慢性心力衰竭治疗的现代概念概要.ppt

1、慢性心力衰竭治疗的现代概念 近年来，由于分子细胞生物学的发展， 对心力衰竭（心衰）发生发展机制的研 究正在逐步深人，而国际上大规模、随 机双盲、有对照的临床试验又对心衰的 治疗提供了大量的实证。因而，心衰的 治疗概念有了较大的改变和更新。 一、心衰发生发展的机制。 心室重塑是导致心衰不断进展的病理生 理基础，临床上表现为心室腔扩大、室 壁肥厚和心室腔几何形状的改变（接近 球形）。心室重塑的结构基础则是心肌 细胞和细胞外基质的变化。 心肌细胞的变化包括：（ 1）心肌细胞丧 失（坏死与凋亡同时存在）致心肌细 胞数量减少；（ 2）心肌细胞适应不良性 肥大。 人心肌细胞出生后即不能分裂，蛋白质 合成速

2、度亦很慢，当心脏超负荷时，很 多新合成的蛋白转为胚胎型异构蛋白， 以加速蛋白合成的速度。 人心肌细胞胚胎表型不能像胚胎心脏那 样出现分裂，不能进入细胞周期。这种 蛋白合成加速而细胞分裂受阻的反应实 际是一种非自然的生长反应，是一种适 应不良性心肌肥厚。此种心肌细胞促进 凋亡，缩短心肌细胞寿命；心肌收缩功 能低下，有的心肌细胞形态改变即长 宽比例增加，可能参与心室扩张的形成 。 心肌细胞外基质的变化主要是胶原沉积 和纤维化。间质纤维化不伴心肌细胞坏 死时称反应性纤维化；心肌细胞坏死而 由纤维组织取代时称 修补性纤维化 。心 肌间质纤维化的后果： 心肌舒张期僵 硬度增加，促发舒张性心衰； 2心肌电

3、传 导的各向异性增加，使冲动传导不均一 、不连续，诱发心律失常和摔死。 综上所述，可见心室重塑时心肌功能低下是由 于：心肌细胞丧失，心肌细胞适应不良性肥大 和间质纤维化所致。 心室重塑是一个非常复杂的过程，其确切的机 制还远远不甚明了有多种因素参与作用，包 括：神经内分泌的激活、细胞因子的活化、细 胞内信息传导通路的改变，基因表达的异常和 多种基因之间的相互作用等等。 心肌细胞培养的研究表明：肾素血管紧张素系 统（ RA系统）、 -受体系统、一氧化氮（ NO ） 等均调控凋亡；肿瘤坏死因子 -、 白介素 -6 可促进凋亡。体内和离体试验的研究提示：抑 制 RA系统、 -受体阻滞剂减少凋亡。心室

4、重塑 的促进因子有： RA系统、去甲肾上腺素、内 皮素等；拮抗因子有：缓激肽、 NO等。其中 研究较多的是血管紧张素 II-血管紧张素转换酶 系统（ All-ACE系统），特别是心脏组织 RA系 统的自分泌、旁分泌作用以及 AII-醛固酮系统 。应用 ACE抑制剂、 -受体阻滞剂和醛固酮受 体拮抗剂均能改善心室重塑。 临床上如何判断心室重塑 7也就是心室重塑的 临床替代指标（ clinical surrogate marker） 是什 么？根据临床试验的实证，左室肥厚是最强的 预测心血管疾病危险性的指标一旦心腔扩大 后，则左室射血分数（ LVEF） 是预测心衰预 后的独立危险因子，与心衰的死亡

5、率成反比。 虽然心室重塑是一种自身不断（ self- perpetuating） 的进程，然而实验研究和临床试 验均表明，经过药物干预，心室重塑的过程是 可以缓解的；已肯定有心脏增大的患者， ACE 抑制剂和 -阻滞剂均有使心脏缩小的报告。 二、心衰的治疗 1舒张性心衰：是由于左心室舒张期主动松 弛能力受损和心肌僵硬度增加致左心室在舒张 期的充盈受损而使心搏量减少，左室舒张未期 压增高而发生心衰。舒张性心衰可与收缩性心 表同时出现，亦可单独存在。单纯性舒张性心 衰的发生率因原发病而异，因而文献报告差别 很大（ 13 42），预后优于收缩性心衰患 者。 舒张性心衰的临床特点：心肌显著肥厚、左心

