设备清洁验证标准操作规程.doc

1、标 准 操 作 规 程STANDARD OPERATING PROCEDURE目 的 ：通 过 科 学 的 方 法 采 集 足 够 的 数 据 ，以 证 明 按 规 定 方 法 (清 洁 规 程 )清 洁 后 的 设 备 ，能 始终 如 一 地 达 到 预 定 的 清 洁 标 准 。适 用 范 围 ：所 有 工 艺 设 备 清 洁 方 法 的 验 证 。贵 任 者 ：生 产 车 间 、质 量 保 证 部程 序 ：清 洁 验 证 实 际 就 是 对 清 洗 标 准 操 作 规 程 的 验 证 ，通 过 验 证 建 立 合 适 的 设 备 清 洁 标 准 操 作 规程 。清 洁 验 证 的 目 的

2、 足 证 明 所 采 用 的 清 洁 方 法 确 能 避 免 产 品 的 交 又 污 染 ，微 生 物 污 染 以 及 清 洁后 残 留 的 污 染 ，使 之 达 到 可 接 受 限 度 标 准 。1、清 洁 验 证 的 步 骤11列 出 待 进 行 清 洁 验 证 的 设 备 所 生 产 的 一 组 产 品 。12选 择 参 照 产 品 。在 所 生 产 的 一 组 产 品 中 ，选 择 最 难 清 洁 (即 溶 解 度 最 小 )的 产 品 作 参 照 产 品 。相 对 于 辅 料 而 言 ，活 性 成 分 的 残 留 物 对 下 批 产 品 的 质 量 ，疗 效 和 安 全 性 有 更

3、大 的 威 胁 ，通 常 将 残留 物 中 的 活 性 成 分 确 定 为 最 难 清 洁 物 质 。13选 择 设 备 最 难 清 洗 部 位 和 取 样 点 。凡 是 死 角 、清 洁 剂 不 易 接 触 的 部 位 如 带 密 封 垫 圈 的 管道 连 接 处 ，压 力 、流 速 迅 速 变 化 的 部 位 如 有 歧 管 或 岔 管 处 ，管 径 由 小 变 大 处 ，容 易 吸 附 残 留 物 的部 位 如 内 表 面 不 光 滑 处 等 ，均 应 视 为 最 难 清 洗 部 位 。取 样 点 应 包 括 各 类 最 难 清 洗 部 位 。14选 择 最 不 利 清 洗 条 件 的

4、参 数A=一 组 产 品 中 最 小 NOEL=活 性 成 分 最 小 LAD 40（/60kg体 重 ）其 中 ：NOEL活 性 成 分 的 无 显 著 影 响 值 ；LAD每 60kg体 重 最 小 有 效 剂 量 ；40(即 410)总 体 安 全 系 数 ；B一 组 产 品 中 最 大 口 服 日 剂 量 (m1 g或 m/日 )C一 组 产 品 中 最 小 批 量 (mg或 m1)D棉 签 取 样 面 积 (25cm2 每 个 棉 签 )；E设 备 内 表 面 积 (或 与 物 料 直 接 接 触 的 总 面 积 ) (cm2)F取 样 有 效 性 (一 般 取 50 ，即 假 定

5、棉 签 所 取 样 品 有 50 的 量 被 洗 脱 出 来 )；标 题 设 备 清 洁 方 法 验 证 标 准 操 作 规 程 共 5 页 第 1 页制 定 人 颁 发 部 门 GMP 办 公 室 编 号 ： SOP-F006分 发 部 门 设 备 验 证 小 组 、 质 量 保 证 部 新 订 替 代审 核 人 批 准 人 生 效 日 期 年 月 日共 5页 第 2页G冲 洗 溶 剂 的 体 积 (m1)。15化 学 验 证 及 可 接 受 标 准 限 度 。清 洗 效 果 的 最 终 评 价 根 据 是 产 品 活 性 成 分 即 主 药 及 洗 涤 剂的 残 留 量 、微 生 物 限

