经典癌症治疗进展.ppt

1、癌症治疗进展 北京协和医院肿瘤内科 本世纪最初 10年医学科学领域 10项重大进展 人类基因图谱的成功绘制 信息技术更多应用于医学领域 禁烟运动见成效 心脏病死亡率下降 干细胞研究进展 肿瘤靶向治疗新药的出现 药物联合治疗改善 HIV感染者生存 微创和机器人技术革新外科手术 发现激素替代疗法增加心脏疾病和癌症风险 功能性磁共振成像用于探测脑部信息 ABC news、 MedPage Today 2010 ASCO2009 年临床肿瘤学的 重大进展 EGFR突变能预测 NSCLC的疗效 曲妥珠单抗改善 Her2阳性胃癌的生存 西妥昔单抗联合化疗改善晚期头颈部癌的 预后 贝伐单抗对脑胶质母细胞瘤有

2、效 FDA批准伊维莫斯和贝伐单抗 +干扰素治疗 晚期肾癌 嘌呤 核苷酸 嘧啶 6巯基嘌呤 硫鸟嘌呤 脱氧核苷酸 DNA RNA （ tRNA、 mRNA、核蛋白体） 蛋白质 微管酶类 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变 氨甲喋呤抑制嘌呤合成 抑制 dTMP合成 氟尿嘧啶 阿糖胞苷 抑制 DNA聚合酶抑制 RNA 功能 博莱霉素损伤 DNA 阻碍修复 烷化剂、顺铂 、丝裂霉素与 DNA交叉联接 三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成 L门冬酰胺酶 VP16、 HCPT、 ADM抑制 TOPO酶 或 放线菌素 D抑制 RNA合成 嵌入 DNA 长春碱类促使微管解聚 紫杉类促使微管聚合 羟基脲、 脱氧胞苷 抑制核苷

3、酸还原酶 化疗作用机理 4 5 Targeted Therapies Erlotinib Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Sorafenib Chemotherapy Panitumumab Cetuximab Temsirolimus Inhibition of programmed cell death (apoptosis) Tumor cell proliferation Tumor cell invasion metastasis Development of tumor vasculature (angiogenesis) 迫切需要一种效迫切需要一种

4、效 /副比理想的新型药物副比理想的新型药物 靶向治疗 (Targeted Therapy; Novel Agent) 主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的 蛋白质或酶 (表皮生长因子受体 -酪氨酸激酶 ) 为了与传统的细胞毒药物 (cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细 胞增殖抑制药 (cytostatic drugs) 分子靶向药物 一 作用于肿瘤细胞的表皮生长因子受体（ EGFR）的药物： Iressa， Tarceva， lapatinib， neratinib， Herceptin， Cetuximab， panitumumab ， 二 作用于血

5、管细胞的血管表皮生长因子（ VEGF） 的药物： Avastin等， pazopanib 三 多靶点药物 ： Sunitinib， Sorafenib 等 8 分子靶向药物 四 Bcr-abl TKI:伊马替尼 五 mammalian target of rapamycin (mTOR)抑制剂，如 Temsirolimus和 Everolimus 六 IGF-1抑制剂： Figitumumab 七 蛋白酶体抑制剂： Bortezomib 八 poly(ADPribose) polymerase (PARP) inhibitors： Olaparib， BSI-201， AG014699 9 分

6、子靶向药物 八 肿瘤相关抗原 抗 CD20单抗 -利妥昔单抗 Rituxan 抗 CD52-Alemtuzumab 阿伦单抗 抗 CD33单抗 -Gemtuzumab ozogamicin 9 用靶向抗体作载体，将药物运送到肿瘤 细胞周围，高效力杀死肿瘤细胞，如 ： Zevalin-抗 CD20单抗标联铟 -111或钇 -90 Bexxar-抗 CD20单抗标联 I-131 T-DM1-herceptin联合化疗药物 10 EGFR 在特定人类癌症中的表达情况 Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌 Salomon (1995); Watanabe (1996

7、);Rieske (1998)40-63% 神经胶质瘤 Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)35-70% 卵巢癌 Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌 Salomon (1995); Yoshida (1997)50-90% 肾癌 Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小细胞肺癌 Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌 Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%头颈部肿瘤 Sal

8、omon (1995); Messa (1998)72-82% 结直肠癌 参考文献肿瘤的 EGFR 表达百分比肿瘤类型 11 EGFR 表达的临床意义 Neal (1985)差膀胱癌 Sainsbury (1985)差乳腺癌 Volm (1998) Veale (1993) Ohsaki (2000) Pavelic (1993) 增加 降低 OS差 差 非小细胞 肺癌 Dong (1998) Yamanaka (1993)降低 OS 差胰腺癌 Grandis (1998) Maurizi (1996) 降低 DFS，降低 OS差头颈部癌 Mayer (1993) Hemming (1992)

