巨和粒血液科.ppt

1、血小板减少症病因 血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因。血小板 减少症按病因分为： 血小板破坏与消耗增加： 免疫性血小板减少症（ ITP） 弥散性血管内 凝血（ DIC） 肝素诱发的血小板减少症（ HIT） 其他药物诱发血小板减少症 血小板生成减少 AA， AL，放化疗骨髓抑制，感染 血小板分布异常：脾亢 阮长耿 . 血小板减少症的研究进展 . 中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编 ;2004年 血小板减少症的治疗 病因治疗：如 ITP应用糖皮质激素、丙种球蛋白等 血小板输注： 2007-2009年美国 ASH有关血小板输注 ： 预防性血小板输注的阈值为患者血小板计数 10109/L。

2、化疗 、骨髓移植、骨髓自身因素 (如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综 合征 )引起的血小板减少 治疗性血小板输注仅推荐用于有严重出血或预期有侵入性的 介入操作时 -脑部手术时要求血小板计数不低于 100109/L -其他侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在 50 100109/L水平 血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化，如白介素 -11 其他 IL-1 IL-3 IL-6 白细胞介素 -11（ rhIL-11，巨和粒） 血小板生成素（ rHuTPO，特比澳） 罗米司亭（ Romiplostim， Nplate ） 艾曲波帕（ Eltrombopag， Promacta） 巨核细胞生长因

3、子（ MGDF） 5-HT 血小板生长因子 FDA仅批准 3个产品上市 特比澳 产生中和性抗体，与内源性 TPO交叉反应 III期临床对 74例患者在治疗周期接受了抗体动态检测， 3例患者 （ 4%）于给药后第 21天和第 28天的血清中检测出低滴度（ 1:5 ）中和抗体 诱导血小板活化，引起高凝倾向 使用 TPO后，患者血小板数量增加、凝血活性增强、血小板功 能改变。 Fanucchi等已连续报道了数例使用 rhTPO发生深静脉 血栓，高凝状态患者禁用 骨髓网状纤维增生 特比澳说明书 白介素 -11 多效性细胞因子 选择巨和粒的理由： 升高血小板，延缓骨髓脂肪化进程、无血栓、无中 和抗体风险

4、 血小板生成促进因子在巨核系血小板 生成各阶段的作用图 武警上海市总队医院 , 重组人促血小板生成素与重组人白细胞介素 -11 治疗肿瘤患者血小板减 少症的疗效比较 , 实用肿瘤杂志 2010年第 25卷第 3期 rhTPO、 rhIL-11这两种因子增加血小板作用的靶细胞不同 rhTPO组血小板开始恢复时间略早于 rhIL-11组，但巨和粒停药后血小板数更 稳定，两组在血小板减少持续时间没有显著差异 提示二者总体升血小板效果无差异 rhIL-11剂量耐受性试验 16例乳腺癌患者入组，接受大剂量 化疗 rhIL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越 高，疗效越好（ p6个月 经正规糖皮质激素和免疫抑制

5、剂 (长春新碱，大剂量静脉用丙种球蛋白 )治疗或者切脾无效 研究结果 血小板计数的动态变化 陈曙平 , 陈方平 , 等 . 重组人白细胞介素 -11治疗慢性难治性特发性血 小板减少性紫癜的临床观察 .中国医学工程 , 2006; 14 (4): 417-418. 15.3 38.6 52.6 66.5 p50x109/L） 60.5% 完全有效率 （血小板 计 数 100 x 109/L） 39.5% 中位起效 时间 35天 中位随 访 18月（ 3-49） 55%(16/29)复 发 ， 14例需要 进 一步治 疗 Francesco Zaja , etal. Eur J Haematol.

6、 2010;85(4):329-34 结论：低剂量 rituximab 治疗 ITP的疗效与标准 剂量 rituximab的疗效相似，但起效稍慢 IL-11+小剂量 Rituximab， 一种新的解决方案？ 立题依据 利妥昔单抗可以去除 B细胞，相当于药物切脾， rhIL-11可 以促进血小板生成，机制上二者互补； 从作用的时间窗上看，利妥昔单抗起效慢，起效时间约 为 35天，起效前血小板很低，出血风险较大。采用 rhIL- 11治疗，起效非常快，使用后相当一部分患者血小板很 快就有反应，所以作用时间窗上也是互补的； 2个药物作用机制互补，作用时间窗互补，因此， rhIL-11 联合利妥昔单抗

7、可能克服利妥西单抗起效缓慢缺憾，规避 出血风险，成为潜在的合理用药选择 重组人白介素 -11（ rhIL-11）联合小剂量 利妥昔单抗治疗激素无效 /复发原发免疫性 血小板减少（ ITP）的多中心临床研究 （ INCRITOP， ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01317966） 序号 研究 单 位 负责 人（按音序） 入 组 病例（例） 已完成 Ongoing 1 山 东 大学 齐鲁 医院 侯 明 8 8 2 北京朝阳医院 陈 文明 1 1 3 苏 北人民医院 顾 健 3 2 1 4 北京大学人民医院 江 滨 3 2 1 5 北京大学第三医院 克 晓 燕