6、度 。目 前 ，企 业 界 普 遍 接 受 的 限 度 标 准 基 于 以 下 原 则 ：(1)生 物 活 性 限 度 ：任 何 产 品 不 能 受 到 前 一 品 种 带 来 的 超 过 其 0001的 日 剂 量 的 污 染 ；(2)分 析 方 法 客 观 能 达 到 的 能 力 ：污 染 不 能 超 过 10PPm。(3)微 生 物 限 度 ：视 取 样 方 法 不 同 而 异 。棉 签 法 取 样 可 接 受 标 准 50CFU/棉 签 ，最 终 冲 洗 水 取样 可 接 受 标 准 25CFU ml。(4)以 目 检 为 依 据 的 限 度 ：不 得 有 可 见 的 残 留 物 ，假

7、 定 为 4g/cm2(100g/4in2)，且 不 得 有 残 留气 味 。151 所 选 择 的 参 照 产 品 生 产 结 束 后 ，按 规 定 的 清 洁 程 序 清 洗 设 备 ，目 检 无 可 见 残 留 物 或 残留 气 味 I52 最 难 清 洗 部 位 棉 签 法 取 样 。 目 的 ：评 价 活 性 成 分 可 能 的 残 留 物 浓 度 ，取 样 前 棉 签 要 在 最 合 适 的 溶 剂 中 润 湿 。检 验 方 法 ：HPLC或 效 果 类 似 的 方 法 。可 接 受 标 准 ：每 一 棉 签 最 大 允 许 残 留 量 为 BAECD F(ug/棉 签 )注 意

8、：A值 选 择 有 两 种 情 况第 一 ：当 活 性 物 质 效 力 较 低 ,A=最 小 活 性 物 质 浓 度 0.001;第 二 ：当 活 性 物 质 效 力 较 强 ,A=最 小 NOEL值 。153 冲洗溶剂取样。 目的：评价活性成分在整个设备内表面( 或与物料所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂(溶剂的选择参 见17 21(2)检验方法：HPLC或效果类似的方法。可接受标准：每ml冲洗溶剂中最大允许残留量为： A BCGF=(/ml)其中：G为冲洗溶剂用量，可根据活性物质在所选定的溶剂中的溶解度末确定，原则是确保将可能的残留物冲洗完全。

9、154最终淋洗水取样。目的：评价水溶性成分(包括清洁剂 )的潜在残留量，同时以淋洗用水为空白作对照。检验方法：紫外分析0 03abs，波长范围210360nm。16微生物验证及可接受标准限度微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一 处类 似难清洗部位取样，避免造成取 样过程的污染。161最难清洗部位棉签法取样。目的：评价最难清洗部位微生物污染情况。取样前，无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。检验方法：菌落计数法(CFU)或其它方法共 5页 第 3页可接受标准： 50CFU棉签162最终淋洗水取样。目的：评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照，排除生产用水中的微生物污染。检验方法

10、：菌落计数法可接受标准： 25CFUml17取样方法171最终淋洗水取样取 清 洗 过 程 中 最 终 洗 出 液 作 为 被 验 样 品 的 方 法 。适 用 范 围 ：适 用 于 储 罐 包 衣 锅 管 道 等 内 表 面 平 滑 ，管 道 多 且 长 的 生 产 设 备 。取 样 方 法 ：根 据 淋 洗 水 流 经 设 备 的 线 路 ，选 择 淋 洗 线 路 相 对 最 下 游 的 一 个 或 几 个 排 水 。作为 取 样 口 。分 别 按 照 微 生 物 检 验 样 品 和 化 学 检 验 样 品 的 取 样 规 程 ，收 集 清 洗 程 序 最 后 一 步 淋 洗即 将 结 束

11、 的 水 样 。也 可 在 淋 洗 完 成 后 ，在 设 备 中 加 入 一 定 量 的 工 艺 用 水 ，用 量 必 须 小 于 最 小 生产 批 量 ，使 其 在 系 统 内 循 环 后 在 相 应 位 置 取 样 。如 在 验 证 试 验 中 采 用 后 一 方 法 ，其 结 果 的 可 靠性 要 好 一 些 。对 淋 洗 水 样 一 般 检 查 残 留 物 浓 度 和 微 生 物 污 染 水 平 。内 部 残 留 物 的 测 试 ，在 试 验 方 面 必 须根 据 检 出 的 灵 敏 度 规 定 洗 液 量 。如 生 产 有 澄 明 度 与 不 溶 性 微 粒 要 求 的 制 刑 ，通

