罗可曼重组人促红素-β注射液(CHO细胞)说明书.doc

1、1/12核准日期：2006 年 12 月 08 日 修改日期： 2010 年 06 月 13 日2011 年 08 月 23 日2011 年 12 月 07 日2013 年 07 月 08 日重组人促红素- 注射液（CHO 细胞）说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用【药品名称】通用名称：重组人促红素-注射液（ CHO细胞）曾 用 名：重组人红细胞生成素-注射液 （英文名称：Recombinant Human Erythropoietin Injection；汉语拼音： Chongzu Ren Hongxibaoshengchengsu Beta Zhusheye）商品名称：罗可曼 Reco

2、rmon英文名称：Recombinant Human Erythropoietin Injection (CHO Cell)汉语拼音：Chongzu Ren Cuhongsu Beta Zhusheye（CHO Xibao）【成份】主要组成成份：重组人促红素-（CHO 细胞）辅料包括：尿素，氯化钠，聚山梨醇酯-20，二水合磷酸二氢钠，十二水合磷酸氢二钠,二水合氯化钙，甘氨酸，左旋亮氨酸，左旋异亮氨酸，左旋苏氨酸，左旋谷氨酸，左旋苯丙氨酸，注射用水【性状】本品为无色、澄清或呈轻微乳状注射液。【适应症】本品适用于因慢性肾衰竭所致贫血，包括行血液透析、腹膜透析和非透析治疗者。治疗接受化疗的非髓性恶性

3、肿瘤成人患者的症状性贫血。本品用于治疗贫血时，仅在出现贫血症状时方可使用。2/12【规格】2000IU/0.3ml/支：每支预充式注射器内含 2000IU 重组人促红素-（CHO 细胞），装量为0.3 ml。 4000IU/0.3ml/支：每支预充式注射器内含 4000IU 重组人促红素-（CHO 细胞），装量为0.3 ml。 5000IU/0.3ml/支：每支预充式注射器内含 5000IU 重组人促红素-（CHO 细胞），装量为0.3 ml。6000IU/0.3ml/支：每支预充式注射器内含 6000IU 重组人促红素-（CHO 细胞），装量为0.3 ml。10000IU/0.6ml/支：每

4、支预充式注射器内含 10000IU 重组人促红素- （CHO 细胞），装量为 0.6 ml。【用法用量】应由在上述适应症领域中有丰富经验的医生指导下进行罗可曼治疗。由于在个别的病例中观察到过敏样反应，建议在医学监护下进行首次给药。应注意本品只有在溶液澄清或呈轻微乳状，无色且几乎无可见颗粒时方可用于注射。预充式注射器中的药品是无菌的，但未做防腐处理。在任何情况下，每支注射器都不可以多次注射。治疗成人和儿童慢性肾功能衰竭患者的症状性贫血。患者贫血的症状和后遗症随着年龄，性别和疾病总负荷的不同而有所不同；医生有必要对个体患者的临床病程和状态进行评价。可以通过皮下或静脉注射罗可曼来升高血红蛋白的水平，

5、使其不超过 12g/dl（7.5mmol/l）。对于未进行血液透析的患者，首选皮下注射给药以避免刺穿外周静脉。如果静脉注射给药，应在约 2 分钟内完成，例如，对于血液透析患者在透析结束时经动静脉瘘管注入。因为病人的个体差异，临床上可以观察到个别患者的血红蛋白值偶尔超过或低于预期的血红蛋白水平。考虑到血红蛋白靶浓度在 10g/dl（6.2mmol/l）到 12g/dl（7.5mmol/l）之间，可以通过剂量管理达到不同的血红蛋白水平。应该避免出现持续的血红蛋白水平超过12g/dl（7.5mmol/l）；当血红蛋白值超过 12g/dl（7.5mmol/l）时，可根据以下指导原则调整剂量：应当避免出

