安今益说明书.docx

1、安今益说明书【商品名】安今益【通用名】雌二醇屈螺酮片【英文名】Angeliq【成份】每片安今益含雌二醇 Estradiol1mg,屈螺酮 Drospirenone2mg【性状】安今益为复方制剂，其组分为 1.0mg 雌二醇（以雌二醇半水合物形式存在）和2.0mg 屈螺酮。性状：安今益为中红色圆形薄膜衣片，其中一面上印有一个正六边形，中间刻有字母 DL，除去包衣后显白色。安今益为含 28 片的日历包装。【适应症】安今益适用于绝经超过 1 年的女性所出现的雌激素缺乏症状的激素替代治疗。【用法用量】开始使用雌二醇屈螺酮片：尚未使用雌激素或替换其他连续联合激素治疗制剂的妇女可在任何时候开始使用雌二醇屈

2、螺酮片。使用连续序贯或周期性 HRT 的妇女应在完成当前治疗周期后开始使用雌二醇屈螺酮片。剂量：每日 1 片。用法：每个包装含 28 天的治疗。治疗应连续进行，即 1 盒药服完后立即开始服用下 1 盒，中间不要间隔。使用少量液体整片吞服，且用药时间不受饮食影响。最好在每日同一时间服药。漏服：如果发生 1 片药漏服的情况，应尽快服用。如果漏服时间超过 24 小时，不需额外补服。如果漏服数片药物，可能发生出血。【药物过量】急性毒性研究显示，即使意外服用量数倍于治疗剂量，预期也不会有急性毒性危险。在临床研究中，含高达 100mg 屈螺酮和含 4mg 雌二醇的雌孕激素制剂的耐受性良好。药物过量在一些妇

3、女中将导致恶心、呕吐和撤退性出血。无特异性解毒药，药物过量应对症治疗。【服药与进食】服药不受进食影响(最好在每日同一时间服药。 ).【禁忌】当存在下述任一情况时，不应进行激素替代治疗。若在激素替代治疗使用过程中发生下列情况之一时，应立即停止：不明原因生殖道异常出血；已知或可疑乳腺癌；已知或可疑性激素依赖性癌前病变或恶性肿瘤；目前或既往有肝脏肿瘤（良性或恶性） ；严重肝脏疾患；未治疗的子宫内膜增生；急性肝病、或曾有肝病史且目前肝功能尚未恢复正常；卟啉病；严重肾功能不全或急性肾衰；急性动脉血栓栓塞（如心肌梗死和中风） ；活动性深静脉血栓；血栓栓塞疾病，或有发生这些疾病的病史记录；严重的高甘油三酯血

4、症；妊娠或哺乳期，已知对药品中的活性成分或赋形剂过敏。【注意事项】雌二醇屈螺酮片不能作为避孕药使用。开始治疗前，在对患者治疗的个体获益/风险进行评定时，应对下列所有情况/风险因素进行考虑。在使用 HRT 时，如果发现禁忌症或在下列情况下，应立即停止治疗：偏头痛或首次出现的频繁的异常严重的头痛，或者有其他可能是脑血管闭塞的前驱症状时；于人妊娠期或既往使用性激素时首发的胆汁淤积性黄疸或胆汁淤积性瘙痒再次发作；发生血栓性疾病，或可疑血栓形成。当以下情况或风险因素出现或恶化时，应重新进行个体获益/风险评估，考虑是否有终止治疗必要性。静脉血栓栓塞；动脉血栓栓塞；胆囊疾病；痴呆；乳腺癌；卵巢癌；肝脏肿瘤；

5、其他情况：雌激素可以导致液体潴留；雌激素会增加甲状腺结合球蛋白（TBG）的水平，而后者可增加循环系统内总甲状腺激素的水平。激素替代治疗与高血压之间尚未确认有必然联系。有报道在激素替代疗法使用者中血压有轻度增高，有临床意义的血压升高罕见。然而，如果个别病例在激素替代治疗期间持续发生有临床意义的高血压，可以考虑终止激素替代治疗。肾功能不全的患者排钾能力受限。存在理论上高钾血症风险的可能。包括高胆红素血症在内的不严重的肝功能紊乱，如 Dubin-Johnson 综合征或 Rotor 综合征，需要密切监测，并定期检查肝功能。如果肝功能指标恶化，应停用激素替代治疗。中度甘油三酯水平升高的妇女需要特殊监测

