第三十八章 β-内酰胺类抗生素.doc

1、1第三十八章 -内酰胺类抗生素【主要内容】-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药机制；青霉素类抗生素的分类、代表药物和作用特点；青霉素 G 的抗菌谱、作用机制、临床用途、不良反应和使用注意；半合成青霉素的分类、特点和临床应用；头孢菌素类第一代至第四代代表药物的作用特点、临床用途和主要不良反应。-内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）是指一类化学结构中含有一个 -内酰胺环的抗生素，是目前临床上最常见的抗菌药物。其中青霉素类和头孢菌素类临床最为常用，近年来非典型 -内酰胺类（如碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类和单环 -内酰胺类等）和 -内酰胺酶抑制剂也有应用，-内酰胺类抗生素作用机

2、制为抑制细菌胞壁质聚合体的交联作用。具有活性强、毒性低、抗菌谱广、适应证广及疗效好等优点。第一节 药物分类、抗菌机制和耐药性一、-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类1. 天然青霉素 代表药物注射用青霉素 G2. 半合成青霉素1)窄谱青霉素类 代表药物口服用青霉素 V2)耐酶青霉素类 代表药物注射用甲氧西林、注射用氯唑西林和氟氯西林3)广谱青霉素类 代表药物注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林4)抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 代表药物注射用羧苄西林和哌拉西林5)抗革兰阴性菌青霉素类 代表药物注射用美西林和口服用匹美西林（二）头孢菌素类1. 第一代头孢菌素 代表药物注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄

3、2. 第二代头孢菌素 代表药物注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛3. 第三代头孢菌素 代表药物注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟4. 第四代头孢菌素 代表药物注射用头孢匹罗2（三）非典型 -内酰胺类1. 头霉素类 代表药物头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦2. 碳青霉烯类 代表药物亚胺培南和美罗培南3. 氧头孢烯类 代表药物拉氧头孢和氟氧头孢4. 单环 -内酰胺类 代表药物氨曲南（四）-内酰胺酶抑制药1. 氧青霉烷类 代表药物克拉维酸2. 青霉烷砜类 代表药物舒巴坦和他唑巴坦二、抗菌作用机制-内酰胺类抗生素主要通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（Penicillin-ninding protein

4、s, PBPs）结合，抑制细菌转肽酶活性，干扰细菌细胞壁的合成，同时增加自溶酶活性，最终杀死细菌。细菌的细胞壁是包裹在细胞质膜外由交联肽与糖的聚合物组成的三维空间网状结构，细胞壁的主要成分是肽聚糖（peptidoglycan，又称为胞壁质，murein）组成。细胞壁的合成主要有三个阶段：氨基酸和糖合成细胞壁质单体、胞壁质单体聚合成为一级结构的肽聚糖多聚体、肽聚糖多聚体相互交联成二维网状结构或三维基质。胞壁质单体在胞浆外周质空间经历聚合反应（转糖苷作用）与交联反应（转肽作用）后形成细胞壁。聚合反应过程中，在糖基转移酶催化下，胞壁质单体中的 NAM 与肽聚糖多聚体的 NAG 相连，形成胞壁质链。然

5、后，胞壁质链在肽基转移酶的作用下相互交联，形成肽聚糖层（即粘肽层） 。G -菌外部由 1 层肽聚糖组成，而 G+菌则包含有 40余层肽聚糖。-内酰胺类抗生素因结构上的四元环，使得该类抗生素有与安置多肽上的 D-丙氨酰-D-丙氨酸相似的末端结构，成为一种或多种细菌肽基转移酶的作用底物，竞争性地抑制转肽酶的作用，破坏了粘肽合成的最后一步，从而抑制细菌细胞壁的合成，使菌体失去渗透屏障而膨胀并易于裂解。-内酰胺类抗菌药物导致细菌因细胞壁裂解死亡，还与细菌自溶酶（autolysins）活性的增加有关，产生自溶或胞壁质水解，导致菌体破裂死亡。PBPs 的数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力因细菌种类的不

