基因突变对于骨髓增殖性肿瘤的分类诊断和治疗的意义.ppt

1、 1、 MPD：是一系或多系分化相对成熟的骨髓细胞不断的克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病的统称。2、 MPD包含慢性粒细胞白血病（ CML），真性红细胞增多症（ PV），原发性血小板增多症（ ET），和原发性骨髓纤维化（ PMF） ,慢性中性粒细胞白血病（ CNL），慢性嗜酸细胞白血病 /高嗜酸细胞综合症（ CEL/HES）等多种疾病。 一、骨髓增殖性疾病（ MPD）MPD的病因和发病机制尚未完全明确。 2005年发表在 Nature上的一篇文章首次报道了 JAK2突变发生于多种MPD，在他们的研究中，约 80的 PV患者存在 JAK2基因突变，导致基因编码产物第 617位氨基酸由缬氨酸突变为苯

2、丙氨酸。二、 MPD发病机制这一变化导致 JAK激酶相关的特异性的受体酪氨酸磷酸化活性持续增强，使红细胞对细胞因子如 EPO的反应增强，持续激活 JAK-STAT信号途径，从而发生 PV，这一机制在小鼠模型中得到证实。 同样地， JAK2 V617F也存在于其他MPD中 1 。 这个基因突变的发现无疑对 MPD的分类、诊断和治疗产生了深远的影响。1 James C, Ugo V, Le Coudic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia v

3、era. Nature, 2005,434:1144-1148. 三、 JAK-STAT信号途径 细胞因子与其相应受体结合后，引起细胞质受体构象的改变，进而激活与受体相关联的 JAK激酶， JAK激酶能够使特异性受体的酪氨酸残基磷酸化，进而促使相应的STAT因子磷酸化，从而激活 STAT因子。最后，激活的 STAT蛋白从受体上游离形成二聚体，进入细胞核内与 GAS（ gamma activated site）增强子家族成员相结合，诱导靶基因表达。JAK JAKStat StatStatStatStat Stat胞浆胞核胞浆示意图： JAK-STAT信号途径能够激活 JAK2激酶的受体包括： E

4、PO-R,TPO-R,GM-CSF-R,IL-3R,gp130受体家族等。研究组 PV ET 骨纤 其他 对照组Jones AV 2 58 /72 (81%) 24 /59 (41%) 15 /35 (43%) 30/ 152(20%) 0/160（ 0）Vainchenker W 3 80% 30 25-75 0%Nelson ME 4 74% (n = 506) 36% (n = 339) 7% (n = 556) Fei HR 5 42 / 57(73.7%) 40/ 68 (58.8%)8/12(66.7%) Lucia E 6 90.2% 72.1 % 63.2 % 50% _2 J

5、ones AV, Kreil S, Zoi K, et al.Widespread occurrence of the JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders Blood. 2005;106(6):2162-8. 3 Vainchenker W, Constantinescu SN.A Unique Activating Mutation in JAK2 (V617F) Is at the Origin of Polycythemia Vera and Allows a New Classification of

6、Myeloproliferative Diseases.Hematology. 2005:195-200. 4 Nelson ME, Steensma DP. JAK2 V617F in myeloid disorders: what do we know now, and where are we headed? Leuk Lymphoma. 2006 Feb;47(2):177-94. 5 Fei HR, Zhang R, Chen SN, et al.The clinical implication of JAK2 mutation expression in patients with

7、 myeloproliferative disorders. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2007 Apr;46(4):271-3. 6 Lucia E, Martino B, Mammi C, et al.The incidence of JAK2 V617F mutation in bcr/abl-negative chronic myeloproliferative disorders: assessment by two different detection methods. Leuk Lymphoma. 2008 Oct;49(10):1907-15. 参考文献

8、：在修订的 2008 WHO分类系统中，有无 JAK2突变成为 MPD主要的诊断指标 7 。（ 1）如果 JAK2突变阳性，血红蛋白增加，骨髓红系细胞明显增生可以诊断 PV，即使血红蛋白低于以往 WHO规定的指标值，但却持续超过正常值 20g/L的 PV也可以确诊。（ 2）如果 JAK2突变阳性，血小板仅仅持续大于450X109/L,骨髓巨核细胞增生，可以诊断 ET。 四、 2008 WHO分类系统7 Tefferi A and Vardiman JW.Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008

9、World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008, 22, 1422 原 WHO关于 PV诊断标准如下：A1：红细胞比积增高比正常平均值 25或血红蛋白男性 185g/L、女性 165g/L；A2：无引起继发性红细胞增多原因如无家庭性红细胞增多症，无低氧血症（动脉 P0292）、无高氧亲和力血红蛋白，无截短的促红素（ Epo）受体和无肿瘤分泌 EPO所致 EPO升高；A3：脾大；A4：骨髓细胞无 Ph bcr abl，但可有其他克隆性遗传学异常；A5：体外培养有内源性红系集落形成；B1：血小板增多 40010g/L；B2：白细胞 1210g/L；B3：骨髓活检示全髓系增生以红系和巨核系增生明显；B4：血清 EPO减低；具有 A1+A2+任何 A项或 Al+A2+B项中任何 2项均可诊为 PV.