12、 常 要 求 淋 洗 水 必须 同 时 符 合 相 关 剂 型 不 溶 性 微 粒 和 澄 明 度 的 标 准 。172擦 拭 取 样用 清 洁 或 含 有 乙 醇 的 棉 签 等 擦 拭 所 指 定 的 区 域 面 积 ，对 最 难 清 洁 部 位 直 接 取 样 ，通 过 考察 有 代 表 性 的 最 难 清 洁 部 位 的 残 留 物 水 平 ，评 价 整 套 生 产 设 备 的 清 洁 状 况 。适 用 范 围 ：适 用 于 各 种 机 械 表 面 残 留 物 的 测 试 。取 样 方 法 ：略 。1721擦 拭 工 具 和 溶 剂(1)药 签 的 选 择 原 则 ：能 被 擦 拭 溶

13、 剂 良 好 的 润 湿 ，应 耐 一 般 有 机 溶 剂 的 溶 解 。有 一 定 的 机 械 强 度 和 韧 性 ，足 以 对 设 备 表 面 施 加 一 定 的 压 力 和 摩 擦 力 ，并 不 易 脱 落 纤 维 。能 同 擦 拭 和 萃 取 的 溶 剂 相 兼 容 ，不 对 检 测 产 生 干 扰 。注 意 ：棉 签 容 易 脱 落 纤 维 ，故 在 使 用 前 应 用 取 样 用 溶 剂 预 先 清 洗 ，以 免 纤 维 遗 留 在 取 样 表 面 。(2)溶 剂 的 选 择 原 则 ：溶 剂 不 得 在 设 备 上 遗 留 有 毒 物 质应 使 擦 拭 取 样 有 较 高 的 回

14、 收 率 。不 得 对 随 后 的 检 测 产 生 干 扰 。注 意 ：用 于 擦 拭 和 萃 取 的 溶 剂 可 以 相 同 ，也 可 不 同 ，一 般 为 水 、有 机 溶 液 或 二 者 的 混 合物 ，也 可 含 有 表 面 活 性 剂 等 以 帮 助 残 留 物 质 溶 解 。共 5页 第 4页1722擦 拭 取 样 操 作（1）计 算 所 要 擦 拭 表 面 的 面 积 ，每 个 擦 拭 部 位 擦 拭 的 面 积 应 以 获 取 的 残 留 物 的 量 在 检 测 方 法 的线 性 范 围 内 为 原 则 ，通 常 可 取 25cm2(4in2)或 100cm2。(2)用 适 宜

15、 的 溶 剂 润 湿 药 签 ，并 将 其 靠 在 溶 剂 瓶 上 挤 压 ，以 除 去 多 余 的 溶 剂 。(3)将 药 签 头 按 在 取 样 表 面 上 ，用 力 使 其 稍 弯 曲 ，平 稳 而 缓 慢 地 擦 拭 取 样 表 面 。在 向 前 移 动 的 同时 ，将 其 从 一 边 移 到 另 一 边 。擦 拭 过 程 应 覆 盖 整 个 表 面 。翻 转 药 签 ，让 药 签 的 另 一 面 也 进 行 擦 拭 。但 与 前 次 擦 拭 移 动 方 向 垂 直 。如 下 图 所 示 ：取 样 员 的 取 样 方 式 足 产 生 较 大 RSD的 主 要 原 囚 。应 尽 可 能

16、采 用 固 定 力 度 。擦 拭 速 度 和 线 路 。取 样 员 可根 据 拭 棒 弯 曲 的 程 度 估 算 加 在 擦 拭 表 面 的 压 力 。(4)擦 拭 完 成 后 ，将 药 签 放 入 试 管 ，并 用 螺 旋 盖 旋 紧 密 封 。(5)按 步 骤 (2)湿 润 药 签 ，将 药 签 直 接 放 入 试 管 并 旋 紧 密 封 ，以 此 作 为 对 照 样 品 与 其 它 样 品 一 起送 至 实 验 室 检 测 。(6)取 样 完 成 后 应 在 试 管 上 注 明 产 品 名 称 、号 、取 样 部 位 、取 样 日 期 、取 样 目 的 等 有 关 取 样 信 息 。(7

