尤启东《药物化学》讲义.doc

1、1 尤启东药物化学讲义 第一节 药物的名称 药物可分为非专有名和商标名两大类，学术性期刊上都用非专有名，但医生处方往 往用商标名为多。非专有名源自化学名（1）非专有名(Nonproprietary name)或称通用名称 (Genetic name)。1953 年世界卫生组织 WHO 公布国际非专有药名(International nonproprietary names for pharmaceutical substances)，简称 INN 的命名原则： (1) 发音拼法清晰明了，名词不宜太长 (2) 同属一类药理作用的相似药物，适当表明其关系 (3) 应避免可能给患者有关解剖学.生理学

2、.病理学.治疗学的暗示 举例如下 2Chloro10-(3-dimethylaminopropyl) phenothiazine 取部分字母成为 Chlorpromazine 氯丙嗪，治疗精神病 1-Hydrrazinophthalazine 取部分字母成为 Hydralazine 肼屈嗪(过去译为肼苯哒嗪)，降低血压 3,4-dihydroxyphenylalanine 取名 Dopa 多巴，治疗震颤麻痹症 5-(4-Chloropheyl)-6-ethyl-2,4-pyrimidinediamine 称 Pyrimethamine 乙胺嘧啶， 治疗疟疾 SN(CH2)3N(CH3)2l N

3、NH2OHHC H2N2COHNClC2H5 NH2H2 2 药理作用相似药物 Cimetidine 西咪替丁 Ranitidine 雷尼替丁 Famotidine 法莫替丁 局部麻醉药 Cocaine 可卡因 Procaine 普鲁卡因 Lidocaine 利多卡因 头孢类抗生素 Cefaclor 头孢龙罗 Cefradine 头孢柱定 Ceftizoxime 头孢唑肟 商标名称 各公司注册商标的名称，不能冒用 非专有名称 译 名 商标名称 Pyrimethamine 乙胺嘧啶 Daraprim Chlorpromazine 氯丙嗪 Prozil Chloramphenicol 氯霉素 Ch

4、lormycetin Hydralazine 肼屈嗪 Apresoline Methadone 美沙酮 Dolophine 中文译名要求贯彻药政条理，名称要简洁.明确.科学.不准用代号，可以音译，也可意 译，也可音意合译。若外文名称音节较少，结构较复杂，尽量音译。 Cortisone 可的松 Lidocaine 利多卡因 Morphine 吗啡 Dexamethasone 地塞米松 Dopa 多巴 若外文名称显示化学基团，对照译简短，化学名称意译 Proglumide 丙谷胺 Pyrimethamine 乙胺嘧啶 若外文名称音译较简明，用音译 Spironolactone 螺内酯（利尿） An

5、ethol trithone 菌三流（利胆） Guanethidine 胍乙啶（降压） 外文名称显示部分结构，用意音结合 Dopamine 多巴胺 Phenytoin 苯妥因（治癫痫） Chlorpromazine 氯丙嗪 相似药理作用的药物，其译名也应表示关系 例如青霉素类字尾都用西林 carfecillin 卡非西林 hetacillin 海地西林 NCH22NHCNH2 NHOaOPh 3 mezlocillin 美洛西林 译名应避免暗示治疗用途，例如消炎镇痛药 acetaminophen 扑热息痛 应称醋氨酚 benoxylate 扑热痛 benzydamine 炎痛静 应称苄达明 i

6、ndomethasine 消炎痛 应称吲哚美辛 受体阻滞剂原译名 propranolol 心得安 alprenolol 心得舒 practolol 心得宁 oxprenolol 心得平 pindolol 心得静 近年国外发展的系列药物增多，很难一一意译，药典委员会主张译音 propranolol 普萘洛尔 alprenolol 阿普洛尔 practolol 普托洛尔 pindolol 吲哚洛尔 oxprenolol 氧烯洛尔 acebutolol 醋丁洛尔 atenolol 阿替洛尔 metoprolol 美托洛尔 nadolol 纳多洛尔 timolol 噻吗洛尔 原来已有意译的药名也统一为

7、系列名称 ampicillin 原译氨苄青霉素，现译氨苄西林 oxacillin 原译苯唑青霉素，现译苯唑西林 cimetidine 原译甲氰咪胍，现译西咪替丁 NHOHCOH3COOH3 NHCO3 NCH2PhOCH2(CH2)NCH33 NCOCH 3ClCH3O 4 第二节 酶反应与酶抑制剂 21 酶反应 酶是生物体内化学反应的催化剂，象细菌这样简单的生物，细胞内大约有 3000 种酶， 分别催化 3000 种不同化学变化。 在生命活动中，有时在瞬间要消耗巨大能量。动物在原野奔腾追逐，禽鸟在高空展 翅翱翔，伴随着肌肉迅速收缩，需要代谢反应迅速进行，将储存的能量高速释放，酶在这 里起提高

8、反应速率的催化作用。如果没有酶的帮助，我们一次进餐得化上 50 年的时间才能 消化完毕，而在酶的帮助下，要不了几个小时，肚子又饿了。糖或脂肪氧化会产生能量， 把糖或脂肪放在空气里燃烧，氧化作用很快完成，热量一下释放出来。这样的反应如果在 体内进行，放热产生高温，会损伤机体。因此，在生命活动中，氧化作用必须缓慢进行， 以便最有效地利用能量；同时热量必须温和地放出，以便长期保持一定的体温。所以代谢 分解必须和燃烧有所不同，代谢分解每步反应由不同的酶催化。我们摄取食物后消化，由 一系列酶催化分解，酶由体内各个部分分泌。唾液和胰腺分泌淀粉酶，化解淀粉；胃分泌 蛋白酶；肠分泌蛋白酶和糜蛋白酶，水解蛋白质

