药物警戒.doc

1、药物警戒快讯 2010 年第 13 期 （11.11）加拿大警告普瑞巴林的自杀观念和自杀企图普瑞巴林（Pregabalin，商品名 Lyrica）具有止痛、抗癫痫和抗焦虑作用1。自 2005年 7 月在加拿大上市以来，普瑞巴林用于治疗与糖尿病神经病变有关的神经性疼痛、带状疱疹后神经痛，以及成年人纤维肌痛相关的疼痛。该药对控制中枢神经性疼痛可能也有一定作用。加拿大的 Lyrica 药品说明书将自杀企图列为 “不常见的临床试验药物不良反应 ”，并称该事件很少见1。从上市之日起到 2009 年 12 月 15 日，加拿大卫生部收到了 16 份怀疑与使用普瑞巴林有关的自杀观念报告和 1 份自杀企图报告

2、。报告包含信息有限的 5 例中，有 1 例报告的是自杀企图，患者同时也在服用阿片类药物。16 例中有 7 例的去激发试验为阳性（普瑞巴林停药或减量后自杀倾向的症状减轻），1 例再激发试验阳性（普瑞巴林再次用药，症状重新出现）。部分病例中发现的混杂因素包括精神病障碍、抑郁症和自杀观念病史、创伤后应激障碍以及使用精神药物。慢性疼痛患者发生抑郁症的危险性升高，这可能导致自杀观念和自杀企图，所以这些也可能是混杂因素之一2。在美国，普瑞巴林也可作为成年人癫痫局限性发作的辅助治疗用药3。这种适应症在加拿大尚未被批准。2008 年 12 月和 2009 年 4 月，美国食品药品管理局就服用抗癫痫药物（包括普

3、瑞巴林）治疗任何适应症的患者中自杀行为和自杀观念的风险升高发布了安全通告4,5。医疗专业人员、患者和陪护人员应当了解可能与普瑞巴林有关的不良反应。加拿大卫生部将继续监测不良反应，发现任何新的安全性信息或者根据分析结果采取了什么措施，都会及时通报。（加拿大卫生部网站）EMA 评估低分子右旋糖酐铁的过敏反应风险近期，法国通过自发报告系统分析发现含低分子（LMW）右旋糖酐铁产品FERRISAT（其他一些欧盟成员国叫 COSMOFER）的严重过敏反应报告率高于其他非消化道给药的铁制剂的报告率，特别是含蔗糖铁的产品。当患者不能耐受口服剂型，或者口服剂型效果不好时（如需要快速恢复体内的铁储备时），可选择非

4、消化道给药的铁化合物。由于担心使用 LMW 右旋糖酐铁后发生严重过敏反应的风险可能会超过其他非消化道给药的铁制剂，欧洲药品管理局（EMA ）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）认为有必要调查与使用 LMW 右旋糖酐铁有关的过敏反应的发生率和特点。2010 年 3 月，EMA 要求 FERRISAT 的上市许可证持有者更新对 LMW 右旋糖酐铁总体安全性情况的评估。上市许可证持有者根据定期安全性更新报告（PSURs）累积的全球数据以及通过文献综述所收集的数据给出了答复。2004 年 2 月 24 日到 2010 年 3 月 31 日期间的 PSURs 中共包括 328 例过敏反应报告，这段

5、时间内的用药量估计为 1275 万 DDDs（1 个 DDD=100 mg，DDD 是指规定的日剂量，采用 WHO 药物统计方法协作中心的定义）。其中 111 例用了抗过敏药物（肾上腺素、糖皮质激素或抗组胺药），其报告率为 0.009 例/1000 DDD。证明需要用抗过敏药物的严重过敏反应的自发性报告率较低。相比之下，自从 2008 年 3 月 LMW 右旋糖酐铁上市以来，法国的报告率为 0.1 例/1000 DDD（37 例严重过敏反应，155.551 个 DDD）。自从该产品 2008 年在法国上市以来，法国的用量仅占全球累积用量（2001 年上市以来）的约 1%。文献综述证明，LMW

