爱宁达钙调神经磷酸酶抑制剂.ppt

1、治疗皮炎湿疹的三剑客 ! 沈志伟 13661816876 -更安全的 钙调神经磷酸酶抑制剂 爱宁达 钙调神经磷酸酶抑制剂 50年来糖皮质激素治疗炎性皮肤病的年来糖皮质激素治疗炎性皮肤病的 首次里程碑式创新首次里程碑式创新 吡美莫司 他克莫司 (爱宁达 )Marion B. Sulzberger Streptomyces tsukubaensis链霉菌属 吸水菌素和变种子囊菌 疗效篇 治疗前 治疗后 爱宁达 迅速清除婴儿 AD的体征， 减小病损面积 天数 在所有基线评估后的随访中， EASI的平均改变均显著 . p0.001 EASI： 湿疹面积与严重程度指数 -80 -70 -60 -50 -

2、40 -30 -20 -10 0 10 20 30 爱宁达 赋形剂 1 (基线 ) 4 8 15 29 EASI 指数的改变 % Kaufmann R et al. EAACI 2003 *P 0.002 爱宁达 48小时内显著改善成人中度 特应性皮炎的瘙痒症状 Meurer M et al. Dermatology 2004;208:36572 a严重程度改善在头皮评分 0-3分中至少改善 1分 6个月 , 随机、双盲平行试验研究爱宁达对成人中度特应性皮炎 (湿疹 )长期治疗的疗效及安全性 (n = 130) 患者瘙痒严重程度评分改善 a, 爱宁达 (n = 62) 对照组 (n = 68)

3、 * * * * * * 患者 (%) 天数 0 10 20 30 40 50 60 70 基线 1 2 3 4 5 6 7 开始治疗后的 EASI 变化 (%) 爱宁达 对面部及颈部皮损尤其有效 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 安慰剂 面颈部 安慰剂 全身 (n = 136) 爱宁达 全身 l (n = 267) 爱宁达 面颈部 开始 15 2922 438 天 面颈部 面颈部 全身 全身 * Day 8 = first scheduled visit EASI: Eczema Area and Severity Index Eichenfiel

4、d L et al. J Am Acad Dermatol 2002;46:495504 Patients aged 117 years; mild to severe AD * * * * * * * * * *p 0.05; *p 0.01; *p 0.001 轻重度 AD;年龄范围 :1-17岁 特应性皮炎 爱宁达 乳膏 2次 / 天 治疗前 治疗 10天后 显著改善 在治疗开始后一周内迅速缓解 湿疹 症状 可用于全身皮肤，特别适用于头面部及其它敏感部位 可用于 2岁及 2岁以上儿童及成人 爱宁达 的短期疗效小结 长期治疗 ? 爱宁达 乳膏的长期治疗 7个月 1 年 4年 (D. Tha

5、ci, Frankfurt) 迅速持久改善儿童临床体征 ,减少皮损面积 CS: 中效糖皮质激素； EASI:湿疹面积和严重程度指数 70 60 50 40 30 20 10 0 基线 99 267183 36543 EASI 评分改变中间值 (%) 天数 爱宁达 + 反应性使用 CS, n = 474 赋形剂 + 反应性使用 CS, n = 237 Wahn U et al. Pediatrics 2002;110:e2 使用吡美莫司可以显著降低 AD的复发率 湿疹未发作的患者百分率 湿疹发作定义为：研究者总体评估分数 4，需要使用皮质类固醇 儿童 婴儿 两项为期 1年的研究结果表明：使用吡美

6、莫司的患者复发率显著低于对照组； 并且，吡美莫司的使用量也在逐渐减少，婴儿第一季度中 28%的天数无需用药，儿童相应为 17%； 在第 4季度，婴儿无需用药的天数上升到 47%，儿童相应为 31%。 Reference:Papp K, Staab D, Harper J, Potter P, Puig L,Ortonne JP, Molloy S, Barbier N, Paul C: Effect of pimecrolimus cream 1% on the longterm course of pediatric atopic dermatitis.Int J Dermatol 2004

7、; 43: 978983. 对照 (n=283) 吡美莫司 (n=678) 爱宁达 延长成人湿疹严重发作间期 5倍 到下一次严重发作的中位时间，爱宁达组到下一次严重发作的中位时间，爱宁达组 5倍于倍于 对对 照组照组 严重严重 发作：需要糖皮质激素治疗的发作发作：需要糖皮质激素治疗的发作 Adapted from Meurer M et al. Dermatology 2002;205:2717 爱宁达 (n = 96) 赋形剂 (n = 96) 0 26 天 180天 144 天 在成人患者中（中到重度在成人患者中（中到重度 AD），）， 在出现症状或体征的早期在出现症状或体征的早期 间歇使

