慢性乙型肝炎治疗目标前瞻性思考.ppt

1、1 慢性乙型肝炎的治疗目标 : 前瞻性思考 BAR/JAN/2009/SL10 Date of Prep Jan 09 2 治疗药物及相关重要研究的时间 1992 IFN 被批准 CHB 治疗 1 1998 LVD2 REVEAL揭示病毒载量与肝硬化 /肝细胞性肝癌的关系 7,8 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Lia

2、w YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007.

3、 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 2003 2005 2007 2008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 2004 2006 Liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展 4 3 新药物和诊断技术的进步 : 临床指南的更新 2001 2005 20072004 2006 20082003 APASL7 AASLD9 美国专家组治疗指南 10 APASL11 美国专家组治疗指南 8 美国专家组治疗指南 5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1

4、NIH13 2009 EASL12 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS 39:857861. 7. Liaw YF, et al. Li

5、ver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 9. Lok AS 45:507539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 13. Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 200

6、9;150:104-110. 4 各指南推荐的治疗终点 AASLD 20071 APASL 20082 EASL 20093 HBeAg(+) CHB 患者 HBeAg 血清转 换 对 IFN 未作定 义 HBeAg 血清转 换 和 /或 HBV DNA 转阴 HBsAg 转阴 (“ 理想终点 ”) HBeAg 血清转 换 (“满意终点 ”) HBeAg(-) CHB 患者 HBsAg 转阴 HBV DNA 转阴 和 ALT复常 HBsAg 转阴 (“ 理想终点 ”) HBV DNA转阴 1. Lok AS 45:507539. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2

7、008;2:263283. 3. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 5 目前的证据显示 HBeAg 血清转换 不应是主要的治疗终点 过去对 HBeAg 血清转换的重视，是因为观察到 HBeAg(+) 患者 比 HBeAg(-) 患者， 有较高的肝硬 化比率 1及较快速的病情进展 2 1. Lin SM, et al. J Hepatol 2007;46:4552. 2. Hsu YS, et al. Hepatology 2002;35:15221527. 6 各治疗药物的 HBeAg 血清转换率相似 现有数据显示，大部分 HBeAg(+) 患者不会在 短期治疗后

8、，达到 HBeAg 血清转换。 在一年的口服抗病毒疗法后， HBeAg 血清转换比率为 1222%。 Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341. 7 0 20 40 60 80 100 30 22 34 21 27 32 1920 HBeAg转阴 HBeAg血清转换 48周 72周 48周 72周 患者比率 (%) 多数 HBeAg(+) 患者不能于短期疗程中 达到 HBeAg 血清转换 HBeAg 血清学转换作为临床终点 : Peg-IFN alfa-2a 对比 LVD Peg-IFN alfa-2a 180 g

9、/wk (n = 271)LVD 100 mg/daily (n = 271) n = 72 n = 55 n = 87 n = 52n = 91 n = 57n = 81 n = 59 HBeAg(+) (87% 亚裔 ) 患者在经过 48 周治疗后，接受另外 24 周的 随访 Lau GK, et al. N Engl J Med 2005;352:26822695. 8 HBeAg 血清学转换作为临床终点 : ETV 对比 LVD 0 20 40 60 80 100 22 20 21 18 HBeAg 转阴 HBeAg 血清转换 48 周之 患者反应比率 (%) 多数 HBeAg(+)

10、患者不能通过短期治疗 达到 HBeAg 血清转换 ETV 0.5 mg/day LVD 100 mg/day Adapted from Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341. 9 治疗诱导 HBeAg 血清转换后的肝炎复发 亚洲地区的研究显示 1,2， LVD 诱导 HBeAg 血清转换后的复发率明显高 于西方国家 3 若采用 HBeAg 血清转换作为临床终点 研究 复发率 韩国 ; Yoon SK,et al. 52.0% (1 年 ) 55.7% (2 年 ) 台湾 ; Lee CM,et al. 45.4