6、右旋糖酐铁严重过敏反应在全球的报告率比较低，自发性报告数据表明，蔗糖铁剂严重过敏反应的报告率可能略低于 LMW 右旋糖酐铁。但是，缺乏不同铁化合物制剂之间的直接比较。PhVWP 同意密切监测法国主管部门决定在法国落实的风险最小化措施的效果。这些风险最小化措施包括直接向医疗专业人员通报，让他们提高对非消化道给药的 LMW 右旋糖酐铁引起严重过敏反应的认识，要采取相应的预防措施（试用药物并对患者进行监测）。另外，这些措施还包括一项用药情况研究和 1 年后法国情况的再评价计划。PhVWP 的结论是，目前不需要再采取进一步的监管措施。 （EMA 网站）EMA 评估瑞舒伐他汀的糖尿病风险基于 JUPIT

7、ER 临床试验的结果1，欧洲药品管理局（ EMA）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）对接受瑞舒伐他汀治疗的患者发生糖尿病的风险进行了评估。瑞舒伐他汀是 HMG-CoA 还原酶抑制剂（统称为他汀类药物），用于血脂升高的患者（原发性高胆固醇血症或混合性血脂紊乱和纯合子家族性高胆固醇血症）。PhVWP 的结论是，应在瑞舒伐他汀的产品特征摘要（SmPC）的警告部分加上一句话，说明糖尿病前期的患者（空腹血糖 5.6-6.9 mmol/l）发生糖尿病的风险略有升高，并在SmPC 不良反应部分的应添加相应的内容。瑞舒伐他汀的受益仍然大于糖尿病的风险，瑞舒伐他汀的总体受益风险比仍然有利。进行这次综述分

8、析是在相互承认程序的框架内，对上市许可证变更申请进行评价的内容。（EMA 网站）EMA 评估顺铂在 TMPT 和 COMT 基因变异患者中耳毒性增加的风险 最近一项研究发现，顺铂诱发耳聋的儿童中，编码硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）和儿茶酚 O-甲基转移酶（ COMT）的基因有两个单核苷酸多态性（ SNP）。鉴于这个研究的新发现，欧洲药品管理局（EMA ）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）评估了 TMPT和 COMT 基因变异的患者发生耳毒性的危险性是否升高。顺铂可用于成年人和儿童，治疗多种类型的癌症，如晚期或转移性肿瘤（可以单药治疗，也可以与其他抑制细胞生长的药物联合治疗），如睾丸癌（姑

9、息治疗和根治性多药化疗），III 期和 IV 期卵巢癌、膀胱癌、头颈部的鳞状细胞癌（姑息治疗），小细胞肺癌和晚期非小细胞肺癌。顺铂的耳毒性（可能造成耳损害）已经很明确。根据目前的产品说明书，听力受损的患者不能用顺铂治疗，开始用顺铂治疗前，以及任何一个新的治疗周期开始之前，都需要做听力检查。顺铂的耳毒性是累积毒性。Ross 等的研究 1包括加拿大的 2 组患者。第一组 54 例儿童，顺铂诱发的严重耳毒性33 例。第二组 112 例儿童，顺铂诱发的严重耳毒性 73 例。候选基因研究发现TPMT（TPMT rs12201199: OR = 17.0, 95% CI 2.3-126）和 COMT （C

10、OMT rs933237: OR=5.5, 95% CI 1.9-15.9）的基因变异与顺铂诱发的听力丧失有关。虽然所研究的 TPMT和 COMT 基因型的特异性（93%）和阳性预测值（89% ）相对较高，但灵敏度（ 29%）和阴性预测值（41%）较低。以前曾报道顺铂的耳毒性与编码谷胱甘肽 S-转移酶和兆蛋白（低密度脂蛋白相关蛋白2 (LRP2)）的基因多态性有关联，但这个研究未发现与这些基因多态性有明显关联。目前还不清楚，TMPT 和 COMT 基因变异与顺铂治疗效果（如生存率）之间是否有关联。根据最近发表的这些数据，首次发现 TPMT 和 COMT 基因变异与顺铂诱发耳毒性的危险性升高有关