8、0 6 第三 军 医大学新 桥 医院 孔佩 艳 张 曦 0 7 中山大学第一附属医院 李 娟 1 1 8 天津医科大学 总 医院 邵宗 鸿 13 2 11 9 临 沂市人民医院 孙 桂珍 2 2 10 烟台毓璜 顶 医院 王笑蕾 1 1 11 山 东 省立医院 王 欣 2 2 12 上海市第一人民医院 王 椿 0 13 江 苏 省血液研究所 吴德沛 2 2 14 山 东 省中医院 徐瑞荣 3 2 1 15 青 岛 大学医学院附属医院 赵 洪国 0 16 浙江省中医院 周郁 鸿 4 4 17 浙江大学第二医院 张晓红 0 44 28 16 2011年 1月 13日召开启动会 研究结果 目前共入组

9、 44例患者，已完成治疗共 28例患者，正在接 受治疗的共 16例患者 25例患者可评估疗效， CR 11例， R 9例， NR 5例，总 有效率 80% 缓 解率 CR R NR RR 病例数 11 9 5 80% 患者的一般临床资料 性别 男 12例、女 13例 年龄（中位数 ） 43y（ 16y-67y） 血小板数值动态变化及中位数 起效时间 中位起效时间 D11 患者 编 号 CR1 CR2 CR3 CR4 CR5 CR6 CR7 CR8 CR9 CR10 CR11 起效 时间 D11 D4 D4 D7 D11 D4 D7 D14 D7 D14 D11 患者 编 号 CR12 CR13

10、 CR14 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 起效 时间 D22 D7 D7 D11 D22 D11 D11 D11 D4 D4 D18 疗效维持时间（中位数） CR组： 7个月（ 40天 -11个月） R组： 83天（ 2个月 -9个月） 总疗效维持时间： 5个月（ 40天 -11个月） 疗效维持 15例 PLT30109/L，其中 11例超过 100109/L 5例复发： 2例达到 CR后分别维持了 40天和 2个月复发， 其中 1例患者复发后行脾切除术，再次达到 CR，且维持 至今； 3例达到 R后分别维持了 60天、 75天和 90天复发 不同疗效组与年龄关系 CR组中位

11、年龄是 32.5岁（范围 16-65岁） R组中位年龄是 49岁（范围 20-64岁） NR组中位年龄是 33.5岁（范围 26-67岁） 不同疗效组与病程关系 CR组病程中位数： 5.5个月（范围 1个月 -5年）； R组病程中位数： 28个月（范围 2个月 -9年）； NR组病程中位数： 6年（范围 3年 -11年）。 巨和粒在 AA领域的应用 rhIL-11治疗 AA的机理 再生障碍性贫血的发病机制通常概括为 “种子、虫子和土壤 ”学 说。 研究认为一方面造血微环境的异常免疫导致造血前体细胞 衰竭，另一方面干祖细胞的异常继发造血微环境功能紊乱 IL-11协同 IL-3、 SCF等因子能够

12、促进原始祖细胞的增殖，在造 血微环境中能旁分泌和自分泌生长因子，改善造血微环境 IL-11可作用于 T细胞，介导免疫抑制效应 IL-11还可抑制骨髓脂肪组织的增生，延长骨髓细胞培养的存 活期，延缓骨髓纤维化进程，这对于 AA患者具有重要的意义 重组人白介素 -11治疗再生障碍 性贫血血小板减少的临床观察 再生障碍性贫血血 小板减少患者 (n=94) rhIL-11治疗 25ug/kgd或 50ug/kgd， SC， 连用 14-21日，每月为一个疗 程，重复三个疗程 用药方法： 治疗期间，如连续 2次血常规检查血小板计数 100109/L，即 终止临床试验，但希望患者能继续。 治疗期间，当血小

13、板计数 20109/L时，输注单采血小板。如 具体情况需要，可以输注血球及其他细胞生长因子等 急、慢性 AA患者可 使用其它治疗 AA的药物 ，但不能使用其它 rhIL-11制品 研究终点：有效性、安全性 王爱华 , 沈志祥 , 冯莹 , 等 . 重组人白介素 -11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 .中华血液学杂志 , 2010, 31: 719-711. 研究结果 血小板计数变化： 治疗前的中位血小板计数 11（ 1-30） 109/L 一个疗程后的中位血小板计数 18（ 2-106） 109/L 两个疗程后的中位血小板计数 33（ 3-110） 109/L 三个疗程后的中位血小板计

14、数 51（ 2-124） 109/L 血小板输注单位变化 第一个疗程输注的单采血小板计数为 8.5（ 4-14）单位 第二个疗程输注的单采血小板计数为 7（ 1-12）单位 第三个疗程输注的单采血小板计数为 5（ 0-9）单位 血小板计数上升 血小板输注需求下降 王爱华 , 沈志祥 , 冯莹 , 等 . 重组人白介素 -11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 .中华血液学杂志 , 2010, 31: 719-711. 出血症状和体征变化 出血症状和体征（皮肤、黏膜和内脏）得到了显著改善 王爱华 , 沈志祥 , 冯莹 , 等 . 重组人白介素 -11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 .