6、同有较大差异，根据 PBPs 分子量大小不同分为两类，大分子量（60000140000）具有转肽酶和转糖基酶活性 ，参与细胞壁合成，小分子量（40005000）具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和形态维持有关。根据 -内酰胺类抗生素的作用机制，可以得出其作用特点：对繁殖期细菌作3用强于静止期（细菌在繁殖期需要合成大量细胞壁） ；对革兰阴性杆菌不敏感（革兰阴性杆菌细胞壁粘肽含量低） ；对人和动物毒性小，对真菌无效（哺乳类动物和真菌无细胞壁） 。三、耐药性细菌对 -内酰胺类抗生素产生耐药性的机制主要包括：（一）产生水解酶 -内酰胺酶（-lactamase）是耐 -内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使 -内

7、酰胺环水解裂开并失去抗菌活性的酶。目前已发现的 -内酰胺酶有 200 多种，目前最常用 BJM 分类法根据酶作用底物不同、是否被酶抑制剂抑制将其分为 4 大类 11 小类。-内酰胺酶对 G+有选择性，G +菌能产生大量的 -内酰胺酶并分泌到细胞外，以青霉素酶为主；G -菌产生 -内酰胺酶的量相对较少，这些酶存在于细胞壁和外膜之间，多数是广谱型，对青霉素类、头孢菌素类均有水解作用。-内酰胺酶还能够与某些耐酶青霉素类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位 PBPs 发挥抗菌作用，该机制称为“牵制机制” （trapping mechanism） 。（二）改变 PBPs原有 PB

8、Ps 发生结构改变、合成量增加或产生新的 PBPs，使之与 -内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。（三）改变菌膜通透性G+菌的细胞壁对 -内酰胺类抗生素可以通透，而 G-菌的细胞壁外有一层脂质双分子层（外膜） ，对某些 -内酰胺类抗生素通透性差，产生非特异性低水平耐药，但有些 -内酰胺类抗生素可通过外膜上孔蛋白（porin）进入。敏感 G-菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白结构，突变菌株的孔蛋白基因失活，蛋白表达数量减少甚至消失，导致药物进入菌体内量减少而产生耐药。（四）增强药物主动外排细菌的胞质膜上存在主动外排系统，如 p-糖蛋白，可主动外排药物，从而形成低水平、多重性耐药。常见的有铜绿假

9、单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、淋病奈瑟氏球菌和嗜麦芽寡养单胞菌等。（五）缺乏自溶酶细菌本身缺少自溶酶是 -内酰胺类抗生素抗菌作用下降的原因之一，如耐药的金黄色葡萄球菌。4第二节 青霉素类抗生素青霉素类（penicillins）的基本结构均含有母核 6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid，6-APA）和侧链。其中母核由噻唑环和 -内酰胺环骈和而成，是维持抗菌活性的重要部分，-内酰胺环被破坏则抗菌活性消失；侧链则与药物的抗菌谱、耐酶和耐酸等药理学特征有关。青霉素类药物按来源分为天然青霉素和半合成青霉素两类。一、天然青霉素天然青霉素是从青霉菌培养液中提取获得的，共

10、有 5 种（X、F、G、K 和双 H） 。其中以青霉素 G 化学性质相对稳定，抗菌作用强，产量高，价格低廉，故临床常用。青霉素 G青霉素 G（penicillin G，benzylpenicillin，苄青霉素，benzylpenicillin） ，侧链 R 处为苄基。青霉素为不稳定的有机酸，且难溶于水，其钾盐和钠盐易溶于水，临床常用青霉素 G 的钠盐。青霉素钠盐和钾盐的结晶粉末，可在室温中保存数年仍有抗菌活性，但水溶液极不稳定，遇酸、碱、醇、重金属离子、氧化剂及青霉素酶易被破坏，室温放置 24 小时基本失效，另外可产生具有抗原性的降解产物，可引起变态反应。因此，必须临用前配制，并避免配伍禁忌

11、。【体内过程】青霉素 G 口服易被胃酸和消化酶破坏，吸收少而且不规则，不宜口服。肌内注射吸收快且完全，t 1/2为 0.51.0 小时。脂溶性低，难于进入细胞内，吸收后主要分布于细胞外液。能广泛分布于肝、肾、肠道、关节腔和淋巴液中，房水和脑脊液中含量低，但炎症时，可透入脑脊液和眼并达有效浓度。主要以原形从肾脏迅速排泄，约 90%经肾小管主动分泌，10%经肾小球滤过。青霉素 G 钠盐水溶液为短效制剂，为了延长其作用时间，可采用难溶的混悬剂普鲁卡因青霉素（procaine penicillin G，双效西林）和油剂苄星青霉素（benzathine benzylpenicillin G，长效西林）