11、。PhVWP 审查了这些研究数据，得出的结论是：还需要更多的证据，然后才能建议在医疗实践中是否要修改顺铂的用法。目前无需采取监管措施，因为目前的产品说明书已经建议对患者的耳毒性进行监测。PhVWP 将及时对获取的新数据进行评估。（EMA 网站）EMA 评估外用或吸入用樟脑意外口服后中毒的风险近期，在葡萄牙为含樟脑的油剂变更上市许可证的过程中，欧洲药品管理局（EMA）发现说明书中没有告知意外口服的危险性以及如何处理由此所致的药物过量问题。因此人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）发起了对葡萄牙所有含樟脑的外用或吸入用药品进行了这方面的安全性评估。樟脑外用药具有发赤、止痒、表面麻醉和抗菌作用。

12、樟脑吸入用药，有减轻充血和祛痰作用，可治疗感冒症状。只有少数含樟脑的药品是单一成分配方，多数产品都含有一种以上的活性成分，有多种多样的不同配方，包括其他的萜类化合物，如薄荷醇、桉叶醇和松节油。樟脑有一个萜环结构，具有高度的亲脂性，因此其分布体积很大，可快速通过粘膜层，可能被吸引到有髓鞘的轴突，从而引起神经系统的不良事件。樟脑口服可能会导致中毒，迅速出现中毒反应，甚至导致死亡。其主要毒性反应是惊厥。数据表明，这一风险在 6 岁以下的儿童中更常见。但樟脑口服后的药理作用尚未充分研究，致死剂量为 50-500mg/kg，1 岁儿童的致死剂量为 400mg。PhVWP 按剂型和每个包装的樟脑总数量分析

13、现有数据，这其中还包括葡萄牙毒物控制中心的风险评估。PhVWP 的结论是，单个包装内含樟脑总量400 mg 的外用或吸入用药品的产品特征摘要（SmPC）和产品说明书（PL ）应当修订，要完善意外口服后药物过量所致症状及处理措施的有关信息。症状包括胃肠道症状（如恶心、呕吐、腹泻、腹痛）以及神经系统症状（如头痛、眩晕、感觉燥热/潮红、惊厥、呼吸抑制和昏迷）。这些症状应当对症治疗，不能诱导呕吐，因为这样做也有危险，如婴幼儿诱导呕吐时可能导致樟脑吸入，有引起致死性喉痉挛的危险。（EMA 网站）英国警告沙奎那韦可致 QT 和 PR 间期延长英国药品和健康产品管理局（MHRA）在 8 月的药品安全更新杂志

14、中发表了关于沙奎那韦有明显的延长 QT 和 PR 间期的作用信息。并建议心律不齐的高危患者和正在使用其他可能导致 QT 和/或 PR 间期延长的药物的患者，禁用沙奎那韦。如果患者出现心律不齐、QT 延长或 PR 延长，应当停用沙奎那韦。沙奎那韦（商品名 Invirase）是蛋白酶抑制剂，适用于和利托那韦及其他抗逆转录病毒药物联合，治疗 HIV 感染。成年人和 16 岁以上的青少年用沙奎那韦/ 利托那韦的标准剂量是 1000mg/100mg，每天 2 次。2005 年 2 月，一项研究提示，包括沙奎那韦在内的一些蛋白酶抑制剂，容易使患者的QT 间期延长，出现尖端扭转型室性心动过速。因此，就沙奎那

15、韦对心脏传导的影响做了进一步研究。一项全面的 QT 研究评价了与安慰剂及活性对照药莫西沙星相比，治疗剂量（1000 mg/100 mg 每天 2 次）和超治疗剂量（1500 mg/100 mg 每天 2 次）的沙奎那韦/利托那韦对QT 间期的影响。该研究结果表明，沙奎那韦/利托那韦组的 QT 间期延长，其风险大于莫西沙星。 没有受试者的 QT 延长超过 500 毫秒，或出现尖端扭转型室性心动过速。晕厥和晕厥前期病例发生于用药速度过快时，沙奎那韦/利托那韦用药次数多时比较多见。根据这些结果，目前心律不齐的高危患者和正在使用其他可能导致 QT 和/或 PR 间期延长的药物的患者，禁用沙奎那韦。也不