6、室内径正常而左房增大、代表收缩功能的 LVEF正常、左室舒张期充盈减低。 舒张性心衰的治疗：（ 1）为缓解肺淤血，可 应用静脉扩张剂和利尿剂，但治疗宜从小剂量 开始，以免过度减少心输出量而发生低血压。 (2)调整心率和心律非常重要：心动过速时，舒 张期充盈时间缩短，心搏量降低。窦性心律对 维持房室同步、增加心室充盈十分重要，心房 颤动（房颤）常致心功能明显恶化，宜迅速转 复，并维持窦性心律。（ 3）逆转左室肥厚， 可改善舒张功能，以 ACE抑制剂最佳。钙拮抗 剂、 -阻滞剂亦可应用。 （ 4）去除引起心衰的因素，如积极控制 血压，改善心肌缺血等。 -阻滞剂适用 于冠心病伴活动性心肌缺血患者，可

7、改 善舒张功能；此外， -阻滞剂减慢心率 ，亦有助于增加舒张期充盈。（ 5）正性 肌力药和动脉扩张剂不适用于舒张性心 衰，如地高辛并无正性松弛作用。（ 6） 如同时有收缩性心衰，则以治疗后者为 主。 2收缩性心衰：是因心脏收缩功能障碍 致收缩期排空能力减弱而引起的心衰。 临床特点：心室腔扩大，心室收缩末容 积增大、 LVEF降低。 改善衰竭心脏作功的治疗手段有三种方式：（ 1）药物直接刺激心肌收缩而增加 LVEF。 这种 方法例如应用正性肌力药多巴酚丁胺和米力农 ，虽在短期内可产生即刻的血液动力 学效益，但长期治疗可增加患病率和死亡率。 （ 2）通过降低左室射血阻抗而增加 LVEF， 即 血管

8、扩张剂的应用。虽然可在短期内缓解症状 ，但长期治疗不一定有益。（ 3）通过影响心 脏重塑而增加 LVEF， 即神经内分泌拮抗剂的 应用。 例如 ACE抑制剂、 -受体阻滞剂和醛固酮受体 拮抗剂，虽然不一定有即刻的效益，但长期治 疗可降低死亡率和心血管事件的危险性。比较 上述三种方式可以明确：最有效的心衰治疗方 法应是针对其发生发展的机制，而不是仅仅刺 激心肌收缩力。因此目前收缩性心衰的治疗， 在传统的三联疗法（ ACE抑制剂、利尿剂和地 高辛）基础上，已将 -阻滞剂列人心衰的标准 治疗。 三、治疗心衰的药物 ACE抑制剂：是三联疗法的根本。已有 39个治 疗心衰的临床试验（ 8 308例心衰，

9、 1361例死亡 ）。全部入选患者均为收缩性心衰、 LVEF 35%-45%， 均同时应用利尿剂，有的并用地高 辛。结果对轻、中、重度心衰及有或无冠心病 患者均有效。亚组分析进一步表明 ACE抑制剂 能延缓心室重塑，阻止心室扩大的发展。更重 要的是 ACE抑制剂使死亡的危险性下降 24。 基于上述大量的实证，美国和欧洲的心衰治疗 指南一致认为：全部心衰患者，包括 NYHA I 级、无症状性心衰（ LVEF 35%-40%， 均 需应用 ACE抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受 ，而且需无限期的，终生应用。治疗宜从小剂 量开始，逐步递增至最大耐受量或靶剂量，而 不按症状的改善与否及程度来调整剂量。欧