6、现用药 4 周后血红蛋白水平升高幅度超过 2g/dl（1.25mmol/l）。如果出现上述情况，应按照如下原则调整剂量。如果一个月后血红蛋白升高幅度超过2g/dl（ 1.25mmol/l）或血红蛋白水平正在升高并接近 12g/dl（7.45mmol/l），剂量应减少25。如果血红蛋白水平持续升高，应该停止治疗直到血红蛋白水平开始降低，然后以低于前次给药剂量 25的剂量重新开始治疗。应密切监测患者，确保采用最低剂量的罗可曼能够足够控制患者的贫血症状。3/12当出现高血压或心血管，脑血管或外周血管疾病时，应按患者的个体状况来确定血红蛋白每周升高的幅度和治疗靶浓度。罗可曼的治疗分为两个阶段：1纠正期

7、 皮下注射给药：起始剂量为每周 3 次，每次 20 IU/kg 体重。如果血红蛋白升高不理想，（每周0.1%, 1%，1%, 0.01%, 1%, 1%, 1%, 1%, 13g/dl；其余 3 个试验的血红蛋白靶浓度是 12g/dl 至 14g/dl。对于其中 1 个开放的试验，接受重组人促红素治疗组和对照组的患者总生存期没有差别。在 4个安慰剂对照试验中总生存期的风险比在 1.25 至 2.47 之间，对照组的结果更好。这些试验表明，各种常见肿瘤贫血患者接受重组人促红素治疗组与对照组相比，死亡率表现出一致的无法解释的统计学意义的升高。总生存期结果不能很好地用在接受重组人促红素治疗组和对照组

8、的患者中血栓症和相关合并症的发生率的差异来解释。Meta 分析包括 12 个对照试验中所有接受罗可曼治疗的贫血肿瘤患者（n=2301）的数据，表明患者生存期的总风险比是 1.13，对照组结果更好（95% CI 0.87, 1.46）。对于基线血红蛋白水平 10g/dl (n=899)的患者，生存期的风险比是 0.98（95 % CI 0.68 至 1.40）。在全部人群中观察到血栓事件发生的相对危险增高（RR 1.62, 95% CI: 1.13, 2.31）。对参加 57 个试验的 9000 多名肿瘤患者进行了系统性分析。对总生存期进行 meta 分析表明，风险比是 1.08，对照组结果更好

9、（95 % CI: 0.99, 1.18;42 个试验，8167 名患者）。接受重组人促红素治疗的患者发生血栓事件的风险更高（RR 1.67, 95% CI: 1.35, 2.06, 35个试验，6769 名患者）。结论表明对于肿瘤患者接受重组人促红素治疗可能有明显的危害。以上这些结论可适用于接受重组人促红素治疗的肿瘤患者，不清楚是否适用于接受化疗且血红蛋白浓度小于 13g/dl 的患者，因为分析中几乎没有这类患者。在极为罕见的情况下，重组人促红素治疗期间出现了伴有或不伴有单纯性红细胞再生障碍（PRCA）的抗促红素中和抗体。在中国人群中进行的两项临床试验ML17616（血液肿瘤）为开放、随机、

10、两组平行的对照研究，目的是验证罗可曼 治疗患有多发性骨髓瘤、低度恶性的非霍奇金氏淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病，并有相对促红素的缺乏，且正在接受抗肿瘤化疗的成年患者的贫血的有效性和安全性。共计 74 例患者随机进入罗可曼 治疗组或对照组。接受为期 12 周的治疗。其中 38 例进入罗可曼 治疗组,36 例进入对照组。罗可曼 治疗的起始剂量为 150IUKg 体重，皮下注射给药，每周三次。研究结果表明，罗可曼 治疗组 ITT（intention-to-treat 意向治疗）人群的有效率为68.4%，对照组为 36.1%；PP（per-protocol population 符合方案）人群的有效率为