16、宜使用其他可使沙奎那韦血浆浓度升高的药物，如细胞色素 p450 3A4 酶的强抑制剂（如蛋白酶抑制剂奈非那韦、抗真菌药伊曲康唑，以及质子泵抑制剂，如奥美拉唑）。有心律失常中度风险的患者使用沙奎那韦的警告信息，以及关于进行心电图监测的建议也已经添加到产品说明书中。下表给出了因为可能发生致命性心律失常，禁止与沙奎那韦/利托那韦合用的药物：药物类别 禁止与利托那韦/沙奎那韦合用的药物蛋白酶抑制剂 阿扎那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦麻醉性镇痛药 美沙酮抗心律失常药 二氢奎尼丁、胺碘酮、氟卡尼、多非利特、索他洛尔三环类抗抑郁药 阿米替林、丙咪嗪、曲唑酮抗感染药 克拉霉素、红霉素抗精神病药物 氯氮平、

17、匹莫齐特、氟哌啶醇、舍吲哚、吩塞秦类抗组胺药 特非那定、阿司咪唑和咪唑斯汀5 型磷酸二酯酶抑制剂 西地那非、伐地那非、他达拉非给医疗专业人员的建议：先天性或后天获得性 QT 延长的患者，或者有其他基础疾病容易发生心律失常的患者，包括合用能使 QT 和/或 PR 间期延长的其他药物的患者，不要使用沙奎那韦。用沙奎那韦治疗时，要避免使用能使沙奎那韦血浆浓度升高的药物，除非别无选择。沙奎那韦的用药剂量不要超过推荐剂量，因为沙奎那韦的血浆浓度升高，QT 和 PR间期延长的幅度可能会加大。基线时可考虑做心电图，随后复查（如患者合用其他药物可能使沙奎那韦血浆浓度升高时）。如果患者出现心律失常、QT 延长或

18、 PR 延长，要停用沙奎那韦。警告患者沙奎那韦有引起心律失常的危险，若有心律失常的任何迹象（如，心悸、晕厥、晕厥前期），要及时向医生报告。（英国 MHRA 网站）英国发布右丙亚胺的重要安全性信息英国药品和健康产品管理局（MHRA）在 9 月的药品安全更新杂志中发表了右丙亚胺与儿童第二种恶性肿瘤风险升高相关的信息。右丙亚胺是乙二胺四乙酸（EDTA）的类似物，对拓扑异构酶 II 具有抑制作用。这种药物适用于预防晚期和/或转移性癌症患者在先用含嗯环类的方案治疗后，再用多柔比星或表柔比星所引起的慢性累积性心脏毒性。一篇文献（Tebbi, 2007）报道了在霍奇金淋巴瘤患儿中开展的 2 项临床试验中出现

19、非预期的不良后果，这些患儿都用右丙亚胺作为心肺保护剂，还使用了多柔比星、博来霉素、长春新碱和依托泊苷（ABVE ）或 ABVE-PC（强的松、环磷酰胺）方案治疗。共 8 例患者出现继发性急性粒细胞白血病（AML ）/骨髓增生异常综合征（MDS），其中 6 例用了右丙亚胺治疗。有 2 例实体瘤（骨肉瘤和乳头状甲状腺癌），这两例均发生于用右丙亚胺治疗的患者。右丙亚胺组任何第二种恶性肿瘤（SMN）的 4 年累积发生率为 3.431.2%，非右丙亚胺组的 4 年累积发生率 0.85%0.6%（p =0.06）。所报告的 AML/MDS 和实体瘤的分布不同寻常，这提示 SMN 的发生至少在一定程度上可能

20、与右丙亚胺联合多种拓扑异构酶 II 抑制剂（如依托泊苷、多柔比星）的作用有关。最近，Salzer 等报告了儿童 ALL 试验的长期结果。这项试验中，用右丙亚胺治疗的患者，第二种恶性肿瘤的 10 年累积发生率为 4.22.2%，不用右丙亚胺的患者，10 年累积发生率为 1.30.9%。这个研究中，患者仅用了一种拓扑异构酶 II 抑制剂，即多柔比星。虽然也认识到基础疾病和化疗本身就会使患者容易发生第二种恶性肿瘤，但肿瘤患儿用右丙亚胺与多种细胞毒药物联合治疗时，不能排除发生第二种原发性恶性肿瘤的潜在风险。右丙亚胺的 SPC 正在更新，以反映继发生恶性肿瘤风险升高的情况。 SPC 更新的内容如下：警告

