药物说明书.doc

1、1易瑞莎（GEFTINAT）成分每片薄膜片剂含有：吉非替尼 250 毫克描述吉非替那（吉非替尼药片）含有 250 毫克吉非替，是一种红棕色薄膜药片，药片一面印有 GEFITINAT，另一面印有 250.，适用于每日口服。吉非替尼的分子式为 C22H24C1F4O3，相对分子质量为 446.9，是一种白色药片。吉非替尼是一个自由成分。临床药理学行动机制：吉非替尼的临床抗肿瘤作用机制没有充分表征。吉非替尼阻止大量酪氨酸激酶的细胞内磷酸化，这些酪氨酸激酶与跨膜细胞表面受体相联系，包含与表皮生长因子受体有关的酪氨酸激酶（EGFRTK）。EGFR 授体分布和对吉非替尼反应的关联性还未得到临床实验验证。药

2、代动力学：吉非替尼口服后消化很慢，生物利用率只有 60%，最终将以粪便形式经新陈代谢（主要是 CYP3A4）和分泌方式排出。排除半衰期大约是 48 小时。对于癌症病人来说，每日口服吉非替尼会造成单一剂量服用两倍的药物蓄积量，并在 10 日内形成稳态血药浓度。吸收和分配：吉非替尼吸收很慢，最高血浆值将在剂量和口服平均生物利用率达到 60%之后 3-7 小时出现。生物利用率不会因食物而得到显著改善。药剂进入静脉后，吉非替尼将以 1400L 的稳定分布量广泛分布到全身。人类血浆蛋白（血清白蛋白和 a1-酸糖蛋白）的结合反应是 90%，而这与药物浓度无关。新陈代谢和排泄：吉非替尼在人体中会经历广泛的肝

3、脏新陈代谢，主要通过CYP3A4 进行。生物转化的 3 个部位已确定：N-丙氧基-吗啉代-群，甲氧基反甲基化-喹唑啉取代基和卤代苯基氧化脱氟群。在人类血液中已发现 5 个代谢物。只有去甲萘普生吉非替尼的显露可与吉非替尼相比。在细胞分析实验中，尽管这个代谢物在独立的酵检验中和吉非替尼有相似的 EGFK-TK 活动，它只有吉非替尼能力的 1/14。吉非替尼主要由肝脏清除，以总血浆清除和半衰期清除量 595ML/分和 48 小时的速度分别在静脉注射后进行。分泌主要是通过粪便（86%）清除，同时还有药物的肾清除和新陈代谢清除不足4%的药物服用量。2特殊群体：在以人口为依据的数据分析中显示，预测的稳定状

4、态最低浓度，病人年龄，体重，性别，民族或肌酸酐清除率之间没有联系。儿科：在儿童病例中没有药代动力学数据。肝脏受损：肝脏转移和血清天门冬氨酸转氨酶上升，碱性磷酸酶和胆红素的影响已经对带有一个或多个此类生物化学要素的正常等级患者（14 个），中度升高等级患者（13 个），严重升高等级的患者进行了评估。患有中度升高和严重升高生物化学肝异常的病人有相似的吉非替尼药代动力（见预防措施专栏）。吉非替尼和它的代谢物经肾脏排除的数量很少。药物相互作用：在人类肝脏微粒体研究中发现，吉非替尼对于 2-500ng/ml 的CYP2D6，CYP2C9 和 CYP3A4 的浓度运动没有阻碍作用。在最高浓度（5000ng

5、/ml）研究中，吉非替尼抑制了 24%CYP2C19,43%CYP2D4 的基层。当患有实体瘤的病人在食用酒石酸美托洛尔胶囊（一种 CYP2D4 基层）的同时使用吉非替尼（每日 500 毫克，28 天），酒石酸美托洛尔胶囊增长了 30%的浓度。在健康男性志愿者实验中，作为 CYP3A4 诱因的利福平，降低了吉非替尼平均药时曲线下面积 85%（见预防专栏药物相互作用和剂量与用法-剂量调试专栏）。在对健康男性志愿者进行实验时发现，作为 CYP3A4 抑制因素伊曲康唑（200 毫克 QD，12 天）与吉非替尼（250 毫克单剂量）同时使用时，吉非替尼平均药时曲线下面积增长了 88%（见预防药物相互作