8、用爱宁达，可避免湿疹严重发作间歇使用爱宁达，可避免湿疹严重发作 需要时反应性加用激素 需要时反应性加激素 爱宁达 延长儿童湿疹严重发作间期 8倍 Data on file. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 爱宁达 : 长期临床研究总结 延长湿疹严重发作间期，成人 5倍，儿童 8倍 避免湿疹严重发作 显著减少糖皮质激素的使用 治疗治疗 AD:新突破新突破 ? 安全篇 治疗前 治疗后 w Flash File mean rel. int. TUNELmean rel. int. MHC II 2.7% 10.6% 22.3%2.2% 比较糖皮质激素与

9、吡美莫司诱导郎格汉斯细胞凋亡 Hoetzenecker, Elbe, Stingl et al. J Invest Dermatol 2004;122:67384 对照组对照组 吡美莫司吡美莫司 氢化可的松 氯氟美松 相对危险性相对危险性 ( 吡美莫司吡美莫司 / 赋形剂赋形剂 ) ， 95% 可信区间可信区间 -4 -2 0 2 4 降低 增加 在儿童中，不增加全身感染 发热发热 病毒感染病毒感染 泌尿道感泌尿道感 染染 上上 呼吸道感染 气管炎气管炎 牙脓肿牙脓肿 扁桃体炎扁桃体炎 鼻窦炎鼻窦炎 鼻炎鼻炎 呼吸道感染 肺炎肺炎 链球菌致咽炎链球菌致咽炎 咽炎咽炎 中耳炎中耳炎 外耳炎外耳炎

10、 鼻咽炎鼻咽炎 下呼吸道感染 喉炎喉炎 流流 感感 病毒性胃肠炎病毒性胃肠炎 胃肠炎 蛲虫病 耳部感染耳部感染 结膜炎结膜炎 支气管炎支气管炎 基于发病密度 ; 吡美莫司 (n = 1135) ， 赋形剂 (n = 707) 爱宁达 对抗体滴度水平没有影响，对 免疫接种是安全的 (85.9, 97.2) (79.7, 93.9) (79.5, 93.8) (74.7, 90.9) 吡美莫司 95% CI 抗体滴度阳性患者的百分比抗体滴度阳性患者的百分比 开放阶段开放阶段 , 双盲的延伸试验阶段双盲的延伸试验阶段 91 名婴儿（名婴儿（ 3 23个月）个月） 吡美莫司 :无皮肤萎缩 天数 皮肤厚

11、度的平均改变 (超声图像检查 ), % -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 8 15 22 29 吡美莫司 赋形剂 倍他米松 去炎松 (p0.001 vs 爱宁达 ) 0 0 (p0.001 vs 爱宁达 ) Queille-Roussel C et al. Br J Dermatol 2001;144:50713 最常见的给药部位不良反应 红斑红斑 温热感温热感 烧灼感烧灼感 刺痛刺痛 吡美莫司经皮吸收率远低于糖皮质激素吡美莫司经皮吸收率远低于糖皮质激素 人类皮肤体外试验 * 经皮吸收经皮穿透 PIM,吡美莫司 ; CLO, 氯氟美松 丙酸盐 ; DIF, 二氟米松戊酸盐

12、 Billich A et al., Int J Pharm. 269, 29, 2004. 经皮穿透浓度 ( g/g)* 渗透率 (ng/ml/h ) * 皮肤切取厚度 ,包括角质层，表皮和部分真皮 *无角质层 系统吸收 吡美莫司吸收率较他克莫司低 9-10倍， 血药浓度明显低于他克莫司患者组 吡美莫司透皮渗透性较他克莫司低 9-10倍，提示吡美莫司的系统吸收率低 穿透皮肤穿透皮肤 经皮吸收经皮吸收 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 吡美莫司 他克莫司 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 吡美莫司 他

13、克莫司 皮肤浓度 ( g/cm 2) b 血液浓度 ( g/m l/h) Billich A et al. J Invest Dermatol 2002;119:346; Ann Dermatol Venereol 2002;129:1S692 吡美莫司的局部不良反应发生率低于 低浓度他克莫司 用药第 4天：红斑 /刺激感 用药第 4天：瘙痒 （ P 0.039） （ P 0.073） 在一项 6周针对 2-17岁儿童和青少年中度特应性湿疹患者的随机试验中，吡美莫司治疗后皮肤红斑 或刺激感出现的时间相对他克莫司更短，通常不到 30分钟而不是几个小时。 1 爱宁达出现的局部副作用主要是轻中度的温

14、暖 /烧灼感，约 10，绝大部分病人可以耐受。 2 Reference:1.Kempers S, Boguniewicz M, Carter E, Jarratt M, Pariser D, Stewart D, Stiller M, Tschen E, Chon K, Wisseh S, Abrams B: A randomized investigator-blinded study comparing pimecrolimus cream 1% with tacrolimus ointment 0.03% in the treatment of pediatric patients wi

15、th moderate atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 515525. 2. Clinical Management of Atopic Eczema with Pimecrolimus Cream 1% (Elidel ) in Paediatric Patients. Dermatology 2007;215(suppl 1):317 制剂品质 吡美莫司 他克莫司 吡美莫司 他克莫司 吡美莫司 他克莫司 吡美莫司 他克莫司 吡美莫司 他克莫司 p=0.009 P3个月 爱宁达 较他克莫司更适合长期维持治疗 w 因为： 局部，系