6、。在这些妇女中应用激素替代治疗可能会进一步增加甘油三酯水平，并有发生急性胰腺炎的危险。糖尿病妇女在使用激素替代治疗期间应仔细监测。某些患者在使用激素替代治疗期间可能会发生一些意外的雌激素刺激症状，如异常子宫出血。治疗期间频繁或持续的子宫异常出血是进行子宫内膜评估的指征。子宫肌瘤在雌激素影响下可能会增大。如观察到此现象，应停止治疗。如果子宫内膜异位症在治疗期间复发，建议停止治疗。如果怀疑有泌乳素瘤，必须在开始治疗前除外这种疾病。偶见发生黄褐斑，特别是那些有妊娠黄褐斑病史的妇女。有发生黄褐斑倾向的妇女应在使用激素替代治疗期间避免阳光直晒或紫外线照射。有报道认为下列情况在激素替代治疗期间发生或加重。

7、尽管这些情况与激素替代疗法的关系尚无定论，有这些疾病的妇女在使用激素替代治疗时应严密监测：癫痫、乳腺良性肿瘤、哮喘、偏头痛、卟啉病、耳硬化症、系统性红斑狼疮、小舞蹈症。在有遗传性血管水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状。配伍禁忌：不适用。对驾驶和机械操作能力的影响：无。【医学检查和咨询】开始使用或再次使用激素替代疗法之前，应在【禁忌】和【注意事项】指导下采集完整病史，并进行全面体检，且这些检查应定期进行。检查的频率和方式应取决于已经建立的临床规范，并对不同妇女制定个体化方案，但总的来说，应包括盆腔器官检查、常规宫颈细胞学检查、腹部、乳腺检查和血压测定。实验室检查：使用类固醇类

8、性激素可能会影响某些实验室检查结果，包括肝脏、甲状腺、肾上腺和肾功能生化参数，血浆（载体）蛋白水平，如性激素结合球蛋白和血脂/脂蛋白比值，以及凝血和纤溶参数。这些参数的变化通常在正常值范围之内。雌二醇屈螺酮片对糖耐量无影响。【儿童用药】雌二醇屈螺酮片不能用于儿童。【老年患者用药】对老年人，无特殊剂量建议。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女禁用安今益【不良反应】与激素替代治疗相关的严重不良反应也在【注意事项】中有所描述。在下表按照 MedDRA 系统器官分类（MedDRASOCs）列出了不良反应，其发生频率的确定是以临床试验为基础的。不良反应来自 7 个 III 期临床研究（n=2424

9、个妇女） 。最常见的不良反应为乳房疼痛（10%） ，以及治疗最初几个月出现的出血和点滴出血（10%） 。不规则出血常常随着连续治疗而缓解（见【药理毒理】中“屈螺酮的作用”一项） 。出血频率随着治疗过程而降低。不良反应的发生率定义如下：常见1/100，1/10；少见 1/1000，1/100 ；罕见1/1000。血液和淋巴系统疾病：罕见贫血。代谢和营养性疾病：少见体重增加、体重降低、食欲减退、食欲亢进、高脂血症。精神疾病：常见抑郁、情绪不稳、神经质；少见睡眠障碍，焦虑、性欲降低。神经系统疾病：常见头痛；少见感觉异常、注意力分散、头晕；罕见眩晕。眼部疾病：少见眼部异常、视觉障碍。耳及迷路疾病：罕见

10、耳鸣。心脏疾病：少见心悸。血管疾病：少见栓塞、静脉血栓、高血压、偏头痛、血栓性静脉炎、静脉曲张。呼吸、胸廓及纵隔疾病：少见呼吸困难。胃肠道疾病：常见腹痛、恶心、腹胀；少见胃肠道疾病、腹泻、便秘、呕吐、口干、肠胃气胀、味觉紊乱。肝胆管疾病：少见肝功能异常；罕见胆结石。皮肤和皮下组织疾病：少见皮肤疾病、痤疮、脱发症、瘙痒、皮疹、多毛症、毛发异常。肌肉骨骼及结缔组织疾病：少见肢端疼痛、背痛、关节痛、肌肉痉挛；罕见肌痛。肾脏和泌尿系统疾病：少见泌尿道疾病、泌尿道感染。生殖系统及乳腺疾病：常见良性乳房肿瘤、乳房胀大、子宫平滑肌瘤增大、子宫颈良性肿瘤、月经紊乱、生殖道分泌物；少见乳腺癌、子宫内膜增生、良性