11、% (48 周 ) 56.3% (72 周 ) 印度 ; Alexander G,et al. 35.0% (6 个月 ) 大约超过 50% 血清转换后的患者出现复发， 显示这些患者需要接受长期治疗 1,2 1. Yoon SK, et al. Intervirology 2005;48:341349. 2. Lee CM, et al. J Hepatol 2002;37:669674. 3. Alexander G, et al. BMC Gastroenterol 2005;5:29. 10 目前认为， HBeAg 血清转换 并非最佳的治疗终点 随访期 39 个月 (n = 298) 治

12、疗诱导血清转换 n = 116 自发性血清转 换 n = 182 p值 ALT 缓解 (月数 ) 14.1 22.5 0.0370 HBeAg(-) 肝炎复发 率 : 96 个月 * 44.0% 25% 0.0460 HBeAg 逆转率 : 48 个月 * 24.1% 11.3% ULN，并有可测 HBV DNA来定义 治疗诱导的血清转换明显不及自发性血清转换有效： HBeAg(-) 肝炎复发率 较高且快 血清转换较不持久 Lim SG, et al. Hepatol Int 2008;2:A217A218(Abstract PE1049), and poster presentation a

13、t APASL 2008. 11 HBV 感染各阶段 血清 HBV DNA 水平的变化 Chu et al. 20021 HBeAg 血清转换 仅 HBeAg 转阴 p值 患者 数目 37 12 HBV DNA log10 (copies/mL) (Mean SEM) 病发时 HBeAg 转阴时 最后随访 8.12 (0.23) 5.11 (0.26) 3.78 (0.20) 7.68 (0.69) 4.55 (0.55) 3.92 (0.46) NS NS NS HBeAg 血清转换及转阴均不代表 HBV DNA 转阴 1. Chu C-J, et al. Hepatology 2002;3

14、6:14081415. 2. Yuen MF, et al. Hepatology 2001;34:139145. 12 年龄中位数 Anti-HBe (%) HBeAg 血清转换 35.0 - 所有并发症 57.2 73.5 腹水 57.7 68.8 自发性细菌性腹膜炎 60.0 76.7 静脉曲张 54.3 76.3 脑病变 58.5 65.0 肝细胞性肝癌 59.0 81.1 疾病进展与 HBeAg 状态 年龄中位数及肝硬化并发症 /肝细胞性肝癌发生时之 HBeAg / anti-HBe 状态 持续的低水平病毒血症会导致隐伏且持续的肝脏损伤； 对于亚洲的慢性乙型肝炎患者，这是并发症发展的

15、最可能途径。 肝硬化并发症与 肝细胞性肝癌 的发生情况 3,233 位华人患者，随访期平均 46.9 个月 Yuen MF, et al. Gut 2005;54:16101614. 13 基于现有的证据， HBsAg 转阴是否适用于 临床实践上的治疗终点 ? 作为 HBV 感染缓解的指标， HBsAg 转阴且 血清转换至 anti-HBs，是显示肝炎缓解及康 复的最可取终点 1 1. Hoofnagle JH, et al. Hepatology 2007;45:10561075. 14 HBeAg(-) 患者长期随访期间 之 HBsAg 转阴 比率 Peg-IFN alfa-2a n =

16、116 Peg-IFN alfa-2a + LVD n = 114 LVD n = 85 治疗后年数 1 2 3 1 2 3 1 2 3 HBsAg 转阴 3% 4/116 6% 7/116 8% 9/116 4% 5/114 5% 6/114 8% 9/114 0% 0/85 0% 0/85 0% 0/85 HBsAg 转阴 + anti -HBs 3% 3/116 4% 5/116 4% 5/116 3% 3/114 2% 2/114 3% 3/114 0% 0/85 0% 0/85 0% 0/85 Marcellin P, et al. Hepatology 2007;46(Suppl.