11、 73.5%，对照组为 46.4 %。两组治疗前后血红蛋白值的变化见表 1、表 2 所列。表 1. 两组治疗前后血红蛋白的变化情况（ITT）血红蛋白值（g/L ）治疗组 对照组78.03 12.80 (38 ) 74.89 11.53 (36 )基线 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 78.50 (55.00 ,100.00 ) 74.50 (43.00 ,99.00 )83.97 16.55 (35 ) 77.93 15.95 (30 )第 1 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 82.00 (55.00 ,113.00 ) 75.00 (45.00 ,126.00 )

12、9/1289.88 16.91 (34 ) 81.43 18.80 (30 )第 2 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 92.50 (61.00 ,122.00 ) 80.00 (43.00 ,127.00 )96.96 17.15 (28 ) 86.25 18.57 (24 )第 3 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 94.00 (67.00 ,125.00 ) 84.50 (51.00 ,128.00 )97.83 20.36 (35 ) 85.00 21.01 (27 )第 4 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 94.00 (53.00 ,135

13、.00 ) 82.00 (50.00 ,130.00 )102.59 21.44 (32 ) 89.74 21.50 (23 )第 6 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 101.50 (69.00 ,142.00 ) 88.00 (52.00 ,125.00 )105.45 21.50 (33 ) 87.12 23.41 (26 )第 8 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 105.00 (69.00 ,146.00 ) 90.50 (45.00 ,135.00 )118.19 29.12 (26 ) 83.63 26.70 (19 )第 10 周 均数标准差(n)中

14、位数(最小值- 最大值) 115.00 (74.00 ,209.00 ) 76.00 (38.00 ,133.00 )109.70 24.88 (27 ) 93.21 22.30 (24 )第 12 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 108.00 (60.00 ,156.00 ) 93.00 (55.00 ,122.00 )表 2.两组治疗前后血红蛋白的变化情况（PP ）血红蛋白值（g/L ）治疗组 对照组77.62 12.24 (34 ) 76.54 10.72 (28 )基线 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 78.50 (55.00 ,99.00 ) 74.50

15、(58.00 ,99.00 )83.16 15.53 (31 ) 79.83 16.21 (24 )第 1 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 81.00 (58.00 ,113.00 ) 75.50 (57.00 ,126.00 )89.45 16.42 (31 ) 83.76 18.63 (25 )第 2 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 92.00 (61.00 ,122.00 ) 81.00 (48.00 ,127.00 )96.00 17.40 (26 ) 86.70 18.85 (23 )第 3 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 93.50

16、(67.00 ,125.00 ) 86.00 (51.00 ,128.00 )96.67 20.39 (33 ) 85.00 21.01 (27 )第 4 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 93.00 (53.00 ,135.00 ) 82.00 (50.00 ,130.00 )101.84 21.36 (31 ) 89.74 21.50 (23 )第 6 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 101.00 (69.00 ,142.00 ) 88.00 (52.00 ,125.00 )105.06 21.73 (32 ) 87.12 23.41 (26 )第 8 周 均

17、数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 105.00 (69.00 ,146.00 ) 90.50 (45.00 ,135.00 )118.28 29.72 (25 ) 83.63 26.70 (19 )第 10 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 115.00 (74.00 ,209.00 ) 76.00 (38.00 ,133.00 )109.38 25.31 (26 ) 93.21 22.30 (24 )第 12 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 108.00 (60.00 ,156.00 ) 93.00 (55.00 ,122.00 )ML17620（实体肿

18、瘤）为开放、随机、两组平行的对照研究，主要目的是验证罗可曼 预防和治疗接受铂类药物化疗的成年实体肿瘤患者的贫血的有效性和安全性。共计121例患者随机进入罗可曼 治疗组或对照组。接受为期 12周的治疗。其中61例进入罗可曼 治疗组，60例进入对照组。罗可曼 治疗的起始剂量为150IUKg体重，皮下注射给药，每周三次。研究结果表明，罗可曼 治疗组的有效率： ITT（intention-to-treat 意向治疗）人群47.5%，PP人群61.7% ；对照组的有效率：ITT （intention-to-treat 意向治疗）人群23.3%，PP（per-protocol population 符合方