17、)擦 拭 取 样 亦 用 于 微 生 物 取 样 。应 使 用 无 菌 的 擦 拭 棒 ，按 表 面 微 生 物 取 样 要 求 取 样 。1723检 验 方 法检 验 方 法 应 经 过 验 证 。检 验 方 法 对 待 检 测 物 质 应 有 足 够 的 专 属 性 和 灵 敏 度 。检 验 方 法 验 证还 包 括 精 密 度 、线 性 范 围 、回 收 率 试 验 。一 般 要 求 线 性 范 围 应 达 到 残 留 物 限 度 的 50% 150 ，代表 精 密 度 的 RSD小 于 10 即 可 。方 法 的 回 收 率 可 与 取 样 的 回 收 卒 结 合 进 行 。1724取

18、 样 验 证取 样 过 程 需 经 过 验 证 。通 过 回 收 率 试 验 验 证 取 样 过 程 的 回 收 率 和 重 现 性 。要 求 包 括 取 样 的回 收 率 和 检 验 方 法 回 收 率 在 内 的 综 合 回 收 率 不 低 于 50 ，体 现 重 现 性 的 多 次 取 样 回 收 率 的 RSD不 大 于 20 。18注 意 事 项清 洁 验 证 试 验 至 少 进 行 三 次 。每 批 生 产 结 束 按 清 洁 规 程 清 洁 ，按 验 证 方 案 检 查 清 洁 效 果 ，取 样 并 化 验 。重 复 上 述 过 程 三 次 ，三 次 试 验 的 结 果 均 应

19、符 合 标 准 。如 果 出 现 个 别 化 验 结 果 超 标 的情 况 ，必 须 详 细 调 查 原 因 。若 有 证 据 表 明 结 果 超 标 是 因 为 取 样 、化 验 失 误 等 原 因 造 成 ，可 将 此 数据 从 统 计 中 删 除 。否 则 ，应 判 验 证 失 败 。不 得 采 用 重 新 取 样 再 化 验 直 至 合 格 的 做 法 。验 证共 5页 第 5页失 败 意 味 着 清 洁 规 程 存 在 缺 陷 ，应 当 根 据 化 验 结 果 提 供 的 依 据 修 改 清 洁 规 程 ，随 后 开 展 新 一轮 验 证 试 验 。2、清 洁 验 证 文 件21验

20、证 方 案 的 内 容(1)封 面 格 式 统 一 ；(2)目 录 ；(3)目 的 ；(4)执 行 的 清 洁 规 程 ；(5)列 出 该 设 备 生 产 的 一 组 产 品 (产 品与 规 格 )；(6)确 定 参 照 产 品 ；(7)确 定 最 难 清 洗 部 位 ；(8)选 择 最 不 利 清 洗 条 件 的 参 数 ；(9)取 样 位 置(最 好 用 图 表 示 )；（10）取 样 工 具 ；（11）取 样 溶 剂 ；(12)检 验 仪 器 及 检 验 方 法 ；(13)确 定 可 接 受 限度 标 准 ；(14)取 样 计 划 。22验 证 实 施观 察 ，记 录 并 进 行 分 析

21、 检 验 ，收 集 检 验 原 始 记 录 和 检 验 报 告 书 ，装 订 面 册 。23验 证 报 告总 结 验 证 结 果 ，对 验 证 结 果 进 行 小 结 ，提 出 验 证 结 论 并 评 价 ，整 理 验 证 报 告 并 报 主 管 领导 审 批 。3、清 洁 程 序 的 再 验 证发 生 下 列 情 形 之 一 ，须 进 行 清 洁 程 序 的 再 验 证 ；31清 洁 剂 改 变 或 清 洁 程 序 作 重 要 修 改 ；32生 产 的 产 品 改 变 ，增 加 生 产 相 对 更 难 清 洁 的 产 品 ：33设 备 有 重 大 变 更 ；34清 洁 规 程 有 定 期 再

22、 验 证 的 要 求 。附 ： 压 片 机 清 洁 验 证 示 例旋 转 式 压 片 机 清 洁 验 证 方 案1、 目 的通 过 本 验 证 ， 证 明 本 厂 XX型 压 片 机 按 旋 转 式 压 片 机 清 洁 标 准 操 作 规 程 (SOP-H-XXX)清 洁 后 ,其 清 洁 效 果 能 稳 定 达 到 预 定 要 求 。2 清 洁 规 程见 旋 转 式 压 片 机 清 洁 标 准 操 作 规 程 （ SOP-H-XXX）清 洁 剂 为 去 离 子 水 。3 产 品 与 规 格4.参照产品最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，故参照产品是e。在设备生产该产品结束后，进行清洁验证