17、1):673A(Abstract 979), and oral presentation at AASLD 2007. 15 HBeAg(+) 慢性乙型肝炎 患者经 ETV 或 LVD 治疗后 120 周内之 HBsAg 转阴率 ETV-022研究 : 709 位核苷初治患者接受 ETV 或 LVD 治疗达最少 52 周最多 96 周 在 120 周内检测 HBsAg 是否转阴 (治疗期间或其后 24 周随访期间 ) 0 1 2 3 4 5 6 ETV 0.5 mg LVD 100 mg 5.1% 2.8% 120 周内之 HBsAg 转阴率 (%) 18/354 10/355 Gish R,

18、 et al. Hepatology 2006;44(Suppl.1):558A(Abstract 992), and oral presentation at AASLD 2006. 16 口服 抗病毒药物治疗期间 HBsAg 转阴率偏低 报告指出，在口服抗病毒药物治疗达一年期间， HBsAg 转 阴率偏低 ( 13%)1 Yuen, et al.：在 HBsAg 转阴后， HBV 复制及转录持续 处于低水平 2 HBsAg 血清转换 不代表 HBV 的根除 1. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:268274. 2. Y

19、uen MF, et al. Gastroenterology 2008;135:11921199. 17 EASL临床指南 2009 对于 HBeAg(+) 及 HBeAg(-) 患者，理想的治疗终点是持 久的 HBsAg 转阴 (不论是否伴随血清转换至 anti-HBs) 对于 HBeAg(+) 患者，持久的 HBeAg 血清转换是令人满 意的终点 对于 尚 未达到 HBeAg 血清转换的 HBeAg(+) 患者、及 HBeAg(-) 患者， 其次的理想终点是 HBV DNA 持续处于不 可测水平 EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 18 HBV DNA处于不可

20、测水平 (采用最敏感的方 法 )，是临床研究及临床实践的共同目标 HBV 持续复制是导致病情进展的关键 1,2 1. Liaw YF. Antivir Ther 2006;11:669679. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 19 强效的 病毒抑制 避免耐药 + 预防病情进展 治疗策略的发展 : 长期持久病毒抑制的必要性 降低病毒载量至 不可测水平 维持对病毒复制的 抑制 双重保护 长期持久的 病毒抑制 CHB 最终 治疗目标 13 1. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 2. Lo

21、k ASF 45:507539. 3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterology Hepatol 2008;6:268274. 20 “高耐药基因屏障 ” 等于 “低耐药 ” 耐药基因屏障定义为： 出现原发性耐药所需的突变数目 1,2 耐药的发生率，与抗病毒药物的效力及基因屏障有关 采用中度效力、基因屏障低的药物，较可能会导致耐药 3 预防耐药的最佳方法，是采用基因屏障高的药物进行 单药或联合疗法 4 1. Polyak SJ. Future Virol 2008;3:221224. 2. Lok AS, et al. Hepatology 2007;46

22、:254265. 3. Zoulim F, et al. J Viral Hepat 2007; 14:2936. 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:268274. 21 治疗策略从短期向长期治疗的转变 在短期治疗期间，大多数 HBeAg(+) 患者不会达到 HBeAg 血清转换 1 亚洲的患者在疗程终止后，复发率偏高 24 即使 HBsAg转阴是理想目标，但通过短期抗病毒疗法却难 以达成 5 相反，长期病毒抑制的优点包括 肝脏组织学的改善 6 肝纤维化的逆转 7,8 疾病进展的减缓 8 1. Keeffe EB, e

23、t al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 2. Yoon SK, et al. Intervirology 2005;48:341349; 3. Lee CM, et al. J Hepatol 2002;37:669674; 4. Alexander G, et al. BMC Gastroenterol 2005;5:29. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008. 6:13151341. 6. Liaw Y-F, et al. Hepatology 2008;48(Su

24、ppl.1):706A(Abstract 894) and poster presentation at AASLD 2008. 7. Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology 2006;131:17431751. 8. Liaw YF, et al. N Eng J Med 2004;351:15211531. 22 总结 : 慢性乙型肝炎临床管理的前瞻性思考 主要治疗目标 持续抑制 HBV 复制至可行的最低水平 13 采用强效、基因型耐药性低的抗病毒药物 1. Lok A 45:507549. 2. Liaw YF et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341. 短期与长期目标的达成 疾病进展的逆转 预防初治患者出现耐药