11、子宫肿瘤、乳腺纤维囊性肿瘤、子宫疾病、卵巢疾病、宫颈疾病、盆腔疼痛、外阴阴道疾病、阴道念珠菌病、阴道炎、阴道干燥；罕见输卵管炎。全身性疾病及给药部位症状：常见虚弱、局限性水肿；少见全身性水肿、胸痛、不适、出汗增多；罕见寒战。对特殊人群的附加说明：以下是在高血压妇女中开展的 2 个临床试验中的不良反应。代谢和营养性疾病：高血钾。心脏疾患：心力衰竭、心房扑动、QT 间期延长、心脏肥大。实验室检查：血液醛固醇增高。下面是已报道的在其他 HRT 药物中出现的不良反应：结节性红斑、多形性红斑、黄褐斑和出血性皮炎等。在有遗传性血管水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状（见【注重事项】 ）

12、。【药物相互作用】其他药物对雌二醇屈螺酮片的作用：肝酶的诱导作用可增加性激素的清除，因而可能会降低药物的作用，导致不规则出血。已知具有肝酶诱导活性的药物有乙内酰脲类、巴比妥类、去氧苯巴比妥、卡马西平和利福平，而奥卡西平、托吡酯、非尔氨酯和灰黄霉素亦疑有诱导肝酶的活性。相互作用的机理可能基于这些药物具有诱导肝酶的特性。肝酶诱导的高峰在用药 2-3 周时出现，且在停药后可持续 4 周。尽管已知利托那韦和那非那韦是很强的诱导药物代谢酶的抑制剂，但是在使用类固醇激素治疗的同时使用这 2 种药物，该酶却会被诱导。含有圣约翰草的中成药制剂可能会诱导雌激素和孕激素的代谢。在罕见病例中，同时应用某些抗生素（如

13、青霉素和四环素）时，会发生雌二醇水平下降。细胞色素 P450 系统不参与屈螺酮的主要代谢产物的形成，因此这一酶系统的抑制剂可能不会影响屈螺酮的代谢。而且西咪替丁、酮康唑等 CYP3A4 的抑制剂可能抑制雌二醇的代谢。与酒精的相互作用：在服用 HRT 期间快速饮酒可使循环系统雌二醇水平增高。雌二醇屈螺酮片与其他药物的相互作用：采用稳态剂量为每天 3mg 屈螺酮，及用奥美拉唑、辛伐他汀或咪哒唑仑为标记底物进行的体外抑制研究和在女性志愿者中进行的体内相互作用研究表明，屈螺酮对细胞色素 P450 酶介导的其它药物代谢的临床相关相互作用几乎没有影响。与抗高血压药和非甾体类消炎药（NSAID）的药效学相互

14、作用：联合应用雌二醇屈螺酮片和如 ACE 抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂，氢氯噻嗪等抗高血压药物治疗的妇女可能会出现额外的血压下降现象。联合应用雌二醇屈螺酮片和非甾体类消炎药（NSAID）或抗高血压药物不太可能使血钾升高。同时应用 3 种药物可能会导致血钾的轻度升高，这在糖尿病妇女患者中更加明显。【药理作用】雌二醇：雌二醇屈螺酮片含有合成的 17-雌二醇，其化学性质和生物学功能与内源性人体雌二醇一致。它可以补充绝经后妇女体内雌激素分泌不足，缓解绝经后症状。雌激素可阻止绝经后或卵巢切除术引起的骨质流失。屈螺酮：屈螺酮是一种合成的孕激素。由于雌激素可以促进子宫内膜的生长，所以无对抗性雌激素会

15、增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的发病风险，对于具备完整子宫的妇女，孕激素可以降低但不能消除雌激素诱导的子宫内膜增生的发病风险。屈螺酮具有抗醛固醇的活性，会增加水钠排泄，降低排钾。在动物实验研究中，屈螺酮没有雌激素，糖皮质激素或抗糖皮质激素的活性。【毒理研究】雌二醇和屈螺酮的动物研究已显示具有雌激素活性和促孕效应。致癌性：长期重复给药的毒理实验未显示屈螺酮有致癌潜能。然而，类固醇类性激素可以诱导某些特定类型的激素依赖性组织和肿瘤的生长，对此应保持警惕。胚胎毒性和致畸性：在治疗剂量下，胚胎毒性和致畸性的研究，以及单用屈螺酮或屈螺酮炔雌醇联合用药，对亲代动物的生育力、胎儿发育、哺乳及其后代的生殖行为产