23、。5最难清洗部位本设备最难清洗部位定为：料斗 平台 模圈6最不利清洗条件的参数A=0.945/60kg体重；B=900mg/日；C=2010 6mg；D=25cm 2；E=44206cm2 ； F=50%； G=2000ml7.取样位置（图）略。8取样工具普通取样瓶500ml,无菌取样瓶500ml；普通药签（15cm） ，无菌药签（15cm） ；带螺盖试管（15cm） ，带螺旋盖无菌试管（15cm） 。9取样溶剂去离子水；无菌生理盐水。产 品 品产 品水 中 溶 解 度 g/100ml8 lOOmlNOEL( /60kg 体 重 )(1ag 60kgtt)批 量 （ 106mg）(X10m9)

24、 服 用 剂 量 （ mg/日 ）(mg 日 )a 0.001 60000 60 900b 0.3d123 08 3 0 075200 100 150c 0.008300000130 20 30d 12 600 75 50e 0.0001 3000 50 600f 0.1 1500 50 50g 2.5 0.945 40 10010验检仪器及检验方法101检 验 仪 器日 本 UV-2100紫 外 分 光 光 度 计 ，采 用 紫 外 分 光 光 度 法 分 析 ；本 仪 器 已 验 证 ，见 验 证 报 告QVR-XX。可 接 受 标 准 ：003abs，波 长 范 围 ：210 360nm

25、。 102检 验 方 法1021紫 外 分 光 光 度 法 测 定 标 准 操 作 规 程 SOP-I-XXX。本 检 验 方 法 已 验 证 ，见 验 证 报 告 QVR-XX。1022微 生 物 限 度 检 查 法 测 定 标 准 操 作 规 程 SOP-I-XXX。本 检 验 方 法 已 验 证 ，见 验 证 报 告 QVR-XX。11、可 接 受 限 度 标 准111参 照 产 品 生 产 结 束 后 ，按 规 定 的 清 洁 规 程 (SOP-H-XXX)清 洗 设 备 ，目 检 无 可 见 残 留 物 或 残留 气 味 。112最 难 清 洗 部 位 棉 签 法 取 样 ，清 洗

26、后 ，每 一 取 样 棉 签 最 大 允 许 残 留 量 为 ：113淋 洗 溶 剂 取 样 ，每 ml淋 洗 溶 剂 最 大 允 许 残 留 量 为 ：114最 终 淋 洗 水 取 样 ，同 时 以 淋 洗 用 水 空 白 作 对 照 。采 用 紫 外 分 光 光 度 法 分 析 ；115微 生 物 取 样 可 接 受 标 准棉 签 法 取 样 ：50CFU 棉 签最 终 淋 洗 水 取 样 ： 25CFU m112、取 样 计 划121在 产 品 e生 产 结 束 后 ，按 清 洁 规 程 (SOP-H-XXX)实 施 清 洁 。122在 清 洗 进 行 到 最 终 淋 洗 将 结 束 时

27、 ，按 取 样 位 置 图 (见 步 骤 7)的 指 示 ，用 无 菌 取 样 瓶 和 普 通 取样 瓶 各 取 两 瓶 ，每 瓶 各 500m1淋 洗 水 。取 微 生 物 样 品 时 注 意 避 免 取 样 造 成 的 污 染 。123清 洁 完 成 后 ，按 擦 拭 取 样 位 置 图 (见 步 骤 7)的 指 示 ，取 微 生 物 样 和 表 面 残 留 物 样 。应 先 取 微 生物 样 ，后 在 邻 近 位 置 取 残 留 物 样 。擦 拭 取 样 方 法 已 验 证 ，见 验 证 报 告 CVR-XX。124样 品 应 及 时 密 闭 ， 贴 上 标 签 ， 注 明 产 品 名 称 、 批 号 、取 样 位 置 (号 )，取 样 日 期 及 取 样 目 的等 ，送 至 QC检 测 。及 时 填 写 取 样 记 录 表 。125验 证 试 验 应 连 续 进 行 三 次 。