10、洲 心脏病学会推荐的靶剂量为：依那普利 5 10 mg、 一日二次，培哚普利 4 mg、 一日一次，卡 托普利 25 50 mg、 一日三次。 ACE抑制剂在增量过程中如出现低血压 或低灌注（如肾功能变化、脑缺血症状 ：眩晕、晕厥）时，应首先将利尿剂减 量；停用其它对心衰无价值的扩血管剂 如： -受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸盐 制剂等。肾功能轻度异常（尿素氮 12 mmol/L， Cr200mol/L， 血钾 5.5 mmol/L， 仍可继续应用。 利尿剂：适用于所有有症状的心衰患者 。 NYHA I级、无症状心衰患者不必应用 ，以免血容量降低致心输出量减少而激 活神经内分泌。利尿剂必须与 AC

11、E抑制 剂合用，因 ACE抑制剂可抑制利尿剂引 起的神经内分泌激活；而利尿剂可加强 ACE抑制剂缓解心衰症状的作用。利尿 剂一般亦需无限期使用。剂量宜应用缓 解症状的最小剂量。 利尿剂应用的目的是控制心衰患者的液 体储留，一旦水肿消退、体重恒定（隐 性水肿的检测指标），即可以最小有效 量长期维持。关于制剂的选择：轻度心 衰可用噻嗪类；中度以上一般均需应用 拌利尿剂，必要时可合用，因二者有协 同作用，真正的难治性心衰可用速尿持 续静滴（ l 5 mg/h）。 保钾利尿剂纠正低钾血症优于补充钾盐 。与 ACE抑制剂合用时需注意监测血肌 酐与血钾，每 5 7天一次，直至稳定为 止。螺旋内酯是醛固酮受

12、体拮抗剂，因 而在心衰治疗中有其特殊地位。 RALES 试验表明：小剂量螺旋内酯（ 50 mg/d 与 ACE抑制剂以及袢利尿剂合用是安 全的，不引起高钾血症。 洋地黄：是传统的正性肌力药，此外还有神经 内分泌作用，可恢复心脏压力感受器对中枢交 感冲动的抑制作用，从而降低交感神经系统 (SN系统 )和 RA系统的活性；增加迷走神经的张 力。洋地黄的正性肌力作用虽弱，但不产生耐 受性，是正性肌力药中唯一的，能保持 LVEF 持续增加的药物。一些安慰剂对照的临床试验 表明：地高辛治疗 l 3个月能改善症状，提高 生活质量和运动耐量。不论其基础心律是窦性 或房颤、病因是缺血性或非缺血性均有效。 地高

13、辛停药试验（ PROVED、 RADIANCE） 表明加用 地高辛的三联疗法心衰恶化率最低。 1997年发表的 DIG（ Digitalis Investigation Group） 试验是唯一的一项 以死亡率作为主要终点的长期临床试验。次要终点是 观察地高辛是否降低因心衰恶化的住院率。人选窦性 心律心衰患者 6 801人，平均 LVEF值 28， NYHA II 级患者占 50， IV级 2，在标准治疗（ ACE抑制剂和 利尿剂）的基础上加用地高辛治疗 28 58个月（平均 37个月），标准剂量为 0.25mg/d（ 70%患者）；结果： 地高辛对总死亡率的影响为中性，在 3.5年的随访中，

14、 二组的心血管死亡率均为 30。因心衰恶化而死亡的 危险性，地高辛组有降低趋势。地高辛显著降低因心 衰住院的危险性（ 28%， P 0 001， 但所有原因的 住院危险性仅降低 6。 进一步的分析表明：高危患者（ LVEF 25 的 NYHA III或 IV级心衰和心脏明显增大即心胸比例 0.55的 危险性降低更明显。患者对地高辛的耐受性良好，治 疗组与对照组的毒性反应各为 12%： 8%，而治疗组中 仅 2因毒性反应住院。这一试验表明：虽然地高辛对 死亡率的影响是中性，但它是正性肌力药中唯一的长 期治疗不增加死亡率的药物。其次，肯定了地高辛的 长期临床疗效，特别是对重症患者；还进一步确定了

