英夫利西单抗和粘膜修复.ppt

1、FileName 英夫利西单抗与粘膜修复 易感性个体被激活 免疫应答 免疫细胞过度激活 炎症因子 纤维形成，胶原沉积，金属蛋白酶激活，炎性介 质产生 组织损伤 炎症 炎症性肠病（ IBD）发病机制 2400 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 CD病程的长期演化 Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2019;8:244-250. Patients at risk: N= 2019 552 229

2、 95 37 穿透 狭窄 Cumulative Probability (%) 炎症 month FileName 为什么要达到粘膜修复？ 以往 IBD治疗目标 临床缓解 复发风险 肿瘤发生风险 新的 IBD治疗目标 粘膜修复 住院率 手术率 改变自然病程长期缓解率 CD：手术的累计概率 *Kaplan-Meier analysis Mekhjian HS et al. Gastroenterology. 1979;77:907. 5 10 20 25 30 350 15 20 40 80 100 0 60 发病后年限 患者需要手术百分比 * CD：术后复发率 McLeod RS et al.

3、 Gastroenterology. 2019;113:1823. 20 40 80 100 0 60 复发率 Years年 0 1 2 3 4 5 6 影像学 /内镜检查复发 症状复发 长期的粘膜修复降低 CD手术率 10年期间，降低 60%疾病 相关的手术风险 2 1Frslie KF, et al. Gastroenterology. 2019;133(2):412-422; 2Solberg IC, et al. Gut. 2019;57(suppl II) A-15, UEGW 2019, Abstract OP070. Crohns Disease1 Pts with MH at

4、1 year Pts without MH at 1 year P=0.10 无 需 接 受 手 术 患 者 比 例 Time in Years After 1-Year Visit 粘膜修复导致更少的 CD手术率 Schnitzler F, et al. Inflamm Bowel Disease. 2009;15:1295-1301. 33/86 12/85 63% reduction in surgeries 腹腔大手术的需求 (随访中位数 69个月 ) 患者比例（ %） Leuven cohort Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc. 201

5、9;63(3):433-442. 28 19 00 20 40 60 80 100 Percentage of Hospitalised Patients (%) Pts With No Healing (n=50) Pts With Healing at One visit (wk 10 or 54) (n=16) Pts With Healing at Both Visits (wk 10 and 54) (n=9) P=NS 粘膜修复可减少 CD患者的住院率 ACCENT 1 粘膜修复可预示早期 CD长期临床缓解 Baert. Gastroenterology. 2019;138:463

6、468. 133名既往未接受过治疗的早期 CD患者， 26个中心，随机分为 CIS组（ IFX+AZA）或 CM组（ CS） % of patients 16/23 p=0.036 8/21 p=NS 1/23 5/21 第 3+4年复发或新发瘘管第 3+4年临床缓解 (CDAI150, 停激素，未手术 ) 粘膜修复可降低费用、提高生存质量 l 第 2年粘膜修复患者较未修复患者费用少 这一差异主要考察药物费用，因为此类患者住院及手术费用较低 l 粘膜修复患者生存质量明显高于未修复患者，差异有统计学意义 Baert. JCC. 2019 (abstract). 3-4年费用及生存质量 粘膜愈合

7、(n= 24) 未愈合 (n=22) (不确定 ) 药物费用 () 5991 9263 -3272 住院费用 () 48 138 -90 总费用 () 6039 9401 -3362 生存质量 1.62 1.55 0.07 粘膜修复可降低费用、提高生存质量 3年、 4年患者平均 费 用 Baert. JCC. 2019 (abstract). 费 用 粘膜愈合 未愈合 药物 住院 总费用 新的 IBD治疗目标 粘膜修复 住院率 手术率 改变自然病程长期缓解率 FileName 如何定义 粘膜修复？ 粘膜修复（ MH）的概念 MH通常由 内镜 结 果评判 2019ECCO对于 CD内镜下 粘膜修