21、和注意事项临床试验中，有报道显示霍奇金病和急性淋巴细胞白血病患儿用含多种细胞毒药物（如依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺）的化疗方案治疗时会发生第二种恶性肿瘤。因为右丙亚胺是一种细胞毒药物，对拓扑异构酶 II 具有抑制作用，所以右丙亚胺与化疗药联合，可能导致第二种恶性肿瘤的发病风险升高。不良反应霍奇金病或急性淋巴细胞白血病患儿，用右丙亚胺与化疗联合治疗时，发现有AML/MDS 发生。（英国 MHRA 网站）美国、加拿大等国暂停或撤市西布曲明2010 年 10 月 8 日，美国、加拿大、澳大利亚药品管理当局分别发布了雅培制药有限公司自愿撤市西布曲明的信息。美国食品药品管理局（FDA）建议停止处方和使用

22、 Meridia (西布曲明)，因为该产品可能导致患者出现心血管风险。FDA 已要求生产企业雅培公司自愿从美国撤市该产品。雅培公司同意自愿停止 Meridia 在美国销售。FDA 称此项措施是依据西布曲明心血管终点试验(SCOUT) 的数据。该试验显示西布曲明组相对安慰剂组的主要心血管事件（包括：非致死性心梗，非致死性卒中，可复苏的心脏骤停，心血管死亡）风险增加 16%。在试验结束时（60 个月），西布曲明组患者仅比安慰剂组降低较少体重。FDA 得出结论：受试人群使用西布曲明，其心血管事件风险超过其从体重减少中获得的效益。加拿大、澳大利亚同样基于 SCOUT 研究结果，采取了暂停和撤市西布曲明

23、的措施。截止到 2010 年 10 月 20 日，雅培公司西布曲明已在全球 68 个国家暂停或撤市。（FDA、TGA 网站）2010.11.25 十四期 美国 FDA 警告替加环素可能导致死亡2010 年 9 月 1 日，美国食品药品管理局（FDA）就静脉内注射药物替加环素（tigecycline,商品名： Tygacil）的安全性使用问题发布公告。公告指出，通过对临床试验数据进行汇总分析，当局发现与其他抗生素相比，该药存在更高的死亡风险，而引起死亡的原因尚未查明，最可能是患者感染恶化所致。替加环素是一种静脉内注射药物，FDA 已批准替加环素用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染、复杂性腹内感染和社

24、区获得性肺炎。但该药尚未被批准用于医院获得性肺炎（包括因呼吸机而引起的肺炎）或糖尿病足感染。死亡风险的升高在使用替加环素治疗医院获得性肺炎的患者中，特别是因呼吸机而引起的肺炎患者中最为显著。另外，这种风险在伴有复杂性皮肤和皮肤结构感染、复杂性腹内感染以及糖尿病足感染的患者中也时有发生。目前，FDA 已更新了替加环素的药品说明书，以纳入有关该药可能增加死亡风险的警示，并向医疗专业人员发布了相关信息。替加环素可能引起死亡率增加的风险是通过对 13 项临床试验的汇总分析发现的。在这些临床试验中，患者在适应症范围内或超适应症使用替加环素，与对照组比较全因死亡率。结果，替加环素组死亡率为 4.0%（37

25、88 例中有 150 例），对照的抗菌药死亡率为 3.0% （3646 例中有 110 例）。基于分层后的随机效应模型，调整后替加环素组和对照组全因死亡率的风险差异为 0.6%。尽管对于每种感染，死亡率的差异无显著性意义，但使用替加环素治疗的各种感染的患者死亡率在数量上均较高，甚至高出很多，尤其是在呼吸机相关肺炎患者中。替加环素未被批准用于呼吸机相关肺炎，因为存在低治愈率和高死亡率的问题。FDA 提醒医护人员注意以下事项：1.死亡风险在使用替加环素超适应症治疗呼吸机性肺炎的患者中最高；2.病人患有严重感染时应考虑选用其他药物来代替替加环素；3.可以通过 MedWatch 计划（ FDA 的安全

