1、Suzuki-Miyaura 偶 联 反 应 在 医 药 工 业 上的 应 用韩硕2014/10/21Suzuki-Miyaura Coupling一、反 应 通式：二、反 应 机理三、 Suzuki-Miyaura Coupling在医药工业中的应用实例1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling 4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling
2、5. Borane and Aryl Halide Coupling 6. Borane and Alkyl Halide Coupling 7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling 8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling 9. Borate Complexes1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 1、最初的三步合成路 线 ：化合物 1氨基先用乙 酰 基保 护 ，然后与苯硼酸偶 联 ，最后脱保 护 得到化合物 5。2、改 进 后工 艺 ：化合物 1的氨基做成
3、亚 胺保 护 ，然后直接与苯硼酸偶 联 ，最后在后处 理 时 用 盐 酸（ 3N）脱保 护 得到化合物 5。co-workers at Pfizer1、 Pd2(dba)3三 (二 亚苄 基丙 酮 )二 钯 , P(t-Bu)3, KF ， THF，无水条件，无 产 物2、更 换 溶 剂 如二氧六 环 ，碱如 Cs2CO3,CsF, or K3PO4，也无 产 物3、 发现 水能促 进 反 应 ， Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, and Na2CO3 in THF/H2O4、 对 反 应 条件充分的研究 发现 Dimroth rearrangement 在溶 剂 DMAc, MeCN
4、和 EtOH中很快 , 但在 1,4-dioxane, THF和 2-MeTHF中很慢；5、溶 剂 水的用量也是关 键 , 水比例太大会促 进 重排副 产 物的生成，水太少会降低反 应速率。Researchers at MerckChung and co-workers at Merck 类风 湿性关 节 炎和牛皮 癣 候 选药 物(16)2、改 进 工 艺 ：采用两相反 应 体系，硼酸 (14) 1.25 equiv ,Na2CO3a.q.toluene/ Pd(OAc)2(1 mol%), PPh3 (3mol%), KCl (0.1 equiv), n-Bu4NCl (0.1 equiv
5、)， 90 , 2.0-2.5，Y=91% (EtOAc重 结 晶 )。3、研究 员们发现 制 备 苯硼酸 时 残留的副 产 物 i-PrOH会促 进 偶 联 反 应 的 进 行，从而进 一步改 进 工 艺 ： 1.1 equiv of boronic acid ， Pd(OAc)2 (1 mol%), PPh3 (2 mol%), and Na2CO3 in i-PrOH1、最早偶 联 条件 :PdCl2(dppf)/toluene/ reflux, 硼酸 (14) 2.0-2.5 equiv。 该 条件下苯硼酸 14使用的当量大。2. Boronic Acid and Aryl Bromi
6、de Coupling1、 Pd(PPh3)4催化，价格高， Pd残留量大 (40-80 ppm of Pd)。2、 Pd/C易得，价格便宜，易清除。3、 Pd/C (1.2mol%)， Na2CO3， 1:1 MeOH/H2O ， refluxSmithKline Beecham Pharmaceuticals治 疗 抑郁症候 选药 物1、最初偶 联 催化 剂为 PdCl2(dppf)， 反 应 效果好，但偶 联产 物 32重金属残留 严 重超 标Pd (3500 ppm) 、 Fe(1160 ppm)。2、 优 化后工 艺 催化 剂为 2.6 mol% Pd/C， K2CO3 做碱，溶 剂
7、 10:1 (v/v) DMF/H2O， 80 C, 中 间 体 32收率 85-92%，重金属残留 18-80 ppm of Pd。MerckYates and co-workers at Eli Lilly 抗 肿 瘤活性化合物（ 41）关 键 中 间 体 40的制 备 ：1、最初反 应 条件： Pd(OAc)2/PPh3。 该 条件缺点：反 应 重 现 性差，溴化物 38的 质 量差异 对 反 应 影响大，重金属残留 难 以控制（ Pd levels varying from 20 to 1000 ppm）。2、 5% Pd/C， t-BuOH；重金属残留低（低于 20 ppm）， 产 物易分离。