15、中华血液学杂志 , 2010, 31: 719-711. 疗效评估 显 效 （ % ） 显 著 进 步（ % ） 进 步 （ % ） 无效 （ % ） 总 有 效率 一个 疗 程 0（ 0） 2（ 2.3） 5（ 5.9） 78（ 91.8） 8.2% 两个 疗 程 1（ 1.4） 3（ 4.2） 6（ 8.4） 61（ 85.9） 15.5% 三个 疗 程 2（ 3.4） 6（ 10.2） 8（ 13.5） 43（ 72.9） 27.1% 王爱华 , 沈志祥 , 冯莹 , 等 . 重组人白介素 -11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 .中华血液学杂志 , 2010, 31: 719-7

16、11. 巨和粒治疗口腔粘膜炎 放化疗所致口腔黏膜炎 大剂量 放疗和 （ 或 ） 化疗 、 造血干细胞移植 预处理 所致口腔 黏膜炎 （ OralMucositis,OM），在 77% 的患者中发生 1 1.GarfunkelAA.OralmucositisThesearchforasolution.NEnglJMed,2004,351(25):2649 主要表现为口腔黏膜红斑、溃 疡、坏死及假膜 引起疼痛、感染、营养不良 影响患者生存质量和对治疗的 依从性 严重者可导致治疗计划中断 白介素 11作用机制 1：下调炎症反应 上皮细胞可表达 IL-11和 IL-11R 在某些受损组织中，上皮细胞分

17、泌大量的 IL-11，可能参与了受损组 织的炎症反应， IL-11能够选择性地降低 促炎症因子 TNF-、 IL-1和 干扰素等的表达 ，通过免疫调节作用调节巨噬细胞和 T细胞的活性， 减少多种前炎性介质的出现 白介素 11作用机制 2：维持上皮细胞动态平衡 Representative light photomicrographs of colonic specimens obtained from HLA- B27 transgenic rats treated orally with enteric-coated rhIL-11 (A) or placebo (B) for 2 week

18、s. A, treatment with rhIL-11 reduced the inflammatory cell infiltrates and restored normal crypt architecture. H 32(12): 948-950. 共识推荐 有指征的治疗 化疗所致白血 病 /淋巴瘤血 小板减少 无活动性 出血症状 有活动性 出血症状 PLT介于（ 1050） 109/L PLT10109/L PLT50109/L 使用 rhIL-11 血小板输注 rhIL-11 或 rhIL-11 血小板输注 rhIL-11 1.马军 . 重组人白细胞介素 11在血液病实体瘤血小板

19、减少症合理应用的专家共识 . 中华肿瘤杂志 , 2010; 32(12): 948-950. rhIL-11治疗白血病 /淋巴瘤化疗所致血小板减少症流程图 美国 ONS指南（ 2009V3）推荐 IL-11用于化疗或生物治疗所致的血小板减少症治疗首选用药 标准剂量： 50ug/kg rhIL-11不良反应 心房扑动与心房颤动（ Atrial Flutter and Atrial Fibrillation） 研究报道 1， IL-11会增加中老年患者心房纤维颤动发生的频率， 且呈年龄依赖性，年龄越大，发生率越高 Several reports have indicated that the pr

20、evalence of AF increases with age, commencing after the age of 40, with a sharp increase after 65 既往应用蒽环类药物的患者，需密切监视（ ONS 2009V3） 对心功能低下的患者，建议减少 rhIL-11每天用量 2 Age-Dependent Atrial Remodeling Induced by Recombinant Human Interleukin-11: Implications for Atrial Flutter/Fibrillation 傅强 , 王雅杰 , 等 . 重组人白介素 -11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板 减少的临床观察 . 中国肿瘤生物治疗杂志 , 2008, 15: 284-288. rhIL-11不良反应 rhIL-11的大部分不良反应均为 I/II度，多数为一过性 乏力（ 23%） 关节肌肉酸痛（ 12.5-20%） 体液潴留（ 10-15%）：白介素 11用药过程中需监测体重。如在 3 天内体重 增加 2kg以上，提示已有水钠潴留，即隐性水肿，此时 可给予利尿剂进行治疗，并监测电解质平衡 心动过速（ 12.5%） 发烧（ 3.1-6.3%）：最高不超过 39 度 III/IV度不良反应需停药 使用期间应监测体重、浮肿、胸腹腔积液等