26、信息和不良事件报告系统）报告与使用该药相关的不良事件。(美国 FDA 网站)美国 FDA 警告吡格列酮引起的膀胱癌风险2010 年 9 月 17 日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，该局正在对一项长达十年的评价吡格列酮（商品名：艾可拓）是否与罹患膀胱癌风险升高有关的流行病学研究进行评审。因为动物和人体研究提示此安全性风险可能存在，并有待进一步调查研究。吡格列酮通常与膳食控制以及锻炼结合，用以帮助型糖尿病成年患者控制血糖。在美国，每十万人中大约有 20 人会罹患膀胱癌，在糖尿病患者中发病率似乎还有所升高 1。吡格列酮生产商武田公司已对该项研究的五年中期数据进行了分析，并将结果提交至FDA

27、。总体而言，没有直接的统计数据表明使用吡格列酮与罹患膀胱癌风险间有显著相关性。然而，研究针对服药的时间和剂量时行了深入分析，结果显示，长期或大量用药的患者，罹患膀胱癌的风险升高。FDA 尚未对吡格列酮的膀胱癌风险下定论，相关调研仍在继续。如果有新的进展，FDA 将及时更新此安全性信息。该局建议目前医生应按照药品说明书为患者处方吡格列酮，建议患者不要擅自停药。研究数据摘要吡格列酮（Actos）于 1999 年 7 月在美国获准上市。在治疗剂量下，该药品使用后的糖化血红蛋白水平较安慰剂平均低 1.5%。 在吡格列酮临床前动物实验中，研究人员发现实验大鼠在接受吡格列酮而血药浓度达到临床用药血药浓度水

28、平时，会罹患膀胱癌。另外，两项为期 3 年的临床研究（PROactive研究 2 和一项肝脏安全性研究）结果表明，与对照组相比，接受吡格列酮治疗的患者发生膀胱癌的比例较高 2。目前上述调查结果已经添加到吡格列酮说明书的注意事项部分。 为进一步确定长期用药的膀胱癌风险，武田公司正在进行一项为期十年的观察性队列研究和巢式病例对照研究。这项研究是在 KPNC（Kaiser Permanente Northern California）健康计划的成员中进行的 3。入选该项研究的均为年龄超过 40 岁的糖尿病患者，排除了之前已患有膀胱癌或者加入 KPNC 后六个月内患膀胱癌的病人，队列总计包括 193,

29、099 名糖尿病患者。主要研究终点是 KPNC 癌症登记处发现的新确诊的膀胱癌事件，暴露药物为吡格列酮，用药量、用药时间以及潜在的混杂因素也被包含在研究中。五年中期分析包括了 1997 年 1 月 1 日至 2008 年 4 月 30 日的统计数据，吡格列酮的平均治疗时间为 2 年（0.2 年8.5 年）。研究者并没有观察到吡格列酮与罹患膀胱癌风险间有显著相关性（危险比为 1.2；95%置信区间为 0.91.5），但发现随着用药剂量和用药时间的增加，膀胱癌的发生风险也上升，暴露时间达到 24 个月的患者其升高的风险已经具有统计学意义。加拿大警告氟哌利多注射液的心律失常风险经过与加拿大卫生部磋商

30、，Sandoz 公司决定修订加拿大氟哌利多（droperidol）注射液的药品专论。此修订是基于此前观察到的氟哌利多的 QT 间期延长和严重心律失常的风险。病例报告显示患者接受氟哌利多治疗可能出现 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速，有的患者在不存在相关风险因素的情况下低剂量用药也出现此类反应，有患者因此死亡。修订后的专论增加了一个黑框警告，提示可能与该药相关的 QT 间期延长风险以及降低风险的方法，包括进行心电图监测。氟哌利多注射液只能在有条件进行心电图监测的医院使用。所有的患者在用药前都必须进行十二联导心电图检查。一旦诊断为 QT 间期延长，该患者将被禁止使用氟哌利多注射液。使用该药后

31、应该立即开始心脏监测，使用结束后还应持续监测 2-3 小时。总而言之，对于存在 QT 间期延长风险的患者用药时应非常小心。加拿大卫生部和 Sandoz 公司提醒医疗卫生人员和患者注意：1. 氟哌利多注射液仅用于患者术后恶心、呕吐的治疗，且在其他治疗方案无效或者不适宜时使用。该药不再用于麻醉镇静、神经安定镇痛术和美尼尔氏综合征急性期治疗。2. 氟哌利多注射液禁用于可能患有 QT 间期延长的患者（男性 QT 间期大于 440 毫秒，女性大于 450 毫秒）。3. 氟哌利多注射液用药剂量调整为：成年人 0.6251.25 mg，老年人 0.625mg；年龄超过 2 岁的儿童和青少年 20-50 mc