8、 复（ endoscopic healing， EH）定 义： 内镜下 无溃 疡性病变 评分 是否经过 验证 内镜下评价指标 优点 缺点 克罗恩病内镜评分 * CDEIS 是 深溃疡，浅溃疡 和炎症 金标准，可重复性 好 复杂，对评分者经验 要求高，临床使用不 方便， MH定义不明确 SES-CD 是 溃疡，炎症，狭 窄 简单，与 CDEIS相 关性好 验证该评分的研究少 ， MH定义不明确 Rutgeerts 评分 否 阿弗他病变，炎 症，溃疡，结节 ，狭窄 对于术后复发有预 测作用 只用于术后患者 溃疡性结肠炎内镜评分 * Truelove63(3):433-442. 粘膜修复的病例（）

9、5 mg/kg 规律维持治疗 内镜下溃疡愈合的亚组分析 Week 0 Week 10 Week 54 Following induction regimen at Week 0, 2, and 6 Following infusions every 8 weeks after induction regimen Baseline ACCENT 1 Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc. 2019;63(3):433-442. FileName 英夫利西单抗与硫唑嘌呤单药或 联合治疗经典研究： SONIC 不同药物治疗对比的数据 FileName 实验设

10、计 Week 0* 0周 Week 2 2周 Week 6 6周 Week 14 14周 Week 22 22周 Week 30 30周 Visits随访 Week 46 46周 Week 38 38周 Week 54 54周 输注 最初终点（未应用糖皮质激素在 26周达到缓解） 第二终点 (Week 50) 患者随机化分组 主要研究 延伸研究 Week 26* 26周 Week 50 50周 硫唑嘌呤 2.5 mg/kg 安慰剂输注 英夫利西单抗 5 mg/kg + 安慰剂胶囊 英夫利西单抗 5 mg/kg + 硫唑嘌呤 2.5 mg/kg * 在 0和 26周时进行内镜检查 SONIC 英

11、夫利西单抗、硫唑嘌呤或两药联合治疗克罗恩病 在第 26周时粘膜的愈合情况 患者比例（ %） AZA-硫唑嘌呤； Placebo-安慰剂； IFX-英夫利西 SONIC FileName 英夫利西单抗治疗观察时间最长 的研究： Leuven队列研究 不同给药方式比较的数据 5mg/kg Week0， 2， 6接 受 IFX诱导治疗 诱导治疗无反应 n=31（ 14.5%） 诱导治疗有反应 n=183（ 85.5% ） * 按需治疗中，有 65名患者因为失去疗效转变为规律治疗（ 之前平均治疗时间 30个月，平均接受了 8次 IFX输注） n=214 所有患者在接受 IFX治疗前均接受 了内镜检查

12、Fabian Schnitzler, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;000:000000. n=78（ 42.6%） 接受规律治疗 n=105 * （ 57.4% ）接受按需治疗 n=81（ 44.3% ）按需治疗 n=102（ 55.7% ）规律治疗 62.1% 名患者在平均 6.7个月时接受了内镜检查随访 英夫利西单抗对 CD患者的疗效： Leuven队列研究 Mucosal Healing Predicts Long-term Outcome of Maintenance Therapy with Infliximab in Crohns Disease.

13、Leuven cohort Fabian Schnitzler, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;000:000000. 规律治疗与按需治疗达到粘膜愈合比较 英夫利西单抗对 CD患者的疗效： Leuven队列研究 Leuven cohort 67/88 94/175 P0.0001患者比例（ %） Fabian Schnitzler, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;000:000000. 需要接受腹部大手术的患者情况 Breslow: p 0.001 LogRank: p 0.001 进行腹部大手术并随访的患者 比例 接受第一次 IFX

14、治疗后随访时间（月） Episodic Primary non-responder Scheduled/ episodic with switch to scheduled At risk: 67 36 27 21 15 8 6 3 1 190 166 149 128 111 84 62 38 10 357 289 231 176 141 113 88 56 19 Breslow: p = 0.026 LogRank: p = 0.020 Leuven cohort FileName 英夫利西单抗治疗上阶梯 VS 下阶 梯疗法： STUD研究 早期 CD不同疗法的数据 STEP-UP和 TOP