12、，肌内注射后在注射部位缓慢吸收。普鲁卡因青霉素混悬剂一次肌内注射 80 万单位可维持 24 小时以上，苄星青霉素油剂一次肌内注射 120万单位可维持 15 天。上两种制剂达到的血药浓度较低，仅适用于轻症患者或预防感染。【抗菌作用】青霉素 G 抗菌作用强，在细菌繁殖期高浓度杀菌，低浓度抑菌，但抗菌谱较窄。抗菌谱为： 大多数 G+球菌，如对肺炎球菌、敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、5溶血性链球菌和草绿色链球菌作用强，但对肠球菌作用差；G +杆菌，如白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌和产气荚膜杆菌；G -球菌，如淋球菌和脑膜炎双球菌；部分放线菌、螺旋体（梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体和鼠咬热螺旋

13、体等）对青霉素 G 也高度敏感。但对大多数 G-杆菌作用弱，对病毒、真菌、立克次体和原虫无效。金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋病奈瑟菌对该药极易产生耐药性。【临床应用】青霉素 G 肌内注射或静脉滴注可治疗敏感的 G+球菌和杆菌、G -球菌和螺旋体所致的感染。1. G+球菌感染 肺炎球菌感染引起的大叶性肺炎、支气管肺炎和脓胸等；金黄色葡萄球菌感染引起的疖、痈、脓肿、败血症和脊髓炎等；溶血性链球菌感染引起的咽炎、中耳炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、心内膜炎和蜂窝组织炎等；草绿色链球菌引起的感染性心内膜炎。2. G-球菌感染 淋球奈瑟菌感染引起的淋病；脑膜炎双球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，常与磺胺

14、嘧啶（SD）合用。3. G+杆菌感染 治疗白喉、气性坏疽和破伤风时，应配合特异的抗毒素。4. 其他感染 放线菌病，螺旋体感染引起的梅毒、回归热和钩端螺旋体病等。【不良反应】1. 过敏反应 为青霉素最常见的不良反应类型，发生率约为 3%10%。型变态反应（表现为溶血性贫血、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎和哮喘等）和型变态反应（即血清样病）较为多见，但多不严重，停药后可消失。最严重的是型变态反应即过敏性休克，临床主要表现为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制，抢救不及时可在短时间内死亡。青霉素引发变态反应的主要原因是青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA 高分子聚合物与机体组织中蛋白质、多

15、肽结合形成完全抗原，机体接触后可在 58 天内产生抗体，当再次接触后即产生变态反应。为防止出现严重的过敏反应，主要防治措施有：详细询问用药史和过敏史等，对青霉素过敏者禁用；皮肤过敏试验，包括初次使用、用药间隔 24 小时以上以及中途更换批号、生产厂家等，反应阳性者禁用；应避免局部用药和饥饿时注射青霉素；注射液要临用现配；皮试及给药前应准备好抢救药品和设备；给药后应观察 30分钟以上，一旦出现过敏性休克，及时就地抢救，首先皮下或肌内注射肾上腺素0.51.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时可给予糖皮质激素和抗组胺药等。同时采用其他急救措施。2. 赫氏反应（Herxheimer react

16、ion） 青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热6或炭疽时，可有出现寒战、发热、肌肉疼痛和心跳加快等症状加剧现象，严重者可危及生命。这可能与大量病原体被灭杀后释放的物质有关。3.其他 大剂量静注青霉素钾盐或钠盐可引起高血钾或高血钠，肌注钾盐可能出现疼痛、红肿或硬结等局部刺激症状。【药物相互作用】1. 丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛和保泰松可与 -内酰胺类竞争肾小管的分泌载体，从而 -内酰胺类抗生素减慢排泄，提高血药浓度，增强抗菌作用，并延长作用时间。2. 氨基糖苷类抗生素与青霉素有协同抗菌作用，因抗菌机制不同而致抗菌活性增强，抗菌谱扩大。但要避免混合于同一容器中静脉给药，否则药物相互作用可能降低