32、g/kg，最多不超过 1.25 mg。(加拿大卫生部网站)美国 FDA 要求修订含钆造影剂说明书2010 年 9 月 9 日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，要求各生产商修订含钆磁共振造影剂的说明书，以尽量减少因使用该药物而引起的一种罕见的但是极其严重的疾病-肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis, NSF）的风险。含钆造影剂是一种静脉内注射药物，用于磁共振成像或者磁共振血管造影，以提高疾病诊断相关的成像质量。FDA 基于对含钆造影剂的安全性评估做出了上述决定，该局评估后认为，Magnevist、Omniscan 和 Optimark 三种含钆造影

33、剂相对于其他含钆造影剂在肾脏疾病患者中存在更高的 NSF 风险，因此，这三种药物严禁用于患有急性肾损伤、严重慢性肾脏疾病的患者。FDA 同时决定加强对患者的检查，甄别潜在 NSF 风险的患者，并鼓励患者和医护人员向 FDA 报告 NSF 病例。评估数据指出，任何含钆造影剂均可能导致 NSF，FDA 将继续监测此药品的上市后安全性数据，以更准确地描述含钆造影剂的 NSF 风险。2006 年，FDA 曾就含钆造影剂的安全性问题向公众发布警告信息。2007 年，FDA 局要求在含钆造影剂的说明书中以黑框警告的形式说明其导致的 NSF 风险。2009 年 12 月 8日 FDA 召开专家咨询会再次就含

34、钆造影剂的安全问题进行了讨论。此次修订药品说明书是为了确保此类药物的恰当使用，使用含钆造影剂的患者应接受NSF 相关的严密监控。NSF 的临床症状包括：皮肤产生鳞屑、硬化和紧缩，皮肤出现红色或黑色斑块，四肢出现僵硬。SF 还会导致内脏的纤维化，最终引起死亡。当前还没有针对NSF 的有效治疗方法。截至目前，FDA 尚未收到肾功能正常患者使用含钆造影剂致 NSF 的报告，存在 NSF高危风险的患者是那些存在药物清除功能障碍的患者，包括伴有急性肾损伤或慢性严重肾病的患者（肾小球滤过率 GFR 30 mL/min/1.73m2）。过量用药或反复使用含钆造影剂也会增加 NSF 的风险。修订后的含钆造影剂

35、说明书针对此类药物的安全使用对医疗专业人员提出以下建议：1.患有急性肾脏损伤、慢性严重肾脏疾病的患者禁止使用 Magnevist、Omniscan 和Optimark 这三种含钆造影剂。2.使用含钆造影剂前，应检查患者是否存在急性肾脏损伤、慢性严重肾脏疾病，此类病人存在高 NSF 风险。3.通过临床病史筛查有急性肾损伤特征的患者或者存在慢性肾功能减退风险因素的患者：a)急性肾损伤的特征通常包括快速（数天或数小时之内）但一般是可逆的肾功能减退，通常是由外科手术、严重感染、外伤或者药物毒性导致。而血清肌酐水平以及肾小球过滤率并不能准确评估急性肾损伤而引起的肾功能问题。b)对于存在慢性肾功能衰退的患

36、者，如年龄超过 60 岁的老年高血压或糖尿病患者，必须通过实验室检查评估肾功能。4.存在或可能存在药物清除功能障碍的患者，除非是诊断中必须要求进行磁共振造影，或者非增强型磁共振及其他成像技术无法使用的情况下才可使用含钆造影剂，否则禁止使用此类药物。5.存在药物清除功能障碍的患者在接受含钆造影剂后，应密切监测可能出现的 NSF 相关症状和体征。6.在一次成像期间不要重复使用任何含钆造影剂。美国目前批准上市的含钆造影剂包括：钆磷维塞三钠（ Ablavar/gadofosveset trisodium)钆塞酸二钠（ Eovist/gadoxetate disodium)钆喷酸葡胺（ Magnevis