15、-DOWN疗法在治疗早期 CD时 的效果比较 在一项子研究中，患者治疗 2年后的粘膜愈合情况 溃疡在 2年内完全消失的比例（ %） STUD 其中 75% 需加免疫 抑制剂 25% 加用类克 DHaens G, et al. Lancet. 2019;371:660-667. 2019 ECCO推荐使用英夫利西单抗治疗 CD指征 推荐 不推荐 活动性肠道 CD（回结肠溃 疡， CRP水平高） 激素依赖性 CD 活动性瘘管性 CD IBD系统表现 强直性脊柱炎和骶髂关节炎 坏疽性脓皮病 慢性葡萄膜炎 无特殊定位 CD 仅存在纤维化狭窄 合并肠易激综合征 国内 IBD学组专家推荐 适应症推荐 不推

16、荐 （一）肠道： 1.中至重度的活动性 CD 2. 对确诊时具有预测疾病预后不良 高危因素如年龄轻（年龄 40岁）、起 病初期需使用糖皮质激素治疗、合并肛周 病变者 ，如有条件，可考虑早期予 IFX治 疗。 （二）瘘管性 CD CD合并肠皮瘘、肛瘘 或直肠阴道瘘，经传统治疗（包括外科引 流、抗生素、免疫抑制剂等）无效者。对 复杂性肛瘘 ，经充分外科引流和抗感染， 早期应用 IFX，有可能取得良好疗效。 （三）上述适应证同样适用于 6 17岁儿 童和青少年 CD患者 。 （四）对具有 术后复发高危因素 如穿透 型 CD、经历 2次或以上手术患者，在与患 者充分讨论的基础上，可考虑试用 IFX。

17、肠腔 CD合并纤维狭窄性梗阻 且不伴有炎症活动的证据（如 C-反应蛋白升高） 英夫利西单抗治疗克罗恩病 的推荐方案（ 2019年 ） . 中华消化杂志 2019年 12月刊（待 发表） 活 动 性 CD/T16 瘘管性 CD/T20急性 CD 慢性 强 制性脊柱炎 Infliximab w/ and w/o MTX/T14-T22 慢性克 罗 恩病 早期 类风 湿关 节 炎 CD 维 持 试验 , T26 T32/ ACT I&II/ (T12), T37, T46 IMPACTII, T50/ ASSERT , T T31, T38, T44 溃疡 性 结肠 炎 银 屑病原 发 性硬化性胆管

18、炎 / 强 直性脊柱炎 MTX nave/T29 T23, REACH SONIC 小儿 UC 英夫利西单抗 全球适应症不断扩大 2019 2000 2019 2019 T72 小儿 CD 中度 CD 术 后 预 防 PREVENT 英夫利西单抗（ 类 克） 美国适 应 症 美国 16种 适应征 . 18年 临床经验 迄今 150万 患者 累计 660万 患者年 时间 适应征 2019 克罗恩病 管腔型及瘘管型 2019 类风湿关节炎体征 &症状（ MTX治疗无效） 2000 类风湿关节炎结构性损伤（ MTX治疗无效） 2019 类风湿关节炎患者机体功能 （ MTX治疗无效） 2019 克罗恩

19、病的维持治疗（管腔型） 2019 克罗恩病的维持治疗（瘘管型） 2019 类风湿关节炎体征 &症状， X线进展，患者机体功能（未使用过 MTX 的患者） 2019 强直性脊柱炎体征 &症状 2019 银屑病关节炎体征和症状 2019 溃疡性结肠炎 2019 儿童克罗恩病 2019 银屑病关节炎结构损伤 2019 银屑病关节炎患者机体功能 2019 严重的慢性斑块型银屑病 2019 溃疡性结肠炎的维持治疗 2019 儿童溃疡性结肠炎 总结 粘膜修复的意义 粘膜修复能降低 CD患者的手术率和住院率、术后复发率 粘膜修复可预示 CD长期临床缓解 粘膜修复能够降低患者的长期治疗费用，提高生存质量 英夫利西单抗优势 英夫利西单抗能有效地促进 CD患者的粘膜修复 长期 规律 应用英夫利西单抗治疗能够更好的促进 CD患者的粘膜修复 CD患者 早期 接受英夫利西单抗治疗效果显著 新 IBD治疗目标： 达到粘膜修复！ FileName 谢谢 谢！谢！