19、案）人群31.8%。两组治疗前后血红蛋白值的变化见表 3、表 4 所列。表 3. 两组治疗前后血红蛋白的变化情况（ITT）10/12血红蛋白值（g/L ）治疗组 对照组91.10 11.60 (61 ) 93.44 10.65 (60 )基线 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 91.00 (65.00 ,110.00 ) 94.00 (63.50 ,110.00 )94.69 18.21 (58 ) 98.09 14.12 (56 )第 1 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 93.00 (60.00 ,147.00 ) 99.00 (59.00 ,129.00 )96.

20、24 19.25 (52 ) 94.10 14.83 (44 )第 2 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 93.50 (52.00 ,143.00 ) 95.50 (58.00 ,123.00 )98.04 22.36 (50 ) 95.41 16.03 (46 )第 3 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 96.00 (40.00 ,152.00 ) 95.00 (56.00 ,132.00 )104.50 21.31 (54 ) 98.42 17.72 (49 )第 4 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 103.50 (55.20 ,156.00 )

21、 101.00 (56.00 ,132.00 )103.81 23.09 (44 ) 97.84 16.61 (51 )第 6 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 104.50 (54.20 ,149.00 ) 98.00 (63.00 ,134.00 )107.74 21.23 (42 ) 102.14 17.61 (38 )第 8 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 108.00 (46.00 ,152.00 ) 102.00 (60.00 ,136.00 )110.84 23.15 (33 ) 101.03 16.70 (32 )第 10 周 均数标准差(n)中位

22、数(最小值- 最大值) 111.00 (52.00 ,163.00 ) 99.00 (61.00 ,135.00 )112.59 20.86 (32 ) 105.21 16.70 (29 )第 12 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 114.35 (74.20 ,164.00 ) 106.00 (70.00 ,137.00 )表 4.两组治疗前后血红蛋白的变化情况（PP ）血红蛋白值（g/L ）治疗组 对照组91.83 11.62 (47 ) 94.49 10.21 (44 )基线 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 93.00 (65.00 ,109.00 ) 95.0

23、0 (63.50 ,110.00 )96.34 18.87 (46 ) 99.91 13.34 (42 )第 1 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 94.50 (60.00 ,147.00 ) 99.50 (68.00 ,129.00 )96.74 19.25 (44 ) 96.13 13.61 (35 )第 2 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 95.00 (52.00 ,143.00 ) 97.00 (68.50 ,123.00 )98.26 21.08 (43 ) 98.02 15.74 (38 )第 3 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 96.

24、00 (40.00 ,145.00 ) 98.50 (56.00 ,132.00 )105.01 20.54 (47 ) 99.43 17.80 (41 )第 4 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 103.00 (66.00 ,156.00 ) 104.00 (63.00 ,132.00 )105.64 21.85 (42 ) 98.95 17.12 (43 )第 6 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 106.00 (57.00 ,149.00 ) 98.00 (63.00 ,134.00 )107.74 21.23 (42 ) 102.14 17.61 (38 )

25、第 8 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 108.00 (46.00 ,152.00 ) 102.00 (60.00 ,136.00 )110.84 23.15 (33 ) 101.03 16.70 (32 ) 第 10 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 111.00 (52.00 ,163.00 ) 99.00 (61.00 ,135.00 )112.59 20.86 (32 ) 105.21 16.70 (29 )第 12 周 均数标准差(n)中位数(最小值- 最大值) 114.35 (74.20 ,164.00 ) 106.00 (70.00 ,137.00 )【药理毒理】重组人促红素-与从贫血患者尿液中分离的促红素的氨基酸和碳水化合成分是一致的。促红素是一种糖蛋白，它通过刺激干细胞前体来促进红细胞生成，作为一种有丝分裂刺激