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1、胰腺癌诊断中生物标志物研究的进展,中南大学湘雅二医院检验科 王继贵,胰腺癌（pancreatic cancer，PC）,PC约90%为胰导管腺癌（PDAC）进展迅速，死亡率高，在癌中排第四位最致命的癌症之一，5年生存率5%诊断：CT、内窥镜超声（EUS）治疗：唯一的手术治疗，仅20%生物标志物，可早期诊断,2,1. 组织中的生物标志物,PC的癌前病变：上皮内肿瘤形成（PanIN）导管内乳突状黏液肿瘤（IPMN）黏液囊性肿瘤（MCN）PanIN又可分为三个亚型：PanIN-1A（扁平的）PanIN-2（乳突发育有改变）PanIN-3（原位癌）,3,1.1 KRAS基因突变,PDAC早期可检出30

2、%进展性PDAC时可检出100%慢性胰腺炎及结肠癌中也可有少数阳性PanIN-1，PanIN-2和PanIN-3损害出现这种突变者分别为36%，44%和87%需要用胰腺组织和胰液作标本，用途有限,4,1.2 P16INK4A肿瘤抑制基因功能丧失,由于突变、缺失或启动子发生超甲基化所致这个基因功能丧失导致细胞增殖率增加这种突变在晚期PDAC时可检出8095%用EUS指导作细针穿刺采得标本联合测定KRAS、P16和SMAD4基因，作为PC的过筛手段,5,1.3 P53肿瘤抑制基因,这种基因可降低肿瘤的生长率和抑制肿瘤的形成P53基因缺失或突变失活致PC形成P53失活，PDAC时可达5075%PC时

3、P53突变出现较晚，可用于监测治疗反应,6,1.4 SMAD4失活,在肿瘤发生中，SMAD4介导转化生长因子的信号发送SMAD4的丧失，启动皮肤和上消化道及胃癌的发生PDAC时，SMAD4的失活可达55%PC手术的病人，SMAD失活同不良预后有关,7,2. 体液中的生物标志物,标本易得，比组织更易接收2.1 CA19-9抗原（Cancer antigen, carbohydrate antigen 19-9）是由5个糖单位组成的糖脂，用于诊断PC敏感度为4186%，特异性33100%，胰腺炎、肝硬化和结直肠癌时也升高，不宜用于过筛，可用于PC患者的治疗监测及预后。,8,2.2 癌胚抗原（CEA

4、）,CEA是一种糖蛋白，早年作为结肠癌的一个标志物，也是用于PC诊断的第一个标志物平均敏感度54%，平均特异性79%CEA在乳腺癌、胃癌、结直肠癌时也升高不推荐用于PC的过筛试验CEA同EUS联合，PC诊断癌前黏液囊性损害,9,3. 血清其它标志物,淀粉不溶素（Amylin）CA242、CA72-4、CA50及CA195组织多肽特异抗原（TPS）肿瘤相关的胰蛋白酶抑制剂（TATI）MMP-7肿瘤细胞丙酮酸激酶M2亚型（TUM2-PK）,10,Faca等报告7个生物标志物联合：,ALCAM（活化白细胞黏附分子）ICAM1（细胞间黏附分子1）LCN2（脂质运载蛋白2）TIMP1（基质金属蛋白酶组织

5、抑制剂1）IGFBP-4（胰岛素样生长因子结合蛋白4）REG1A（胰岛素再生基因1A）REG3（胰岛素再生基因3）,11,Poruk等发展一个联合检测板,OPN（骨桥蛋白）TIMP1CA19-9用作PDAC诊断，可改善诊断准确度。,12,4. 新兴的生物标志物,4.1 DJ-1蛋白癌细胞分泌的一种肿瘤蛋白PDAC时可促进胰腺癌的侵袭和转移PC时血清DJ-1水平升高，与肿瘤阶段相关与整体生存期缩短相关，有预后价值可用作PC病人化疗反应的监测,13,4.2 APRIL增殖诱导配体,APRIL是TNF家族中的一个成员APRIL在正常胰腺中不表达，PC时过表达PC时检测APRIL敏感度70.1%，特异

6、性85.5%联合检查APRIL和CA19-9，敏感度88.1%APRIL水平同PC肿瘤阶段和术后生存期相关APRIL诊断PC有明确的诊断和预后价值,14,4.3 网蛋白-1,网蛋白-1（Plectin-1），最近发现的PC新标志物用它作为对比剂，用于单光子发射CT成像分析在PDAC时，网蛋白-1 增加表达为阳性在正常胰腺及胰腺炎组织中则为阴性在癌前损害时，PanIN-1和2表达为03.85%，PanIN-3损害时为60%，可区分PDAC和PanIN-3、慢性胰腺炎及PanIN-1及2,15,4.4 MUC-1,MUC1即黏蛋白1（Mucin 1， MUC1）免疫小鼠产生一种抗MUC1单克隆抗体

7、，叫做PAM4Gold用免疫组化技术研究了PAM4反应性MUC1表达在正常胰腺中，PAM4反应性MUC1检不出侵袭性PC时表达为87%PanIN-1 94%，PanIN-2为91%，PanIN-3为40%可以提供早期检测,16,4.5 HSP70,热休克蛋白70（heat shock protein, HSP70）一种检测PC早期的新生物标志物用免疫电泳法测定HSP70血清水平PC组HSP70水平显著高于胰腺炎组和健康组用于早期鉴别PC和CP及健康对照组p0.01敏感度为70%，特异性为90%,17,4.6 ULBP2,用分泌组学鉴定出的一种蛋白质用微珠免疫试验测定血清ULBP2水平PC病人U

8、LBP2水平显著高于健康对照组p0.0001，敏感度为83.8%，特异性73.9%联合检测ULBP2和CA19-9，ROC曲线下面积为0.90，比单用任何一个标志物都好,18,5. miRNA,即微小RNA（microRNA，miRNA）是一类非编码的小分子，大约由22个核苷酸组成功用：调节许多细胞过程，如分化、增殖和凋亡miRNA异常表达，可上调致癌基因，下调肿瘤抑制基因miR-21、miR205及miR200的产生同PanIN的进展平行PC病人miR-216和miR-217异常表达有望鉴别诊断,19,6. 大便中的生物标志物,检测大便中基因甲基化Kisiel等发现PDAC病人大便中BMP3基因甲基化显著高于对照组敏感度51%，特异性90%联合检测CA19-9，敏感度94%BMP3基因甲基化是一个有希望的标志物,20,7. 展望,PC的早期诊断是热门的课题，研究活跃此外，尚有用循环肿瘤细胞（CTC）分析DNA和RNA的变异检测甲基化DNA的异常细针穿刺采取胰腺组织测端粒酶活性有望用于早期诊断,21,