6、用专区）。在高剂量的甲胺呋硫和碳酸氢钠（保持胃 PH 值高于 PH5.0）同时服用时，吉非替尼平均药时曲线下面积降低 44%（见预防措施药物相互作用专区）。据报道，一些患者在进行吉非替尼治疗的同时服用华法林，出现了国际标准化比率上升，同时出现流血现象的病例。应该对服用华法林的患者进行定期监控以观察凝血素时间或国际标准化比率的变化（见临床药理学药物相互作用和副作用专区）。临床研究：非小细胞性肺癌（NSCLC）美国一个多中心临床试验机构，研究了患有严重非小细胞性肺癌的病人每日服用 250 毫克和 500 毫克吉非替尼对肿瘤治疗的作用。经过至少两次先期化学摄生法，其中包括铂金药物和多西他奇，这些病人

7、的病情取得了进展。吉非替尼每日每次在几乎相同的时间服用。216 位病人服用了吉非替尼，其中分别有 102 人（47%）每日服用 250 毫克，114 人（53%）每日服用 500 毫克。基本特性已在表 1 中概括显示。41%的病人接受了两次先期摄生疗法，33%的病人接受了 3 次先期摄生疗法，还有 25%的病人接受了 4 次或以上先期摄生疗法。在 142 位接受评估的患者中，吉非替尼作为三线疗法的有效性已被确定。这些患者中有经过铂金和多西他奇疗法完备记载的疾病进展的患者，也有带有此类作用物不可接受的毒性的患者。表 1：地理和疾病种类3类型 吉非替尼药片每日 250 毫克 N=66(%)吉非替尼

8、药片每日 500 毫克 N=76(%)年龄群18-64 岁 43（65） 43（57）64-74 岁 19（29） 30(39)75 岁或 75 岁以上 4（6） 3(4)性别男 38（58） 41（54）女 28（42） 35（46）种族白人 61（92） 68（89）黑人 1（2） 2（3）亚洲人/东方人 1（2） 2（3）西班牙 0（0） 3（40其它 3（5） 1（1）吸烟历史是（以前或当前吸烟者） 45（68） 62（82）否（从未吸烟） 21（32） 14（18）国际健康组织基础体力状态0 14（21） 9(12)1 36（55） 53(70)2 15（23） 14(18)未记录

9、1（2） 0(0)肿瘤组织鳞片 9(14) 11（14）腺癌 47(71) 50(66)未分化 6(9) 4(5)大细胞 1(2) 2(3)鳞片和腺癌 3(5) 7(9)未记录 0(0) 2(3)当前疾病状态 本地先进 11(17) 5（7）转移的 55(83) 71（93）表格 2 显示了肿瘤反应率和反应持续时间。250 毫克和 500 毫克剂量结合使用的总反应率为 10.6%（95:6%，16.8%）。以下接受治疗的群体的反应率便面看来很多变：男性 5.1%（4/79），女性 17.5%（11/63），以前或目前吸烟者4.6%（5/108），不吸烟者 29.4（10/34），有腺癌组织构造

10、的为12.4%（12/97），有其它 NSCLC 组织构造的为 6.7%（3/45）。在多国患者研究4中也出现了相似的反应差异性。这些患者都接受过 1 次或 2 次先期化学疗法摄生法，其中至少有是铂疗法。在反应者中，从诊断到随机化研究的时间中点为16.7 个月（8 至 34 个月）。表 2 有效性结果适用用患者250 毫克（N=66） 500 毫克（N=76） 同时使用（N=142）客观肿瘤反应率（%）13.6 7.9 10.695% 6.4-24.3 3.0-16.4 6.0-16.8客观反应持续中间期（月）8.9 4.5 7.0范围（月份） 4.6-18.6+ 4.4-7.6 4.4-18

11、.6+=数据正在更新中非小细胞性肺癌（NSCLC）；一线治疗研究与化学疗法结合两个大型试验在初次进行化学疗法的病人和非小细胞性癌症第三和第五阶段的病人身上进行。2130 位病人是随机抽取每日服用 250 毫克或 500 毫克吉非替尼或宽慰与铂化学疗法摄生法相结合。这些在一线试验中进行的化学疗法是吉西他滨顺氯氨铂（N=1093）或卡波铂和紫杉醇（N=1037）。吉非替尼的增加物不会显示肿瘤反应率，进展时间或总存活率的任何上升和上升趋势。迹象和用法吉非替尼是在铂疗法和多西他奇化学疗法都失败后试用的为病人提供先进的或转移的非小细胞型肺癌单一疗法。吉非替尼的有效性以客观反应率为依据（见临床药理学-临床

