抗病毒药物的合理应用.ppt

1、第三十二章第三十二章 抗病毒药物的合理应用抗病毒药物的合理应用 概述 n 病毒感染，特别是 “非典 ”的肆虐 ,已成为现代社会人 们关注的一个沉重话题。有数据显示，约 60%的流 行性传染病是由病毒感染引起的。 n 抗病毒药物的研究与开发 ,自然成了医药界投资的热 点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克 隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠。 n 迄今，全世界已发现的病毒超过 3000种 ,而且新 的病毒还在不断被发现。 n 2002年 8月在巴黎召开的世界病毒学大会上 ,由 国际病毒分类委员会提出的第 7份报告收录了 3600多种病毒 ,其中使人类致病的病毒有 1200多 种，分为

2、 29个科， 7个亚科， 53个属。 n 上世纪 80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒 (HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高 的传染病。 n 1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝 炎病毒，人疱疹 78型病毒，引起成人呼吸窘 迫综合征的 Sin Nombre病毒，巴西出血热 Sabia 病毒和委内瑞拉出血热 Guanarito病毒等。 n 对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物。 n 临床上常用的药物主要有如下几类： 抑制病毒复制的抗病毒药 增强机体免疫功能的免疫调节剂 针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药 防止继发感染的抗感染药 预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒

3、药等。 n 抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂 (virustatic agentis)，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤 宿主细胞。 n 抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖 ,使宿主免疫系统抵 御病毒侵袭 ,修复被破坏的组织，或者缓解病情使之不出 现临床症状。 n 至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病 毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期 ,后果十分 严重。 抗病毒药物展史： n 20世纪 80年代前有 9种抗病毒药物： 碘苷（ Idoxuridine,IDU)； 马啉胍（ moroxydine,ABOB)； 三氟胸苷（ trifluridine,TFT）； 环胞

4、苷（ cydocytidine,CC）； 阿糖腺苷（ Vidarabine） ； 阿糖胞苷（ cidarabine,Ara-C）； 甲红硫脲； 利巴韦林（三氮核苷、 ribavirin,RBV）； 金刚烷胺（ amantadine）。 n 20世纪 80年代有 4种： 齐多呋啶（叠氮胸苷， zidovudine，立妥威， Retrovir ZDV，第一个抗艾滋病 HIV药，参照药）； 膦甲酸钠（ trisodiun,phosphonformate, PFA）； 阿昔洛韦（ forscarnot,acyclovir, 1981）； 金刚烷胺。 n 20世纪 90年代初有 8种： 贲昔洛韦（ pe

5、ncidovir,PCV）； 泛昔洛韦（ famciclovir,FCV，是 PCV的前体）； 伐昔洛韦（万乃洛韦， valacyclovir,VCR,1985年 6月，在体内 ACR ）； 更昔洛韦（ ganciclovir,GCV）； 西多福韦（ cidofovir）； 去羟肌苷（ dideoxyinosine， DDI地丹诺辛 -Didanosine，惠妥滋 - Videx）； 二脱氧肌苷（ dideoxyinosine）； 司他夫定（ stavudine，赛瑞特， 1994年 6月，治疗艾滋病歉疗效最 好的药物之一）。 拉夫咪啶（贺普丁， lamivudine,治疗 乙肝的抗 HIV药

6、）； 沙奎那韦（ saqunavir）； 茚地那韦（ indinavir，佳息惠）； 瑞妥拉韦（ ritonavir，利托拉韦）； 奈非那韦（ nelfinavir）； 依非韦伦（ efavirenz,stocrin,施多宁） ； 责纳米韦（ zanamivir，扎那米韦） ； 奥司他韦（ oseltamivir，奥塞米韦） ； 德拉维丁（ Delavirdine）； 安伦拉韦（ Amprenavir，安普那韦 ）； 罗平拉韦（ Lopinavir）； 扎西他滨（ Zalcitabine,DDC）； 阿巴卡韦（ Abacavir、 ABC、 Ziagen）； 奈韦拉平（ Nevirapine、