17、药效。3. 磺胺类、红霉素、四环素和氯霉素等抑菌药可使细菌繁殖受阻抑，从而拮抗 -内酰胺类抗生素作为繁殖期杀菌剂的作用。4. 林可霉素、万古霉素、两性霉素 B、去甲肾上腺素 、间羟胺、苯妥英钠和异丙嗪等与青霉素溶液混合易产生沉淀浑浊，不可混合使用。二、半合成青霉素青霉素 G 因不耐酸、不耐青霉素酶和抗菌谱窄等缺点，临床应用受限。通过对母核 6-APA 进行化学改造，引入不同侧链，得到一系列半合成衍生物。这些“半合成青霉素” 耐酸和耐酶性能增加，抗菌谱扩大，与青霉素存在交叉过敏反应。（一）耐酸青霉素耐酸青霉素侧链 R1 由苯氧烷基取代，耐酸，可口服，抗菌谱与青霉素 G 相似，抗菌活性不及青霉素

18、G，不耐酶，不宜用于严重感染。药物有青霉素（penicillin，苯氧甲青霉素） 、非奈西林（phenethicillin，苯氧乙青霉素） 、丙匹西林（propicillin，苯氧丙青霉素）和叠氮西林（azidocillin）等。青霉素青霉素（penicillin）耐酸，口服吸收较好，食物可减少其吸收。血浆蛋白结合率约为 80%，体内分布广泛，但不能进入房水、脑脊液和骨组织。约 30%经肝脏代谢，肾排泄率为 20%40%，半衰期（T 1/2）12 小时（h） 。抗菌谱与青霉素 G 相同，但抗菌活性较青霉素弱，易被青霉素酶水解。临床主要用于 G+球菌引起的轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染

19、，也用于丹毒、猩红热和风湿热等复发的预防。不良反应与青霉素相似。 7（二）耐酶青霉素该类药物化学结构上通过酰基侧链（R1）的空间位阻作用保护了 -内酰胺环，使其不易被酶水解，耐酸，可口服。主要用于耐青霉素 G 的金黄色葡萄球菌感染。口服和注射制剂有苯唑西林（oxacillin，新青霉素） 、萘夫西林（nafcillin，新青霉素） 、氯唑西林（cloxacillin） 、双氯西林（dicloxacillin）和氟氯西林（flucloxacillin） 。苯唑西林苯唑西林（oxacillin，新青霉素）耐酸，口服与注射给药均可。药物体内分布广泛，但不能进入脑脊液，主要经肝脏代谢，肾脏排泄，半衰期

20、约 2 小时。对青霉素G 敏感菌有作用，但活性不及青霉素 G。不易被青霉素酶水解，对产青霉素酶的葡萄球菌有效，但对 MRSA 无效。临床用于产青霉素酶的葡萄球菌感染如肺炎、心内膜炎和败血症等。不良反应与青霉素相似，口服偶尔引起轻度胃肠道反应。（三）广谱青霉素广谱青霉素属于氨基青霉素，对 G+菌及 G-菌都有杀菌作用，疗效与青霉素 G 相当，耐酸可口服，但是不耐酶，对 MRSA 和铜绿假单胞菌无效。代表药物为氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素） 、阿莫西林（amoxicillin，羟氨苄青霉素） ，还包括氨氯西林（ampicloxacillin） 、匹氨西林（pivampicillin）

21、 、酞氨西林（talampicillin）等。氨苄西林氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素） ，其化学结构上青霉素苄基上的氢被氨基取代。本品耐酸可口服，但吸收不完全，严重感染仍需注射给药。正常人空腹口服后 2小时达血药浓度峰值，肌内注射 0.51 小时达血药浓度峰值，药物在体内分布广，肝肾浓度最高，约 80%以原形从肾脏排出。半衰期为 11.5 小时。药物易透过细菌外壁的脂多糖和磷脂层，对 G-杆菌有较强的抗菌作用，对伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌和痢疾志贺菌等有强大的抗菌作用，对铜绿假单胞菌和肺炎杆菌无效。对 G+菌、螺旋体等作用不及青霉素，对粪链球菌作用优于青霉素