9、 增加差结直肠癌 参考文献转移风险生存预后肿瘤类型 DFS = disease-free survival; OS = overall survival; 12 EGFR 信号通路 EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-） 激 活 EGFR活化可导致受 体的二聚体化 受体的二聚体化启 动了细胞内信号级 联反应和基因活化 ，从而促进细胞周 期的进程 Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22. 13 EGFR靶点的重要作用 *抑制细胞凋亡 *促进细胞增殖 *抑制细胞分化 *促进血管生成 *促进细胞的转移和 侵袭 Baselga. Eur J Ca

10、ncer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22. 14 Kinase inhibitor Activation of EGFR plays an essential role in cellular survival and proliferation programs EGF TGF Amphiregulin -cellulin HB-EGF Tyrosine - kinase domain EGFR (ErbB) family and ligands Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins -cellulin Cysteine - rich domain

11、s erbB-1 HER1 EGFR erbB-2 HER2 neu erbB-3 HER3 erbB-4 HER4 C-Terminus 100 100 100 44 82 33 36 59 24 48 79 28 16 EGFR靶向药物作用机制 Erbitux Herceptin erlotinib gefitinib Signaling Cell Division/Tumor Growthlapatinib Erbitux Herceptin 17 肿瘤血管 Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:40110 小肿瘤 (12mm) 无血管

12、 休眠 大肿瘤 血管 转移潜能 18 19 Tumors Progressively Make More Angiogenesis Stimulators Relf et al., Cancer Research, 57:953, 1997 bFGF bFGF VEGF bFGF VEGF PDGF bFGF VEGF PDGF IL-8 The VEGF Family and Its Receptors VEGFR-3 VEGFR-2 VEGFR-1 Angiogenesis Angiogenesis Lymphangiogenesislymphangiogenesis PlGF VEGF-

13、A VEGF-B VEGF-C VEGF-D NRP-1 (neuropilin) Unclear but likely involved in tumor growth (Non-RTK) PlGF = Placental growth factor; RTK = Receptor tyrosine kinase. Dvorak. J Clin Oncol. 2002; 20:4368; Ferrara et al. Nat Med. 2003; 9:669. Bevacizumab 21 Wilhelm S, et al. Clin Cancer Res 2004;64:7099109 S

14、orafenib: targets both tumour cell and vascular compartmentsTumour cell Endothelial cell or pericyte (vascular) Angiogenesis: differentiation proliferation migration tubule formation Raf VEGFR-2PDGFR- MEK Apoptosis Proliferation PDGF VEGF Survival Ras Nucleus Ras ERK Raf MEK Apoptosis ERK PDGF VEGFP

15、aracrine stimulation Sorafenib KIT/Flt-3/RET Mitochondria MitochondriaMcl-1 HIF Sorafenib Sorafenib Sorafenib Nucleus HIF = hypoxia inducible factor; VEGF = vascular endothelial growth factor VEGFR = VEGF receptor; PDGF = platelet-derived growth factor PDGFR = PDGF receptor; Mcl-1 = myeloid cell leu

16、kaemia-1 A multi-kinase inhibitor of serine/threonine kinases: C-Raf (Raf-1) and B-Raf-1 receptor tyrosine kinases: VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-, Flt-3, and c-KIT 22 肾细胞癌 (RCC):治疗靶点 Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:67382 VHL HIF= VEGFR EGFRPDGFR Raf mTOR ErlotinibSorafenib Sunitinib AG-013736 SorafenibS

17、orafenib Temsirolimus Bevacizumab mTOR = mammalian target of rapamycin EGFR = endothelial growth factor receptor VEGFR = VEGF receptor; PDGFR = PDGF receptor Raf PDGFVEGF TGF- 23 Vertical Target anti-tumor Cetuximab Bevacizumab ZD6474 Lapatinib Sorafenib Rapamycin AntiCyclinD1? Anti Tumor stem cell?