15、对窦性心律患者的疗效。与医师的传统观念相反，地 高辛是安全的，耐受性良好。不良反应主要见于大剂 量时，但大剂量对治疗心衰并不需要。 DIG试验 70 患者应用 0.25 mg d， 最大剂量 0.5mg/d。 美国 FDA于 1997年正式批准了地高辛 这一争议了 200多年的老药用于治疗心 衰，确认了地高辛继续有效的作用。国 际上心衰治疗指南的意见是：地高辛可 应用于全部心衰患者伴房颤和有症状的 窦性心律心衰患者。房颤患者可根据室 率调整剂量。窦律患者是否根据血清地 高辛浓度尚无足够证据。根据 DIG试验， 推荐应用 0.25 mg d。 -受体阻滞剂：早已明确，慢性心衰时 SN系统持续激活

16、，可促进心衰恶化、猝 死。血 NE可作为反映心衰预后的指标。 -阻滞剂治疗心衰，从 70年代开始。可 改善症状，提高 LVEF， 但在用药后 2 3 个月才出现效应，初期还可能使心衰恶 化。这种急性药理学效应与长期效应完 全不同的现象，被认为是心肌本身的效 应，是改善心室重塑的结果。 已有 20个以上随机对照试验，近 10 000例心衰 患者应用 -阻滞剂治疗。全部人选患者为收缩 性心衰患者（ LVE F 35 45， 已用利 尿剂和 ACE抑制剂治疗，用或不用地高辛。 基本分析结果，死亡危险性下降 36（ 95 CI ， 25 45）。 其中，近期发表的二项试验 ： CIBIS 11共人选

17、2 647例心衰，应用比索洛 尔治疗 28个月，死亡率下降 34（ P 0.001 ， 猝死降低 44（ P 0.0011。 MERIT-HF共 入选 3 991例，应用美托洛尔治疗 6 20个月， 死亡率降低 35（ P 0.0062）， 猝死降低 41 （ P 0.000 2）。 美国四项卡维地洛尔试验，荟萃分析结 果卡维地洛尔组死亡危险性下降 65（ P 0.0001）， 上述试验均因治疗组死亡率 明显降低而提前结束。这些试验的结果 表明，在标准三联疗法（不一定包括地 高辛）的基础上，加用 -阻滞剂可进一 步降低死亡率，从而使 -阻滞剂确立了 在治疗心衰中的地位。 由于 -阻滞剂的长期效

18、益，可减少心衰进展的 危险性，因而建议：所有 NYHA II级、 III级病 情稳定者均必须应用 -阻滞剂，除非有禁忌证 。而且应及早使用，不要等到其它疗法无效时 才用。应在 ACE抑制剂和利尿剂基础上加用 - 阻滞剂，地高辛亦可应用。必须强调的是： - 阻滞剂不能用于 “抢救 ”急性心衰患者。应告知 病人，症状改善常在治疗 2 3个月后才出现。 虽然 -阻滞剂没有即刻效益，但仍能减少疾病 进展的危险。应注意 -阻滞剂必须从极小量开 始，每 2 4周剂量加倍，达最大耐受量或靶剂 量。 醛固酮受体桔抗剂：醛固酮在心肌细胞外基质 重塑中起重要作用。而心衰患者长期应用 ACE 抑制剂时，常出现 “醛

19、固酮逃脱 ”现象，即血醛 固酮水平不能保持稳定持续的降低。因此有人 认为， ACE抑制剂和醛固酮受体拮抗剂是一很 好的联合。 1999年公布的 RALES试验，入选 1663例重度心衰（ NYHA IV级）患者，病因包 括缺血性和非缺血性心肌病，在常规治疗基础 上加用螺旋内酯，最大剂量 25mg/d， 平均应用 24个月。结果总死亡率降低 29，心源性死亡 率降低 31%，因心衰加重的非致死性住院率降 低 36（ P均 0.0002；由于治疗组的显著效 益，本试验亦提前结束。目前建议：低剂量螺 旋内酯可在三联疗法的基础上加用于 NYHA IV 级心功能的患者。 血管紧张素 II受体阻滞剂（ A