7、维乐命、 Viramune）； 阿德福韦（ adefovir）； 氟双脱氧腺苷（ F-ddA）； 干扰素； n20世纪 90年代后开发的共 17种： n 2001年后开发的有 6种： 神经氨酸苷酶抑制剂：帕拉米韦（ Peramivir） 唾液酸酶抑制剂（ 2种）： BCX1812、 Pleconaril（ Viropharma） - 能与 EV的 VP1整合，抑制病毒附着宿主细胞和脱胞膜 解旋酶 -引物酶复合体抑制剂（ 2种）： BAY57-1293（德甲拜耳）、 BILS197BS（美国 Boehringer Ingelheim） -为抗疱疹病毒带来了新 希望 缬更昔洛韦（ valganci

8、clovir、 2001-3-5，为更昔洛韦的前体，口服吸 收的生物利用度为 60，是更昔洛韦的 10倍。 其它：如转移因子、白介素 -2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。 总之，到目前为止，抗病毒药物品种很少，不超过 50个，大约 44个 。 抗病毒药物分类 n 抗脱氧核糖核酸病毒药物（ 19种）： 碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿 苷、膦甲酸盐、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛 韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋 啶、齐多夫定、司他夫定、缬更昔洛韦、氟双 脱氧腺苷、 BAY57-1293、 BILS197BS等 n 抗核糖核酸病毒药物（ 23种）： 甲红硫脲、吗啉呱、去羟肌苷、扎西他

9、滨、 阿得福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉韦丁、 依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、 奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦、金刚烷胺、 金刚乙胺、责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、 BCX1812、 Pleconaril等。 n 广谱抗病毒药物（ 2种）： 利巴韦林、干扰素等。 按照抗病毒药物对酶的抑制作用可分为以 下 8种： n 抗甲型流感病毒表面 M2受体：金刚烷胺、金刚乙胺； n 抗神经氨酸苷酶：责纳米韦、奥司他韦（能抗乙型流感 病毒）、帕拉米韦； n 抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶：利巴韦林； n 抗病毒 DNA多聚酶：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦 、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多

10、夫 定、司他夫定、磷甲酸盐、缬更昔洛韦； n 抗 HIV逆转录酶：齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、 拉米夫定、去羟肌苷、依非韦伦、阿巴卡韦、奈韦拉 平、德拉维丁、氟双脱氧苷； n 抗 HIV蛋白酶：沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈 非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦； n 抗唾液酸酶： BCX1812、 Pleconaril(Viropharma) n 抗解旋酶 -引物酶复合体的药物： BAY57-1293、 BILS197BS。 n 金刚烷胺、金刚乙胺 ： 仅对甲型流感有效； n 利巴韦林： 属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂， 能有效阻碍病毒核酸的合成，是广谱的抗病毒药物， 对 DNA、 RNA病毒

11、均有效。如 RSV、流感、付流感病 毒、单纯疱疹病毒等； n 阿糖腺苷： 在体内迅速去氨使其成为阿拉伯糖次黄嘌 呤，达到广谱抗疱疹病毒、痘疹病毒、单纯疱疹病毒 1 、 2型，带状疱病毒的作用，但对 CMV疗效不好。 常用抗病毒药的抗病毒谱： n 环胞苷 ： 外用药，治疗各种疱疹病毒； n 阿昔洛韦、伐昔洛韦（阿昔洛韦的前体）、泛昔洛韦 （转化为贲昔洛韦）、贲昔洛韦等 ： 在体内转化为三磷 酸化合物，干扰病毒 DNA聚合酶，抑制病毒 DNA复制 。对疱疹类 DNA病毒（如单纯疱疹 1、 2型，水痘带状 病毒、 CMV）有效； n 更昔洛韦： 与阿昔洛韦机理相似，但其三磷酸化合物在 CMV感染细胞

12、内的浓度比非感染细胞高 10倍。对单纯 疱疹病毒 2型、 CMV的作用强于阿昔洛韦，因其半衰期 比阿昔劣韦长，不需一日多次用药。 n 膦甲酸钠： 抑制病毒 DNA聚合酶。对疱疹病毒 1、 2 型， CMV，乙肝病毒、 EB病毒有效； n 责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦： 抗神经氨酸酶，对甲 、乙两型流感有效； n BCX1812、 Pleconaril： 对甲、乙、丙三型流感均有效； n 拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、瑞妥拉韦 、依非韦伦（抗 HIV逆转录酶）、沙奎那韦、茚地那韦、 奈非那韦（抗 HIV蛋白酶）： 都可以与病毒的 DNA聚合 酶结合，中止 DNA链的延长。主要抗 HIV