12、研究区）。尚没有可控制的试验能显示临床益处，例如与疾病相关的征兆或存活率增长方面的进展。一线研究中，治疗非小细胞型肺癌的两个大型可操控的随机试验结果显示把吉非替尼与紧密的铂化学疗法同时使用不会带来益处。所以，不建议吉非替尼在此场景中使用。禁忌症候对吉非替尼或其组成成分过敏的患者禁用此药。5警告肺毒性间质性肺疾病已在总发生率大约 1%的吉非替尼服用者的病例中进行观察。大约 1/3 的病历是致命的。据报道，间质性性肺炎在日本市场后期实践中约为2%，在美国一个扩展可购项目中，接近 2.3 万经吉非替尼治疗的患者发病率约为 0.3%，在 NSCLC 一线应用研究中发病率纽约为 1%（但治疗和抚慰团体比

13、率相似）。报告把副作用描述为间质性肺炎，局限性肺炎和肺泡炎。患者常遭受严重呼吸困难，有时会伴随咳嗽或低烧，病情常常会在短时间内恶化而需住院治疗。间质性肺疾病已发生在接受先期放射治疗（31%报道病例），先期化学治疗（57%报道病例），或未接受先期治疗（12%报道病例）的患者身上。患有并发性自发肺纤维症的患者在接受吉非替尼治疗时，若病情恶化会比那些没有并发性自发肺纤维症的患者有更高的死亡率。在急性发病或肺症候（呼吸困难，咳嗽，发烧）恶化的情况发生时，应该中断使用吉非替尼疗法，并针对这些可能发生的症状进行及时调查。如果确诊为间质性肺疾病，应停止使用吉非替尼，并对患者进行适当治疗。（见警告肺毒性，预防

14、措施患者信息专栏，药量专栏和药量调试专栏）。药品安全分级目录 D孕妇服用吉非替尼可能会导致致命危害。一个大老鼠单剂量研究显示当口服5mg/kg（30mg/m2,大约是人类建议用量的 1/5）吉非替尼后，它会使胎盘缠绕。当一直受孕老鼠胎内从器官形成开始到小老鼠出生，若每日服用 5Mg/m2 吉非替尼会导致幼仔成活率的降低。当剂量为 20mg/m2 时，后果会更严重，将会导致新生儿在分娩后的高死亡率。在这个研究中，1mg/m2 的剂量不会有副作用产生。、兔子在每日服用 20mg/m2（240mg/m2，大约是以 mg/m2 为单位的人类建议用量的两倍）的剂量时会造成体重下降。目前没有充分良好操控的

15、试验可应用于服用吉非替尼的怀孕妇女。如果吉非替尼在怀孕期间使用或在服用此药期间怀孕，患者应清楚此药对婴儿的潜在上海和流产的风险。预防措施：肝毒性在接受吉非替尼治疗的患者中没有发现无临床症状肝转氨酶的增加；所以，周期性肝功能（转氨酶，胆红素，碱性磷酸酶）试验应予以考虑。如果变化严重应考虑停用吉非替尼。肝脏受损患者6活有机体和试管实验依据显示吉非替尼主要由肝脏清除。所以，吉非替尼也许会在有肝功能障碍的患者中积聚增加。然而，在肝转移和中度升高或严重升高的生物化学干异常现象中，吉非替尼药代动力和没有肝异常的患者的个人药代动力相似。（见临床药理学特殊群体专区）非癌症肝脏受损对吉非替尼药代动力的影响尚未评

16、估。患者信息当出现下列症状时 1）严重或持续的腹泻，恶心，厌食或呕吐，这些有时与脱水有关；2）肺部病症发病或恶化，如呼吸困难或咳嗽；3）眼部疼痛；4）其它新症状，患者应立即咨询医疗建议（见警告肺毒性专栏，副作用专栏和剂量与用法-剂量调试专栏）。有怀孕倾向的妇女建议应避免受孕(见警告怀孕类型 D)。药物相互作用作为 CYP3A4 活动诱因的一些物质会增强吉非替尼的新陈代谢，降低血液浓度。对于接受有力的 CYP3A4 诱因如利福平或苯妥英的患者，当没有严重药物副作用出现时，应考虑将药量增至每日 500 毫克，临床反应和不良反应应得到严密监控（见临床药理学药代动力学药物互相作用和剂量与用法-剂量调试