16、生影响的评估均未提示对人体有发生不良作用的风险。特别地，在怀孕大鼠的胚胎性分化敏感期给药后出现的雄性胚胎雌性化情况，仅存在于屈螺酮的用量远高于雌二醇屈螺酮片时，因此在人体用药安全性评估中不会引起担忧。遗传毒性：尽管在大鼠体外和体内研究中发现屈螺酮和肝细胞 DNA 间存在相互作用，表明有潜在的遗传毒性，但在人类肝细胞的体外研究中未发现此类现象。此外，致突变性实验未显示此化合物具有导致突变的可能性。因此，就目前所知，根据上述实验的结果，未发现此药物具有潜在的遗传毒性。【药代动力学】屈螺酮：吸收：口服屈螺酮迅速，且几乎完全吸收。如下所示，雌二醇屈螺酮片单次或重复给药之后，血清药物浓度达峰时间约为 1

17、 小时。屈螺酮在 1-4mg 范围内，药代动力学特性为剂量依赖性的。生物利用为 76-85%。与空腹服药相比，进食对屈螺酮的生物利用度无影响分布：口服后血清屈螺酮水平呈双相下降，平均终末半衰期约为 35-39 小时。屈螺酮与血浆白蛋白结合，不与性激素结合球蛋白（SHBG）或肾上腺皮质类固醇结合蛋白（CBG）结合。血清总浓度中，仅 3-5%是游离的。屈螺酮的平均表观分布容积为 3.7-4.2L/kg。代谢：屈螺酮口服后广泛代谢。血浆中屈螺酮的主要代谢产物为内酯环打开形成的酸化屈螺酮，以及 4，5-双氢-屈螺酮-3-硫酸酯，这 2 种代谢产物的形成均无 P450 系统的参与。在体外研究中，可有少量

18、屈螺酮通过细胞色素 P4503A4 途径代谢。清除：屈螺酮总血清清除率为 1.2-1.5mL/min/kg。屈螺酮只有微量以原形排出。屈螺酮的代谢产物以 1.2-1.4 的比例经粪便和尿液排出。代谢产物经粪便和尿液排出的半衰期约为40 小时。雌二醇：吸收：口服后，雌二醇被迅速完全吸收。在吸收和肝脏首过效应过程中，雌二醇被大量代谢，因此雌二醇的绝对生物利用度仅为口服剂量的 5%。单次口服雌二醇屈螺酮片，最大血浓度为 22pg/mL，达峰时间为 6-8 小时。与空腹服药相比，进食对雌二醇的生物利用度无影响。分布：间隔 24 小时雌二醇屈螺酮片口服给药，可观察到血清雌二醇水平发生逐渐改变。一方面由于

19、循环中大量的雌激素硫酸盐和葡萄糖苷酸的存在，另一方面由于肝肠循环，雌二醇的终末半衰期是一个取决于这些过程的复合参数，其范围为口服后 13-20 小时。雌二醇与血清白蛋白非特异性结合，与 SHBG 特异性结合。循环雌二醇中仅 1-2%作为游离类固醇形式存在，有 40-45%与 SHBG 结合。口服雌二醇后诱导 SHBG 合成增加，从影响雌二醇在血浆蛋白中的分布，导致与 SHBG 结合的比例增加，而与白蛋白结合及游离的比例减少，这表明口服雌二醇的药物代谢动力学特性为非线性的。单次雌二醇静脉给药的表观分布容积为 1L/kg。代谢：雌二醇很快被代谢，除雌酮和硫酸雌酮外还会产生许多其他代谢产物和结合物。已知雌酮和雌三醇是雌二醇具有药理活性的代谢产物，只有雌酮以一定的浓度出现在血浆。雌酮的血清浓度比雌二醇高 6 倍。血清结合雌酮的浓度是游离雌酮的 26 倍。清除：雌二醇的代谢清除率约为 30mL/min/kg。雌二醇的代谢产物经尿和胆汁排泄，半衰期为 1 天。稳态：连续口服雌二醇屈螺酮片 5 天，雌二醇浓度可达到稳态。血清雌二醇水平累积可达2 倍。每隔 24 小时一次口服雌二醇屈螺酮片后，平均稳态血清浓度波动在 20-43pg/mL。【贮藏】30C 以下存放。【有效期】60 个月。文章来源：广州宝芝林大药房 转载请注明出处 网址：http:/