13、； n 重组 -2b干扰素： 主要用于治疗丙型肝炎病毒。 【 药理作用 】 本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰病毒 进入细胞，阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配，从而影响病 毒的复制。 【 临床应用 】 本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流感无 效。 【 不良反应及防治 】 视网膜炎、周围水肿、直立性低血压、 充血性心力衰竭和尿潴留等。停药后上述症状可迅速消失。严 重的神经系统反应用毒扁豆素可暂时逆转。 金刚烷胺（ Amantadine ） 常用抗病毒药物的临床应用 碘苷（ idoxuridine, IDUR, 疱疹净） 【 药理作用 】 IDUR可同时作用于病毒和宿主细胞的 DNA ，通过竞

14、争性地抑制 DNA合成酶，从而抑制病毒特别是疱 疹病毒和水痘病毒的复制。 【 临床应用 】 本品仅适用于单纯疱疹病毒 (HSV)的局部感 染，如 HSV角膜炎、结膜炎等。 【 不良反应 】 局部用药可致眼部刺痛、眼睑水肿，偶有 过敏、畏光，皮肤轻度烧灼感，偶有皮疹。 人工合成的嘌呤类抗病毒药，抑制 HSV的 DNAP， 对细胞 的 DNAP也有轻度抑制作用。 【 适应证 】 HSV- 、 HSV- 、 VZV、 EBV、 CMV治疗 ，对 HBV也有作用。主要用于单纯疱疹病毒感染 和免疫 缺陷患者的水痘带状疱疹病毒感染 【 剂 量 】 口服 200mg， 1次 /4h或每日 1g， 分次给予；

15、静 滴每次 5mg/kg， 缓慢滴注持续 1h， 1次 /8h7天 【 不良反应 】 一时性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低 血压、头痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌 素合 用，以免增加毒性。 阿昔洛韦（ Aciclovir， 无环鸟苷， Zivirax） 为第二代核苷类似药，口服后迅速吸收转化为有抗病毒 活性的潘昔洛韦（ Penciclovir），生物利用度达 77%，有 抑 制 HBV DNAP的活性，但对细胞聚合酶的亲和力小。 【 适应证 】 HBV感染，对 HSV- 和 HSV- 及 VZV均有 作用。 【 剂 量 】 对 HBV感染每次 500mg， 3次 /d口服 4个月；

16、对疱 疹病毒每次 250mg， 3次 /d口服 7天 【 不良反应 】 乏力、恶心、头痛、腹部不适等 泛昔洛韦（ Famciclovir） 能对抗所有疱疹病毒，尤其对 CMV有强烈抑制作用。 【 适应证 】 艾滋病及其他免疫缺陷者的 CMV感染 【 剂 量 】 每日 10mg/kg，分 2次静脉滴注，疗程 2 3周 ， 为防止复发，每日 5mg/kg， 每周 5天，持续给药 【 不良反应 】 ：骨髓抑制，肝、肾、中枢神经系统功能 障碍，静脉炎和局部疼痛等。动物实验有致畸、致癌和 致突变。 更昔洛韦（ Ganciclovir， 丙氧鸟苷） 为 焦磷酸盐衍生物，可与病毒 RNA多聚酶的焦磷酸盐解

17、离部位结合，因而抑制病毒生长，也可非竞争性地抑制 逆转录病毒。 【 适应证 】 主要用于艾滋病患者细胞肥大性鼻炎，也可 用于 HSV、 EBV、 VZV等感染。 【 剂 量 】 初始剂量 60mg/kg， q8h 。 维持量每日 90 120mg/kg。必须在 1h 恒速滴入。以后根据肾功能调整剂 量。 【 不良反应 】 可引起多系统不良反应，宜慎用。 膦甲酸钠 （ Foscarnet sodium） 【 药理作用 】 本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三氮唑核 苷单磷酸，能竞争性的抑制多种细胞酶，阻断鸟苷单磷酸的合成 ，因而抑制多种 RNA、 DNA病毒的复制。其抗病毒谱较广，体外 对甲、