17、专区）。据报道，一些患者在进行吉非替尼治疗的同时服用华法林，出现了国际标准化比率上升，同时出现流血现象的病例。应该对服用华法林的患者进行定期监控以观察凝血素时间或国际标准化比率的变化（见临床药理学药代动力学药物相互作用和副作用专区）。作为 CYP3A4 活动有利抑制因素的物质（如酮康唑和伊曲康唑）会降低吉非替尼新陈代谢，增加吉非替尼血浆浓度。这种增加在临床上可能做无不良事件，并与药量和暴露度有关；所以，在 CYP3A4 抑制素和吉非替尼同时使用时应小心监控（见见临床药理学药代动力学药物相互作用和副作用专区）。能够引起胃酸 PH（组胺 H2-受体拮抗剂，如雷尼替丁或西咪替丁）值持续显著上升的药物

18、可能会降低吉非替尼血液浓度，并且可能会因此潜在减低功能（见临床药理学药物相互作用专区）。致癌变，突变的发生及发展，吉非替尼创造受损已经为基因毒性在一系列试管实验（细胞突变，老鼠淋巴瘤和人类淋巴瘤）检验和活有机体内微核检验中进行试验。在这些试验的条件下，吉非替尼不会发生基因损害。吉非替尼还未进行致癌力研究试验。妊娠7怀孕类型 D（见警告和预防措施患者信息专栏）乳母吉非替尼是否会分泌至人乃至人奶中尚未可知。让老鼠生产后 14 天口服带有碳-14 标志的吉非替尼，奶水的辐射性浓度比血液中高。在分泌乳汁的老鼠口服5Mg/kg 药剂后，吉非替尼和它的新陈代谢等级在母乳中比在血液中高出 11 至19 倍。

19、因为许多药物会分泌至母乳中，而且因为这在喂养婴儿时存在严重的副作用和其潜在可能，建议妇女在接受吉非替尼治疗时应避免母乳喂养。儿童用药对于儿童患者，吉非替尼的安全性和有效性还未经研究。老人用药在全部参加二线和三线 NSCLC 吉非替尼治疗的患者中，65%患者年龄在 64 岁或以下，30.5%在 65 至 74 岁之间，5%在 75 岁或 75 岁以上。在年龄较大和年量较小的患者中没有发现在安全性和有效性方面的差异。肾脏严重受损的患者肾脏严重受损的患者对吉非替尼的药代动力的影响尚不可知。患者在使用吉非替那时应加以小心。副作用安全数据库包含 941 位来自临床实验的患者和接近 2.3 万在延伸附加活

20、动中的患者。表 3 包含与药物相关的不良反应率为 5%的患者。这些患者接受了250mg 或 500mgNSCLC 吉非替尼单一疗法。最常见的副作用有腹泻，皮疹，痤疮，皮肤干燥，恶心，呕吐（见预防措施患者信息专区和剂量与用法剂量调试专区）。500mg 剂量会带来大多数更高概率的不良反应。表 4 提供了等级与药物相关发生率为的不良反应病例。这些反应发生在每日接受吉非替尼单一疗法的患者身上。只有的患者因药物副作用而停止治疗。这些药物副作用的发病将在治疗首月内出现。表在毫号或毫克剂量群体发病率为的药物相关副作用药物相关副作用 病人数量（）每日毫克（）病人数量（）每日毫克（）腹泻 （） （）8皮疹 （）

21、 （）痤疮 （） （）皮肤干燥 （） （）恶心 （） （）呕吐 （） （）搔痒 （） （）厌食 （） （）衰落 （） （）体重下降 （） （）一位病人可能会出现一种以上与药物相关的不良反应。表 4 患者服用 250 毫克最坏 CTC 等级发生率为 5%药物相关不良反应(n=120)不良反应 总等级 CTC 等级 1 CTC 等级 2 CTC 等级 3 CTC 等级 4腹泻 48 41 6 1 0皮疹 43 39 4 0 0痤疮 25 19 6 0 0皮肤干燥 13 12 1 0 0恶心 13 7 5 1 0呕吐 12 9 2 1 0搔痒 8 7 1 0 0厌食 7 3 4 0 0衰弱 6 2

22、2 1 1据报道，其它不良反应发生率小于 5%，接受 NSCLC 单一疗法并服用 250 毫克或500 毫克药物的患者常有此类反应（同时与他们服用建议药量 250 毫克的频率有关）。这些副作用包括：周围水肿（2%），弱视（2%），呼吸困难（2%），结膜炎（1%），泡状皮疹（1%），口腔溃疡（1%）。间质性肺疾病据观察，接受吉非替尼治疗的患者间质性肺疾病总发病率约为 1%。近 1/5的此类病例是致命的。间质性肺病在日本市场后期实践中约为 2%，在美国一个扩展可购项目中，接近 2.3 万经吉非替尼治疗的患者发病率约为 0.3%，在NSCLC 一线应用研究中发病率纽约为 1%（但治疗和抚慰团体比率相

