胰岛素抵抗相关疾病及其治疗策略.ppt

1、胰岛素抵抗相关疾病及其治疗策略 中日友好医院 李光伟 . 胰岛素抵抗与冠心病危险 胰岛素抵抗与冠心病危险因素的关系 -大庆糖尿病研究 (1995) 冠心病事件主要危险因素 与非糖尿病个体的高胰岛素水平相关 Pyrl M, et al. Circulation. 1998;98:398404. 年 未发生主要 冠心病事件 患者的比例 0 0 5 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 10 15 20 25 对数 秩检验 : 所有 P = .001 Q5 vs. Q1 P .001 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 胰岛素抵抗相关疾病 6 2型糖尿病 6 原发性高血压 6 多囊卵

2、巢 糖尿病是一种心血管疾病 就对人类健康的危害性大小而言 糖尿病 冠心病 糖尿病 心肌梗塞 A.H.A. 的科学论断 (Circulation 1999; 100: 1134-1146) 2型 糖尿病和冠心病 : 随访 7年的致命 /非致命性心梗发病率 * 这些 患者在基线时既往无心梗史 . Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229234. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 随访 7年心梗发病率 既往 无心梗 * 有 心梗史 既往 无心梗 * 有 心梗史 非 糖尿病 糖尿病 n = 1373 n = 1059 P 0

3、.001 P 0.001 4% 19% 20% 45% 胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征 型型 糖尿病糖尿病 LDL 中心性中心性 肥胖肥胖 高血压高血压 TG HDL PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原 内皮功能障碍内皮功能障碍 心血管疾病心血管疾病 多囊卵多囊卵 巢巢 综合征综合征 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 2型糖尿病 是胰岛素抵抗综合征的（重要）内容之一 ?! 胰岛素抵抗综合征的 晚期 ! 囊括胰岛素抵抗的几乎全部内容 ! 2型糖尿病的大血管并发症 治疗的出路 胰岛素抵抗的早期 即糖尿病发生之前 消灭胰岛素抵抗 2型糖尿病的微血管并发症 治疗的出路 微血管并发症主要与

4、血糖水平相关 改善机体胰岛素敏感性也有重要作用 2型糖尿病治疗的出路 胰岛素增敏剂的使用 应贯穿于 胰岛素抵抗 (包括 2型糖尿病 )治疗全程 二甲双胍单药疗效二甲双胍单药疗效 6 空腹血糖下降 59-78mg/dl 6 餐后血糖下降 83mg/dl 6 HbA1C下降 1.5-2% Adapted from Defronzo *P 15 mmol/l 或 出现高血糖症状即更换治疗 超重患者 Cohort, 中位值 传统 治疗 (主要是 饮食控制 *) 二甲双胍半量联合罗格列酮与单用二甲双胍足量 治疗 2型糖尿病患者效果的比较 6 多中心、随机、双盲试验 6 比较 MET半量 (1 gm/日

5、)加 RSG 与 MET足量 (2 gm/日 )治疗 T2DM的效果 6 随机分组： 358例分至加用 RSG (4 mg 8 mg/ 日 )A组， 351例加用 MET (0.5 1 gm/ 日 ) B组， RSG或 MET为盲片 6 至 8周时， A组日药量为 MET 1 gm RSG 8 mg B组日药量为 MET 2 gm 6 疗程 24周 MET 1 gm RSG 8 mg MET 2 gm 6 HbA1c， 与基线值比较 0.82 % 0.63 % 6 HbA1c达 7 % 55 % 45 % 6 HOMA、 IR 3.49 % 1.43 % p 0.0001 6 胃肠道不良反应

6、29 % 39 % 6 体重 1.8 kg 1.8 kg 6 生化指标与基线值比较 = MMP-9 降低 p 0.05 NS = PAI-1 降低 p 0.05 NS = CRP 降低 p 0.05 NS = 餐后血糖 降低 p 0.05 NS 结论： MET半量联合 RSG与足量 MET相比较 6 控制血糖效果稍优 6 胃肠道不良反应较少 6 胰岛素抵抗改善较明显 6 与胰岛素抵抗、炎症、动脉粥样硬化 有关生化指标明显改善 罗格列酮 + 最大剂量 SU可持续性改善 HbA1c SU + RSG 组 56% 的病人达到 HbA1c 7% SU + 安慰剂组 32% 的病人达到 HbA1c 7%