22、 G。临床主要用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、伤寒、副伤寒、软组织感染、脑膜炎、败血症和心内膜炎等。严重感染时可与氨基苷类抗生素合用。阿莫西林8阿莫西林（amoxicillin，羟氨苄青霉素）为对羟基氨苄西林，耐酸能力强。口服吸收良好，约 2 小时血药浓度达高峰，血浆药物浓度约为相同剂量的氨苄青霉素的 2.5倍，在尿液、胆汁中有较高的浓度，并能渗入痰液达到有效抗菌浓度，半衰期为11.3 小时。阿莫西林为广谱抗生素，抗菌谱和抗菌活性和氨苄西林相似，对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属和幽门螺杆菌的杀菌作用比氨苄西林强。抗菌机制同青霉素，对产酶金黄色葡萄球菌无效，与氨苄青霉素有完全交叉

23、耐药性。临床主要用于敏感菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、尿路感染和皮肤及软组织感染等，也可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。偶有腹泻、恶心、呕吐等胃肠反应及皮疹等不良反应，长期应用或儿童患者应注意二重感染的发生。对青霉素类药物过敏者禁用。（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素本类药物均为广谱抗生素，对铜绿假单胞菌有强大作用。本类药物不耐酸，应注射给药。对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用较强，对 G+菌和 G-菌药效不如青霉素和氨苄西林。临床主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌以及其他肠杆菌引起的各种感染，如腹腔感染、肺部感染、尿路感染、妇科感染及败血症等。包括羧苄西林（c

24、arbenicillin，羧苄青霉素） 、替卡西林（ticarcillin，羧噻吩青霉素） 、磺苄西林（sulbenicillin，磺苄青霉素） 、呋苄西林（furbenicillin，呋苄青霉素） 、哌拉西林（piperacillin，氧哌嗪青霉素） 、阿洛西林（azlocillin） 、美洛西林（mezlocillin） 、呋洛西林（furazlocillin） 、阿帕西林（apalcillin）等。羧苄西林羧苄西林（carbenicillin，羧苄青霉素）不耐酸，仅能注射给药。血浆蛋白结合率为 50%，体内分布与青霉素 G 相似，到达脑脊液的浓度不足以治疗因铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。半衰

25、期约为 1 小时。抗菌谱与氨苄西林相似，对 G-杆菌作用强，尤其对铜绿假单胞菌有特效，且不受病灶脓液的影响，对耐氨苄西林的大肠埃希菌有效；抗 G+菌作用较氨苄西林稍弱；不耐酶，对产酶的金黄色葡萄球菌无效。常用于治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染，也可用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌或变形杆菌引起的尿路感染。与庆大霉素合用治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染时，应注意两药不能混合于用同一容器中给药，以防庆大霉素生成氨基酰胺化合物而失效。与青霉素 G 有交叉过敏反应，大剂量注射应注意防止电解质紊乱、神经系统毒性和出血。（五）主要作用于革兰阴性菌的青霉素Comment A1: 在Comment A2: cefad

26、roxailComment A3: cephradineComment A4: ，9本类药物抗 G-菌作用强，对 G+菌作用弱，对铜绿假单胞菌无效，与其他作用于PBPs的抗菌药合用可提高疗效，用于敏感革兰阴性菌引起的尿路和软组织感染。包括注射用美西林（mecillinam） 、替莫西林（temocillin）以及口服用匹美西林（pivmecillinam） 。美西林美西林（mecillinam） ，口服生物利用度较低，需注射给药。可广泛分布于各种组织体液中，以肾、肺组织中浓度较高。美西林抗菌谱窄，对 G-菌，包括大肠杆菌、克雷白杆菌、枸橼酸杆菌、志贺菌和沙门菌等有良好的抗菌作用，对 G-菌产生

27、的 -内酰胺酶较稳定，对 G+菌作用弱，对铜绿假单胞菌、吲哚阳性变形杆菌、奈瑟菌属、厌氧杆菌和肠球菌无效。临床主要用于大肠杆菌以及某些敏感肠杆菌科细菌引发的尿路感染，常与氨苄西林、替卡西林或头孢菌素等其他 -内酰胺类抗生素合用治疗败血症、脑膜炎、肺炎和心内膜炎等严重感染。第三节 头孢菌素类头孢菌素类（cephalosporins）抗生素是以冠头孢菌培养液中提取的头孢菌素 C通过水解得到的 7-氨基头孢烷酸（7-amino-cephalosporanic acid，7-ACA）为母核，连接上不同的侧链而成的半合成抗生素。头孢菌素类和青霉素类的活性基团都是 -内酰胺环，因此与青霉素类具有相似的理化