23、似）。报告把副作用描述为间质性肺炎，局限性肺炎和肺泡炎。患者常遭受严重呼吸困难，有时会伴随咳嗽或低烧，病情常常会在短时间内恶化而需住院治疗。间质性肺疾病已发生在接受先期放射治疗（31%报道病例），先期化学治疗（57%报道病例），或未接受先期治疗（12%报道病例）的患者身上。患有并发性自发肺9纤维症的患者在接受吉非替尼治疗时，若病情恶化会比那些没有并发性自发肺纤维症的患者有更高的死亡率。在急性发病或肺症候（呼吸困难，咳嗽，发烧）恶化的情况发生时，应该中断使用吉非替尼疗法，并针对这些可能发生的症状进行及时调查。如果确诊为间质性肺疾病，应停止使用吉非替尼，并对患者进行适当治疗。（见警告肺毒性，预防措

24、施患者信息专栏，药量专栏和药量调试专栏）。在接受吉非替尼疗法的患者中，出现过眼部疼痛，角膜腐蚀、溃疡的情况，有时会出现眼睫毛异常生长病例（见预防措施患者信息专栏），也有少量关于胰脏炎和极少数关于角膜蜕皮，眼睛缺血/出血，表皮坏死，多形性红斑和过敏反应，包括血管造影法和荨麻疹的例证。据报道，一些患者在接受吉非替尼疗法治疗的同时服用华法林，导致国际标准化比率上升，同时出现流血现象。应该对服用华法林的患者进行定期监控以观察凝血素时间或国际标准化比率的变化（见临床药理学药物相互作用和预防措施药物相互作用专栏）。非临床数据显示吉非替尼有潜力能够阻止潜在心脏偏振活动（如，QT 间期）。这些发现的临床相关事

25、例尚未发现。过量药剂在临床研究中，高于 500 毫克的吉非替尼量有较低强烈毒性。在非临床研究中，仅 1.2 万 mg/m2 的剂量对老鼠就会造成致命伤害。此剂量的一半就会导致小老鼠的死亡。针对吉非替尼过量使用目前尚没有明确的治疗方法，而且过量使用可能引致的症状也还没有得到证实。然而在第一阶段的临床试验中，仅有有限数量的患者每日服用最多 1000 毫克此药进行治疗；尤其，严重的腹泻应得到合理控制。剂量和用法吉非替尼建议日服用量为一 205 毫克的药片配合食物服用或空腹食用。过高剂量不会带来更好的效果，反而会增加毒性。剂量调试患有难以忍受的腹泻（有时与脱水有关）或皮肤药物副作用的患者，可经过一个短

26、期治疗（最多 14 天）进行控制，同时应坚持每日服用 250 毫克的剂量。在急性发病或肺症候（呼吸困难、咳嗽、发烧）情况中，吉非替尼疗法应中断使用，并针对这些可能发生的症状进行及时调查，并开始适当治疗。如果确诊为间质性肺疾病，吉非替尼应停止使用，并对患者进行治疗（见警告肺毒性，预防措施患者信息专栏和副作用专栏）。10带有新的眼部发病症状（如眼睛酸痛）的患者，应进行药物评估，并且适当进行控制，包括吉非替尼治疗中断和移除存在的异常睫毛。在这些症状和眼睛变化解决之后，应继续每日 250 毫克的药物服用（见预防措施患者信息专栏和副作用专栏）。对于受到有力的 CYP3A4(如利福平或苯妥英钠)诱导的患者，在没有严重的药物负面作用的前提下，药量可增至每日 500 毫克，并应严密监控临床反应和不良反应（见临床药理学药代动力学药物相互作用专栏和预防措施-药物相互作用专栏）。剂量无需根据患者年龄、体重、性别、民族、或肾功能等要素进行调试；也不受因肝转移引起的肝功能更损害影响。（见临床药理学药代动力学-特殊群体专栏）请不要将药物放于儿童可触到和看到的地方。供销30 片药片装入高密度聚乙烯容器，一容器和文字说明装入一纸箱。10 片药片装入一塑料袋，3 袋药片和文字说明装入一纸箱。存放请放于阴凉干燥处。避光。