7、 基线值反映了反复测量分析模型估计的两组平均的基线 HbA1c。 Data on file, study 135, GlaxoSmithKline. 基线值 目标HbA 1c (%) 月 半数最大剂量 SU早期加用罗格列酮可延缓血糖控制失败 ITT 人群 . Data on file, study 135, GlaxoSmithKline. 生存其分布函数 周 (1)(1) (5) (7) (3) (2) (3) (2) 0.00 27 例失败 (3) 风险比 =0.048 P.0001 (0) (0) (1) (0) (0) (0) (0) (1) (0) 2 例失败 0.60 0.65 0

8、.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 GLIP + RSG (N=115) GLIP (N=110) 0 6 12 2418 4232 6452 8876 10496 罗格列酮可预防 2型糖尿病患者 发生冠脉再狭窄 6 对象和方法： = 随机双盲、前瞻性研究 = 对象为冠脉支架植入的 2型糖尿病患者 = 罗格列酮组（ 4mg/天） 45例， 56个支架； 安慰剂组 48例， 60个支架 = 从第 1次支架植入开始随访 6个月 = 植入支架的管腔狭窄程度超过 50定义为 发生再狭窄 Sung Hee Choi, et al. 82-OR, 63rd ADA ， p0

9、.001 罗格列酮可预防 2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄 6 结果： = 罗格列酮显著减少了冠脉再狭窄的发生 = 罗格列酮显著降低了游离脂肪酸、甘油三酯 、和高敏 C反应蛋白水平 = 两组血糖、体重没有明显差异 6 结论： = 罗格列酮在改善胰岛素敏感性，降低血糖的 同时还具有抗炎作用 罗格列酮可预防 2型糖尿病患者 发生冠脉再狭窄 总 结 尽管胰岛素增敏剂和胰岛素促分泌剂 （特别是传统的磺酰脲类）在预防糖尿 病可能同样有效，但胰岛素增敏剂对预 防具有心血管疾病和糖尿病双重高危因 素的糖耐量异常患者发生心血管疾病方 面作用更好。 胰岛素抵抗相关疾病 6 2型糖尿病 6 原发性高血压 6 多囊卵巢

10、 0 20 40 60 80 100 普通人群 IGT 2型糖尿病 高胆固醇血症 高甘油三脂血症 低 HDL-C高尿酸血症 高血压 胰岛素抵抗发病率 (%) 胰岛素抵抗与高血压的关联 -胰岛素抵抗在不同代谢异常中的发生率 Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649. 代谢综合征与 选择性 胰岛素抵抗学说 糖代谢的胰岛素抵抗 代偿性高胰岛素血症 交感兴奋 钠重吸收 细胞内钙离子 血管内皮细胞增生 血压升高 （糖以外的代谢对胰岛素仍敏感） 理论上的暧昧 &治疗策略上的差异 高血压病治疗指南 Lifestyle modificat

11、ion Diuretics -Adrenergic Receptor Blockers A- Adrenergic Inhibitors ACE Inhibitors Angiotensin 2 Receptor Blockers Calcium Channel Blockers Combination Therapy Moser M:Clinical Management of Hypertension,Fifth Edition2001 胰岛素抵抗与高血压是否有因果关联 胰岛素抵抗可以 引起 也可以 不引起 血压升高 (n=1135) P0.05 P0.05 HIS+ HIS-HP+ HP