18、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙 型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑制作用。 【 临床应用 】 作为气雾剂用于幼儿呼吸道合胞病毒肺炎，但价 贵，操作不便，并不实用，气雾剂不推荐用于成人； 本品静滴 或口服治疗拉沙热或流行性出血热 (具肾病综合征或肺炎表现者 )； 本品口服联合干扰素 a-2b可用于治疗慢性丙型肝炎的治疗。 【 不良反应 】 长期大量应用可引起血管外溶血、骨髓抑制，为可 逆性。 利巴韦林（病毒唑， Ribavirin, Virazole） 有 、 、 三种类型，分别有人白细胞、成纤 维细胞、 T淋巴细胞产生；各含有氨基酸 165 166个 （ ）、 166个（

19、 ）、 143个（ ）。 在同种细胞中 具有广泛抗病毒活性。 干扰素（ Interferon, IFN） IFN作用于细胞后，可产生钪病毒蛋白，干扰 mRNA信息 的传递，使病毒核酸合成产生障碍，终止其复制。 用基因工程制成的干扰素称基因重组干扰素（ Re- combinant Interferon, rIFN） 在三种 INF中，以 INF免疫调节作用最强， INF次之， INF最弱。常用 干扰素。 INF（或 INF）有 20余种亚型，如我国常用的 1b型（ 赛若金）、 2a型（因特芬、罗扰素）、 2b型（安福隆 、安达芬、干扰能）、 HuIFN（ 仙台病毒诱导的，惠福 仁），混合 亚型（

20、干复津）等。 和 干扰素无亚型。 各亚型间抗病毒效果无明显差别。 影响干扰素疗效的是干扰素中和抗体。 干扰素 适应证：慢性乙型和丙型病毒性肝炎 艾滋病合并卡波济肉瘤 副作用：主要有发热、头痛、乏力等流感样症状，少 数有高热、皮疹、白细胞和血小板减少、 脱发 等。停药后一般可恢复。 干扰素 n 核苷类逆转录酶抑制 剂 n 非核苷类逆转录酶抑 制剂 n 蛋白酶抑制剂 抗艾滋病病毒药物 n 齐多夫定（ Zidovudine， ZDV；又名叠氮胸苷， AZT） n 去羟肌苷（ 2,3-dideoxyinosine, ddI） n 扎西他滨（双去氧胞苷 2,3-dideoxycytidine, ddC）

21、 n 司他夫定（ Stavudine, 3-deoxy-2, n 3-didehydrothymidine, d4T） n 拉米夫定（ Lamivudine, 3TC） 核苷类逆转录酶抑制剂 本品为 1987年 FDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。 本品进入宿主细胞后，因细胞中酶的作用转化成活性型三磷 酸齐多夫定，后者竞争性抑制 HIV病毒的逆转录酶，抑制病毒 DNA的合成、运送和整合至宿主细胞核，而抑制病毒复制。 本品为各期艾滋病患者包括 3个月以上婴儿的首选药物。 主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低， 但对巨核细胞影响小。 不能与醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰 松、

22、吗啡、磺胺 药、阿昔洛韦、丙磺舒联合应用。 齐多夫定（ Zidovudine， ZDV； 又名叠氮胸苷， AZT） 本品在体内经细胞酶的作用转变为活性形双去氧腺苷 (ddA)，对 HIV逆转录酶起竞争性抑制作用，抑制病毒 DNA 的合成，减少 HIV对未感染细胞的扩散。 本品对齐多夫定耐药的 HIV病毒株仍有作用。 主要适用于不能耐受齐多夫定或在应用齐多夫定过程中产 生耐药性或病情反见恶化的艾滋病患者。 主要不良反应为胰腺炎 (6 )、周围神经病变（ 20） 本品应与其他抗 HIV药物联合用于 HIV感染患者的治疗。 去羟肌苷（ 2,3-dideoxyinosine, ddI） 为另一具抗 H