20、RB）： ARB可阻 断所有 AII的不良作用，包括 ACE途径和糜酶 途径等生成的 AII。 然而，现有的资料尚不足 以说明 ARB的疗效超过或与 ACE抑制剂相等。 ELITE试验， Losartan组的死亡率较卡托普利组 降低 46（ P 0 035）， 但并非原先设定的 终点，而且应用复合性终点校正以后，二组就 不再有显著差异； ELITE II试验结果，二组死 亡率相似，无统计学差异。 美国 FDA尚未批准将 ARB用于心衰。目 前的建议是：对 ACE抑制剂耐受良好或 未用过 ACE抑制剂者不必应用 ARB； 对 那些有咳嗽或血管神经性水肿而不能耐 受 ACE抑制剂者可以 ARB取代

21、；但对低 血压、肾功能恶化和高钾血症的作用则 ARB和 ACE抑制剂相似。 四、目前有争议或不主张用于 治疗心衰的药物 二硝酸异山梨醇并肼苯哒嗪： V-HeFT试验二 药合用较安慰剂组死亡率降低； V-HeFT II试验 ，二药合用不如依那普利组死亡率降低明显。 1997年美国 FDA心肾顾问小组认为证据不充分 而未批准用于心衰。但 1997年欧洲心脏病学 会心衰治疗指南，以及 1999年美国有关心哀的 共识建议仍主张可应用于不能耐受 ACE抑制剂 者，特别是有肾功能不全的患者。 钙拮抗剂：所有的试验均明确指出，对 收缩性心衰后者，钙拮抗剂并未证实有 益，甚或有害，因此不主张应用于收缩 性心衰

22、患者。应用氨氯地平的 PRAISE试 验和应用非洛地平的 V-HeFT III试验的结 果均为中性，困而长效钙拮抗剂的效果 尚有待进一步评定，但上述试验证明氨 氯地平和非洛地平是安全的。 cAMP依赖性正性肌力药：包括 -受体激 动剂和磷酸二酯酶抑制剂。 PROMISE试 验（ milrinone） 和 PRIME II试验（ lbopamine） 均因治疗组死亡率增高而被 迫提前中止。美国心肺研究所 Niebawer 评论，心衰的治疗，应能阻断神经内分 泌的作用而不刺激儿茶酚胺受体或受体 后通路。 目前的共识是：除地高辛以外的所有其 它正性肌力药仅限于应用于终末期心衰 ，准备作心脏移植的患者

23、。低剂量多巴 酚丁胺（ 2 5g/kg/min） 或米力农（ 50g/kg负荷量继以 0.3750.75 g/kg/min ） 可短期选用于难治性心衰患者。美国 1999年有关慢性心衰的共识建议未列人 此类药物。 抗心律失常药：无症状室律失常或非持续性室 速不必用抗心律失常药。特别是 I类药，在心衰 患者，易于有促心律失常作用，应避免应用。 胺碘酮无负性肌力作用，必要时可考虑应用。 一项安慰剂对照的心衰试验：小剂量胺碘酮（ 100 200mg/d） 改善存活率，但目前仍不推荐 常规应用。此外应注意寻找各种诱发室律失常 的因素予以纠正，如心肌缺血、电解质紊乱。 洋地黄，特别是 CAMP依赖性肌力药的作用。 抗凝剂：不主张常规应用。仅适用于房 颤患者以往有栓塞史者或 LVEF极低者、 心内有血栓者。 五、其它治疗 手术：所有瓣膜疾病的心衰患者，均需 对是否适合手术治疗作出评定。 氧气疗法：与传统的观念相反，氧疗对 慢性心衰患者并无应用指征。更有报告 在重度心衰患者，氧疗反使血液动力学 恶化。 运动：以往主张限制心衰患者的运动， 但长期卧床的 去适应状态 对患者不利。 现今的观点是：应鼓励患者作动态运动 。有证据表明，稳定性心衰患者，运动 锻炼可提高运动耐量和生活质量，对预 后的影响尚不肯定。有人认为，运动训 练可作为一种新的治疗方法。