12、- 高血压遗传因素与空腹血糖，纤维蛋白原的关联 P0.05 P0.05 空腹血糖 纤维蛋白原 高血压遗传因素与血甘油三脂， HDL_c的关联 P0.05 P0.05 甘油三脂， HDL_c 胰岛素抵抗是高血压遗传因素致高血压 的重要原因 , 这种遗传的胰岛素抵抗在后代 亲属产生高血压可能需要其他辅助的遗传或 环境因子 GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与舒张压相关性的影响 (第一代子女组 ) LnIAI -4.21 -4.8 -5.15 -4.21 -4.81 -5.15 FINS(uIU/ml) 12.2 22.4 32.5 12.2 22.4 32.5 SBP DBP 第一代子女 8

13、25CT/TT基因型组不同胰岛素敏感性及空腹胰岛素水 平与血压的关系 （调整年龄、性别） （ n=376） P0.05 P0.01 P0.001 GNB3 C825T多态性对胰岛素抵抗与血压关联的影响 (第一代子女组 ) 胰岛素增敏剂 用于高血压治疗和辅助治疗的尝试 对象 超重或肥胖原发性高血压 (非糖尿病 )89人 男 69% 女 31% 年龄 病程 高血压家族史阳性 53% 曾经服用降血压药物 63% 非糖尿病 原发高血压 人群的 罗格列酮在降血压作用 (罗格列酮 8mg/日 ,n=90 ) 罗格列酮降低绝经期女性 2型糖尿病人血压 (随即双盲 4mg/day 12week N=31) D

14、iabetes Care 26:3194 2003 上海高血压研究合作组 ACEI + 二甲双呱 治疗原发性高血压 胰岛素抵抗相关疾病 6 2型糖尿病 6 原发性高血压 6 多囊卵巢 胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征 型型 糖尿病糖尿病 中心性中心性 肥胖肥胖 高血压高血压 TG HDL PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原 内皮功能障碍内皮功能障碍 心血管疾病心血管疾病 多囊卵多囊卵 巢巢 综合征综合征 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 PCOS集合了一组多样的，多系统的 慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、 肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现 ，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等。

15、多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄女性最常见 的内分泌紊乱性疾病 , 是引起不排卵 性不孕的主要原因。在育龄期女性中 患病率为 5%-10% 。 多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗 多囊卵巢综合征 = 月经紊乱 (稀发 ,闭经 ) = 肥胖 = 不育 = 雄激素增多 t 痤疮 t 多毛 症 t 男性化 胰岛素抵抗综合征 高胰岛素血症 100%? 高血压 40% 冠心病 7-11倍 IGT 31.1% DM 6 % 高 TG 低 HDL-c 多囊卵巢综合征发病机理多囊卵巢综合征发病机理 胰岛素受体异常胰岛素受体异常 肥胖

16、肥胖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 SHBG 胰岛素胰岛素 IGFBP Free T IGF1 卵泡膜增生卵泡膜增生 卵巢源雄激素卵巢源雄激素 多毛多毛 ,男性化男性化 胰岛素抵抗与 PCOS 胰岛素抵抗 ( insulin resistance, IR) PCOS发病中起早期、中心作用 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 改变类固醇激素代谢 多囊卵巢综合征 痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕 治疗 PCOS的新 途径 常规目标治 疗 PCOS 新的目标治 疗 PCOS 改变脂蛋白和胆 固醇代谢 增加脂肪储存 治疗 PCOS的新途径 改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂 多囊卵巢综合征治疗多囊卵巢

17、综合征治疗 二甲双胍 男性激素水平 自主排卵 二甲双胍克罗米酚 怀孕 文迪雅 减少不孕率 改善 PCOS自发排卵率及 CC诱导的排卵率及受孕率 方案 排卵率 美迪康 5week 34%（ 12/35） 安慰剂 5week 4%（ 1/26） 美迪康 + CC50mg 90%（ 19/21） 安慰剂组 +CC50mg 8%（ 2/25） PCOS患者妊娠期服用美迪康 早期流产率 用药组 65例 8.8% 未用药 31例 41.9% 两组有过流产史的患者比较 早期流产率 用药组 11.1%(4/36) 未用药 58.3%(7/12) 降低妊娠糖尿病的发生 Glueck ： 妊娠期服用美迪康治疗可以安全地 使妊娠糖尿病的发生降低 10倍