23、IV活性的核苷类似物，亦为逆转录酶抑制 剂，但作用较 ddI强。 本品在体内经细胞酶的作用转变为活性形三磷酸 ddC， 与细胞内的三磷酸去氧胞嘧啶核苷竞争病毒的逆转录酶， 抑制病毒 DNA的合成。 本品与齐多夫定在体外有相加或协同抗病毒作用。可与 其他抗 HIV药联合用于 HIV感染者的治疗。 不良反应多见，主要的严重毒性反应是周围神经病变引 起的剧痛， 扎西他滨（双去氧胞苷 2,3- dideoxycytidine, ddC） 人工合成的逆转录酶抑制剂，阻止 HIV感染新的细胞， 可通过血脑屏障，对抗 AZT的病毒仍敏感，对骨髓抑制 较小。与蛋白酶抑制剂联合应用，可提高疗效。 适应证： HI

24、V感染 剂 量 ： 体重 60kg者予 4mg口服， 2次 /d； 60kg则剂量 减 半。 副作用：溶血、肝功能损害、末梢神经炎、胰腺炎 司他夫定（ Stavudine, 3-deoxy- 2, 3-didehydrothymidine, d4T ） 本品亦为核苷类似物，具有抑制 HIV逆转录酶作用，因 而延缓病毒复制。 本品对乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。 本品与齐多夫定联合应用的临床研究证实患者经治疗 后血中病毒量显著减少、 CD4细胞计数增加，其疗效优 于任何其他联合治疗方案，且作用可持续达 2年之久。 不良反应少见。 拉米夫定（ Lamivudine, 3TC） 洛布卡韦 （ Lob

25、ucavir） 阿地福韦 （ Adefovir） FIC 国外 期临床试验认为上述药抗病毒活性强， 停药后 HBV DNA持续阴性率高。 正在研制的核苷类似物 Nevirapine 和 Pyridinone 两者均可直接抑制 HIV-1逆转录酶，对 AZT耐药株有 效；对 HIV-2无作用，易产生耐药性。 非核苷类逆转录酶抑制剂 Ritonavir Indinavir Saquinavir 三种药物与 HIV蛋白酶结合后，均可抑制 HIV 复制。 口服生物利用度不高，易于血浆蛋白结合，影响抗病 毒活性。 蛋白酶抑制剂 tat（ HIV调节基因的产物）抑制剂，以阻断 病毒基因调节而抑制病毒的复制

26、，且对 AZT耐药 株有效。 正在临床试验中。 基因调节抑制剂 其他 以人工合成的寡核苷酸片段象 “封条 ”一样与病毒的调控 基因或其他功能基因牢固地互补结合，从而阻断病毒的 基因复制表达。 由于其技术复杂，目前正在研究中。 反 义 寡 核 苷 酸 展望 n 抗病毒药物发展的未来时代将反映许多正在进行的生物医 学研究努力的结果。 n 分子生物学研究的迅速突破将有助于解决两个问题： 第一可能确定病毒复制的专一酶，从而能区分病毒和宿 主细胞的功能。病毒复制的专一性可作为抗病毒药的理想 目标，这类例子包括胸苷激酶、蛋白酶或对特殊疱疹病毒 的蛋白激酶。 第二是生物技术的进展，出现了几种对病毒性疾病具有

27、早 期、灵敏和专特的诊断方法。 n 此外，将来的方法不仅包括有新的抗病毒药物，而且 ，有基因治疗和带有抗病毒药物的媒介动物。 n 应用分子生物学开发新颖的治疗药物的策略正在实施 ，一些实验室已在研究开发直接作用于 HSV蛋白酶和 蛋白激酶的药物，这些化合物的临床研究将有助于发 展不同于阿昔洛韦作用机制的新药。 n 未来治疗的努力必须直接面向开发安全、有选择性和 比较廉价的抗病毒药物。如果发现的抗病毒药对那些 不威胁生命的病毒性疾病有效，那么这种药物比较安 全尤其重要，这些药物应是有口服生物利用度的、能 透过血脑屏障的。 n 抗病毒药物发展的未来是开业医生的最大希望之一 ，在开发这类药物所面临的极其重要问题是获得目 标病人总体积累的合适数据，以确定治疗反应。 n 由于药物研制的发展，其作用机制可能改变，但安 全性不能让步。 n 人们十分希望采用新的抗病毒药会改善那些威胁生 命的病毒性感染疾病的治疗效果。