37、t/gadopentetate dimeglumine)钆贝葡胺（ Multihance/gadobenate dimeglumine)钆双胺（ Omniscan/gadodiamide)钆弗塞胺（ Optimark /gadoversetamide injection)钆特醇（ Prohance/gadoteridol)。（美国 FDA 网站）美国修订缬更昔洛韦的儿童用药剂量2010 年 9 月 15 日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，提醒医疗专业人员注意接受器官移植的儿科患者使用的缬更昔洛韦（valganciclovir，商品名 Valcyte）口服片剂和溶液剂的剂量已经更新。此次

38、更新是为了防止低体重、低体表面积和低血清肌酐水平的儿童过量用药。缬更昔洛韦是一种能对巨细胞病毒起到有效抑制作用的抗病毒药物。巨细胞病毒是一种疱疹型病毒，在身体的各个部位均可能致病。免疫力低下的患者，如接受器官移植的病人，很容易感染巨细胞病毒。4 个月婴儿至 16 岁青少年接受肾脏及心脏器官移植后，会受到巨细胞病毒感染的困扰，而缬更昔洛韦不可或缺。根据以往的用药计算方法（Schwartz 公式），4 个月至 16 岁的患者接受的缬更昔洛韦剂量很接近成年人的用量。在临床试验中一般不对儿童的用药剂量进行研究，可能导致用药过量的情况发生。为此，FDA 修订了缬更昔洛韦用药剂量的计算法则。在新的 Sch

39、wartz修订公式中，身体表面积和肌酐清除率都将作为重要参数共同决定推荐剂量。修订后的说明书有具体的剂量说明，包括按肌酐清除率计算的上限，而儿童青少年的用药也不会超过成人剂量。FDA 就提醒医疗专业人员：1.缬更昔洛韦的儿科用量已经更改，具体信息参见药品说明书。2.低体重、低体表面积和低血清肌酐水平的患者有可能存在过量用药问题。3.利用 Schwartz 修订公式计算药品用量时，肌酐清除率的上限为 150 mL/min/1.73 m2。4.儿童及青少年的用药量上限仍为 900 mg。5.患者若出现用药过量症状时应及时与医疗专业人员联系。6.向 FDA 安全信息和不良事件报告系统（MedWatc

40、h）报告与使用该药物相关的不良事件。（美国 FDA 网站）英国警告雾化纤维蛋白粘合剂引起的风险英国药品和健康产品管理局（MHRA）在 2010 年 9 月发布的Drug Safety Update中指出，雾化纤维蛋白粘合剂可能导致致命的气泡栓塞，用药时必须提高警惕。截至 2010 年 8 月，欧洲范围内共发现了 5 例因接受纤维蛋白粘合剂而导致气泡栓塞的病例，其中两名患者危及生命（一名患者死亡）。所有 5 名患者的气泡栓塞均因在组织或损伤的血管表面近距离不正确使用喷雾器导致。英国目前有 4 种雾化纤维蛋白粘合剂被批准上市，分别为 Evicel、Quixil、Tisseel Lyo和 Tisse

41、el Ready to Use。相关产品信息可以通过欧洲药品管理局网站获得1。Evicel、Tisseel Lyo 和 Tisseel Ready to Use 是第二代雾化纤维蛋白粘合剂，它们由两种人类血浆衍生物组成人纤维蛋白原和人凝血酶，用于标准外科手术方法的辅助治疗以提高止血效率，在手术中也可辅助缝合以达到止血的目的。Quixil 是第一代雾化纤维蛋白粘合剂，由人纤维蛋白原和血纤蛋白组成。Quixil 的纤维蛋白原组分与其他几种纤维蛋白粘合剂的区别在于其含有可阻止血纤蛋白降解的氨甲环酸。目前，所有雾化纤维蛋白粘合剂的产品信息已经进行了更新，增加了有关降低气泡栓塞风险的建议。MHRA 提醒医疗专业人员，为了防止纤维蛋白粘合剂不正确使用而引起气泡栓塞，应该根据以下建议严格规范用药：1、喷药压力对于 Quixil 不应该超过 2.02.5 个大气压，对于其他三种纤维蛋白粘合剂不应超过 1.41.7 个大气压。2、喷药位置距离组织表面不要小于 1015 厘米。3、用药过程中应该严密监视患者血压、脉搏、血氧饱和度以及呼气末二氧化碳以免发生气泡栓塞。（MHRA 网站）