28、性质、生物活性、作用机制和临床用途，不同的是头孢菌素类的母核是 7-氨基头孢烷酸，青霉素类的母核是 6-氨基青霉烷酸，母核的结构差异使得头孢菌素类药物对青霉素酶的耐受力强。头孢菌素类药物具有抗菌谱广、杀菌力强、对 -内酰胺酶稳定性好以及过敏反应少等特点，主要用于对青霉素G治疗无效的感染，如耐药金葡菌和格兰阴性杆菌所致的各种严重感染。根据头孢菌素类药物的抗菌活性、对 -内酰胺酶的稳定性和不良反应，可分为 4代，其分类及主要特点见表 38-1。【体内过程】口服的头孢菌素类抗生素均可耐酸，胃肠吸收好，如头孢氨苄（cephalexin，先锋霉素） 、头孢羟氨苄（cefadroxil） 、头孢拉定（ce

29、fradine，先锋霉素） 、头孢丙烯（cefprozil） 、头孢克洛（cefaclor） 、头孢呋辛酯（cefuroxime axetil）、头孢克肟（cefixime）和头孢特仑酯（ceferam pivoxil）等；其他不耐酸，需注射给药，其中头孢噻吩（cefalothin，先锋霉素）易引起局部疼痛只适合静注。药物吸收后分布较广，能透入各组织中，易透过胎盘，滑囊液、心包积液中药物浓度较高。头孢呋辛（cefuroxime，西力欣）及第三代头孢菌素类可透过血脑屏障，在脑脊液中浓度较高，也能分布在前列腺、房水中，头孢哌酮和头孢曲松在胆汁中浓度高。本类药物Comment A5: 0.52.0C

30、omment A6: ，10一般以原形经肾脏排泄，头孢噻吩和头孢噻肟（cefotaxime）代谢后经肾排泄，头孢哌酮（cefoperazone，先锋必）和头孢曲松（ceftriaxone，头孢三嗪，菌必治）主要经胆汁排泄。头孢菌素类药物的半衰期均较短，一般为 0.52.0小时，第三代药物头孢曲松半衰期可达 8小时。【药理作用】头孢菌素类为杀菌药，其抗菌作用和作用机制与青霉素类相似，通过与细菌细胞膜上的 PBPs结合，阻止黏肽的形成，从而抑制细菌细胞壁合成。细菌可对头孢菌素类产生耐药性，并与青霉素类有部分交叉耐药性。第一代头孢菌素类药物对 G+菌抗菌作用较第二、三代强，对大多数 G+球菌及耐药金

31、黄色葡萄球菌敏感，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌和痢疾杆菌也有一定活性；对 G-菌作用差。可被细菌产生的 -内酰胺酶破坏。第二代头孢菌素对 G+菌的作用略弱于第一代，对多数 G-菌作用增强，部分药物对厌氧菌有效，但对铜绿假单胞菌无效。对细菌产生的 -内酰胺酶较稳定。第三代头孢菌素对 G+菌作用不如第一、二代；对 G-菌包括肠杆菌和铜绿假单胞菌，以及厌氧菌均有较强的作用，对流感杆菌和淋球菌亦有良好的抗菌活性。对多种 -内酰胺酶的稳定性较高。第四代头孢菌素对 G+菌和 G-菌均有高效，对枸橼酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属较敏感，对铜绿假单胞菌有效，对耐第三代头孢菌素的 G-杆菌有效。对耐

32、甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌无效。对 -内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）高度稳定。【临床用途】第一代头孢菌素主要用于 G+菌及耐药金黄色葡萄球菌引起的各种感染，如敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染，也可用于预防外科手术后感染。第二代头孢菌素用于治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌和变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、尿路感染和菌血症，以及流感杆菌、肺炎球菌和各种链球菌引起的呼吸道感染。第三代头孢菌素可用于 G-杆菌引起的脑膜炎，肠杆菌科细菌引起的全身严重感染，如肺炎、脊髓炎和败血症等，尤其是耐药菌感染和院内感染，以及病原菌尚未查明的严重感染。第四代头孢菌素的适应证与第三代相近，临床用途尚不普遍。因其对 -内酰胺酶稳定，临床可用于对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。【不良反应】头孢菌素类抗生素毒性较低，不良反应较少。常见的有：