18、 29 NSCLC靶向治疗进展 年 参考文献 标准 OS (月 ) 注 1976 Hansen 肺癌 7 SCLC, 腺癌 2002 Schiller NSCLC 7.9 铂类两药化疗 2006 Sandler 非鳞癌 NSCLC 12.3 贝伐单抗 2009 Mok 亚裔不 /少吸烟，腺癌 18.6 吉非替尼 2009 Rosell 西班牙 EGFR 突变型 NSCLC 27 厄洛替尼 2009 Mitsudomi 日本 EGFR突变型 NSCLC 30+ 吉非替尼 RR 15% 20-30% 2372% 40% 1960s 1970-80s 1990s 2000 5-FU ECF,LFEP

19、 5-FU+/-LV/P FAMTX EAP, ELF FUP FAM FAP UFTM 紫杉类（泰索帝 ） 奥沙利铂（乐沙定 ） 卡培他滨 , S-1 伊立替康 , 靶向药物 进展期胃癌的治疗历程 OS 4-5m 6-7m 6m 8 m 生 物 靶 向 治 疗 FAM = 5-FU, doxorubicin, mitomycin C; FAMTX = 5-FU, doxorubicin, methotrexate; ECF = epirubicin, cisplatin, 5-FU; CF = cisplatin, 5-FU 1. Wagner A, et al. Cochrane Data

20、base Syst Rev 2005;2:CD004064. 2. Kim NK, et al. Cancer 1993;71:38133818. 3. Ohtsu A, et al. J Clin Oncol 2003;21:5459. 4. Wils JA, et al. J Clin Oncol 1991;9:827831. 5. Waters JS, et al. Br J Cancer 1999;80:269272. 6. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000;18:26482657. 7. Cocconi G, et al. Ann Oncol

21、 2003;14:12581263. 8. Ross P, et al. J Clin Oncol 2002;20:19962004. 9. Webb A, et al. J Clin Oncol 1997;15:261267. ITT, 治 疗 意向人群 ; wt, 野生型 ; LLD, 仅 有肝 转 移患者 mCRC治疗的有效率大幅提高 : 患者选择和个体化治疗的影响 1. Folprecht et al. ESMO 2008; 2. Van Cutsem et al. ESMO 2008; 3. Bokemeyer et al. ASCO 2008; 4. Van Cutsem et a

22、l. ASCO 2008; 5. Saltz et al. WCGIC 2007 Tailored therapy new era in mCRC Cetuximab in mCRC: Consistent efficacy across all lines of therapy 1st-line (115,722) 3rd-line (36,837)2nd-line (57,131) Cetuximab + irinotecan EPIC / BOND PFS RR QoL Cetuximab + FOLFIRI/FOLFOX CRYSTAL / OPUS PFS RR Cure Cetux

23、imab+/- irinotecan NCIC CO.17 / BOND PFS OS QoL Stage IV mCRC patients in Europe: 209,690* *IARC33 CRC药物治疗进展历程 中位生存时间 35 30 25 20 15 10 5 0 Months 5-FU 最佳支持治疗 依立替康 卡培他滨 奥沙利铂 1980 1985 1990 1995 2000 2010 安维汀 Advances in OS in RCC 35 2004年发现淋巴结阴性患者预后与 HER2状态密切相关 p=0.0001 Cumulative disease recurrence

24、 curves Sun JM. Cancer 2004;101:251622 累计复发事件 0.3 0.2 0.1 0 0 20 40 60 80 100 月 HER2阳性患者平均风险曲线 HER2 阴性患者平均风险曲线 最低风险曲线 36 Study Treatment arms n RR PFS OS E2100* Paclitaxel Paclitaxel + Bev 354 368 21% 37% 5.9m 11.8m ns AVADO Docetaxel Docetaxel + low dose Bev Docetaxel + high-dose Bev 241 495 46% 55

25、% 64% 8.2m 9.0m 10.1m ns RIBBON1 Anthracyclines or Taxanes Anthracyclines or Taxanes + Bev Capecitabine Capecitabine + Bev 207 415 206 409 38% 51% 24% 35% 8.3m 10.7m 6.2m 9.8m ns ns Bevacizumab in HER2 negative MBC - First-line Studies Bevacizumab dose at 15mg/kg q3 weeks except for low-dose arm in

26、AVADO Miller et al. NEJM 2007, 357: 2666-76 Miles et al. SABCS 2009 Robert et al. ASCO 2009 37 索拉菲尼治疗肝癌临床研究 SHARP 亚太 sorafinib 安慰剂 sorafinib 安慰剂 OS 11.5m 8.5m 6.5m 4.2m HR 0.69 P=.00058 0.68 P=.014 OS延长 44% 47% TTP 6m 3m 2.8m 1.4m HR 0.58 P=.000007 0.57 P400 mg400 mg TTP (%) 时间 (周 ) 安慰 剂 (N=105)舒尼替尼

27、 (N=207) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 52 小结 分子靶向治疗 -临床肿瘤学进展 分子靶向治疗 -转化医学研究的典范 肿瘤治疗个体化 -预测疗效分子标志物指 导治疗 ASCO主席 Douglas Blayney ：从 1990，癌症死亡率下降 15%， 40年前癌症患者 5年生存率不足 50%，目前已达到 2/3，生活质 量也得到明显改善。 美国总统 Obama ： a cure for cancer in our time。