16、统的安全性更高 制剂使用更舒适 包装价格优势 的阶梯式治疗 第 1阶段 第 2阶段 第 3阶段 第 4阶段顽固、严重 AD 中重度 AD 轻中度 AD 仅有皮肤干燥 疾病严重程度 系统治疗，紫外线疗法系统治疗，紫外线疗法 中强效外用激素和中强效外用激素和 /或或 TCI 弱中效外用激素和弱中效外用激素和 /或或 TCI 基础治疗（保湿润肤剂基础治疗（保湿润肤剂 , 寻找和避免刺激因素）寻找和避免刺激因素） 2006年 EAACI和 AAAAI联合推出的成人和儿童特应性皮炎诊断和治疗指南 保湿润肤剂， TCS， TCIs在 AD病程中的搭配使用 (急性发作期 -中重度 ) (急性发作期 -中轻度

17、 ) (维持期 )(超强效 TCS) (中弱效 TCS) AD病程图 (TCIs,推荐使用在头颈面部，间擦部，阴部等敏感部位 ) 保湿润肤剂：全程使用 （和 /或） 再展示几个白癜风的试验报告 局部外用 0.05%丙酸氯倍他索和 1%吡美莫司乳膏 治疗白癜风的疗效比较 w 目的：评估 0.05%丙酸氯倍他索和 1%吡美莫司对治疗白癜风的疗效 w 方法： 10名皮损两侧对称的白癜风患者入组，身体右侧皮损处搽 0.05%丙酸氯倍他索，左侧皮损处用 1%吡美莫司，均为 2次 /天。 w 疗程： 2个月 w 病人： 10名患者，平均年龄 31.8岁（年龄范围在 12-66岁），全身 性白癜风，双侧皮损

18、对称。 2名患者 (20%)的皮损在肢端， 4名患 者 (40%)的皮损在躯干 ,而另外 4名患者的皮损位于四肢 。其中 6（ 60）名处于进展期。 w 病程： 2-40年（平均病程 14.7年） 结论：外用 1%吡美莫司对于恢复白癜风皮肤脱色和 丙酸氯倍他索等效 皮损处 患者人数 1%吡美莫司 0.05%丙酸氯倍他索 E G M P E G M P 躯干 4 3 - 1 - 3 1 - - 肢端 2 - - - 2 - - - 2 四肢 4 3 1 - - 3 1 - - 再着色评估标准： P： 0-25%再着色，微小（疗效差） M: 26-50%再着色，中等 G: 51-75%再着色，好

19、E: 76-100%再着色，非常好 疗效无统计学差异 (p = 0.980) 结果：躯干和四肢处的皮损疗效比肢端好！ 副作用： 0.05丙酸氯倍他索： 1例皮肤萎缩， 1例毛细血管扩张 1吡美莫司： 2例（ 20）灼热感，但没到需要停药程度 病例照片 1%吡美莫司和 0.05%丙酸氯倍他索在 肢端都未出现疗效。 1%吡美莫司治疗前（ A）和治疗后（ B）腋窝 的白癜风皮损完全恢复。 局部外用 1吡美莫司治疗白癜风 w 病人： 共 26名呈广泛分布的患者（ 8名男性和 18名女性）， 16名 患者 (61.5%)的皮损在过去一年中呈活性扩散趋势 。 w 疗程： 6个月 w 年龄：中位数 35.5

20、岁 w 病程： 2年到 38年不等（中位数 8年） w 方法：选取 头部或颈部的皮损，一天两次使用 1吡美莫司 w 接受过的治疗： 共 23名患者 (88.5%) 曾用过局部和（或）光（化 ）疗法，但疗效有限或者没有效果，其它 3名患者在研究前未接受 任何治疗 皮损复色情况 P=0.0023 皮损减少 26.3 P=0.0007 皮损减少 72.9 cm2 着色人数和时间 人数（百分率）第 3个月 人数（百分率）第 6个月 再着色 （临床判断）（ n = 26） 10 (38.5%) 13 (50.0%) 再着色 （ Wood 光判断）（ n = 26） 13 (50.0%) 15 (57.7

21、%) 到初现再着色的平均时间（标准差）（ n = 26） 6 .9 (2.4) 周 7.4 (2.8)周 本次试验中，超过 50的病人在 3个月内着色，平均着色时间为 6.9周！ 局部用吡美莫司对于治疗强效皮质类固醇禁忌的头颈部白癜风皮损不失为一种良好选择。 病例报道： 1吡美莫司成功治疗两名儿童眼睑和生殖器 部位白癜风 8岁，眼睑部，一天两次用药， 4个月后几乎完全复色，治疗 1年会没有复发。 11岁，生殖器部位，一天两次用药，第一个月无效，继续再使用 3个月后几乎完全复色。 爱宁达 治疗白癜风疗效总结 w 达到最强效激素疗效，又无激素副作用 w 起效时间明显快于激素 w 敏感部位疗效优秀 w 对于较长病程患者依然有一定疗效 Thanks!