9、。肠还释放脂酶，水解脂肪，于是食物从 大分子分级分解成小分子。当食物变成单糖，氨基酸，脂酸后，便在肠壁吸收，渗入到血 流，运输到各种组织。 当食物代谢分解释放的能量有盈余时，酶的催化作用又促使产生一些化学物质，把 能量暂时储存起来，而当需用时，又可迅速释出。例如三磷酸腺苷（ATP）即为能量储存 物质，分子内有 3 个磷酸基，在分解而裂去一个磷酸基时，可释出 33 千焦能量，变为二磷 酸腺苷（ADP ） 。同样，二磷酸腺苷再水解，脱去一个磷酸基，变成单磷酸腺苷，又可释出 33 千焦能量，但单磷酸腺苷再水解脱去最后一个磷酸基时，只释出 12.5 千焦能量。 2.2 青霉素 许多药物的作用机理，在于

10、抑制酶的催化作用，从而干扰生命活动。这种药物的结 构，可能与酶反应的底物的结构相似。青霉素和头孢菌素的抑制细菌作用，是由于干扰细 菌合成细胞壁。细菌依赖着细胞壁保护其细胞，细胞壁由一些多糖链和多肽链交织而成。 在交织构成过程中，一条包括由 D丙氨酰D 丙氨酸二肽的链加到一条有几个甘氨酸 组成的肽链上，这加成反应由转肽酶与羧肽酶所催化。青霉素和头孢菌素的构象和 D丙 氨酰D丙氨酸的构象十分相象，因之青霉素正好适应 D丙氨酰D丙氨酸在酶上的 作用部位。而药物与酶分子作用部位的结合，意味着占有这部位而排斥了丙氨酸二肽的结 合，这样就干扰了肽链的交织，从而阻止了细胞壁的构成，于是危及细菌的生长。这作用

11、 称为代谢拮抗（Biological antagonism） ，丙氨酸肽链是代谢物，青霉素是拮抗物。拮抗物（ Antaganist ）与代谢物（Metabilite ）间存在一定构象关系。青霉素和头孢菌素的半合成 类似物中，也存在类似构效关系，只有构象与前述青霉素或 D丙氨酰D 丙氨酸相似 的，才有抑菌作用。 A-P-P+H2O P-OH+3KgA-P-+H2 A-PA-P+ +-OHP-OH+3KgH2O +12.5KgA+A-P- 5 青霉素类药物 D-丙氨酰丙氨酸 头孢菌素类化合物环内第三位存有双键，该双键如迁移至第二位，便失去抑菌活性， 因为双键位置的变异，也同时意味着构象的差别。在头

12、孢菌素类化合物中，羧基占有环上 的假平伏键。在这构象中，酰氨基的氧原子与羧基的碳原子相距较近。在没有抗菌活性的 2头孢菌素类化合物中，羧基处于环上的假直立键。在这构象中，酰胺基的氧原子与羧 基的碳原子相距较远。前者构象与丙氨酸二肽相近，因此也可在酶上同一受体部位作用， 后者的构象就有偏离，就不适应多肽的作用所在，因此不能与酶很稳固结合而产生抑菌作 用。 头孢菌素类 2头孢菌素类 （有抗菌活性） （无抗菌活性） 23 抗艾滋病毒药物 艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（Acquired immune deficiency syndrome） ，病毒是 RNA 病毒，以 RNA 为模板，合成 DNA，通

13、过将有关核苷酸制成磷酸酯而成为长链。因为 所用原料包括脱氧胸腺嘧啶核苷，将其 3 位 OH 基改为叠氮基成为齐多夫定 （zidovudine,AZT）与脱氧胸腺嘧啶核苷结构相近，都能与逆转录酶结合，但叠氮基不能 磷酸化，不能形成 DNA 长链。艾滋病患者服用齐多夫定后体重增加，免疫功能改善，免 疫 T 细胞增加，高剂量组患者体内找不到病毒。齐多夫定虽不能根治艾滋病，但可降低该 病死亡率，可减少并发症的发作及严重性。 脱氧胸腺嘧啶核苷 齐多夫定 一些类似的药物也可抑制艾滋病毒繁殖，如 Didanosine,DDI 可延缓艾滋病毒进程， 延长患者寿命；Zalcitabine(ddC) 与齐多夫定合

14、用，可见体内免疫 T 细胞增多，dioxolane-T 以 O 代替 CH 成非糖结构，代谢降解减慢，对艾滋病毒明显抑制；还有 stavudine (D4T ) SCH3NCOCOHCONHR CH3NHOHCONH2CH3 SNRNHOCOHRCO SNRNHOCOHRCO OOHNHCH3OCH2 ONHCH3ON3CH2 6 didanosine zalcitabine ddI ddC stavudine dioxolane-T dtT 艾滋病毒 RNA 的外衣是蛋白质。病毒蛋白由大分子的前体蛋白水解而成，水解的断 裂点是苯丙氨酸与脯氨酸间的肽键和酪氨酸与脯氨酸间的酰胺键。 模仿蛋白质的

15、片断结构，带有苯丙氨酰脯氨酸的结构改造的化合物成为 indinavir,nelfinavir,ritonavir,raquinavir 是艾滋病毒蛋白水解酶抑制剂，应用后迅速降低病毒 浓度。 24 血管紧张素转化酶抑制剂 肾脏分泌有一种酶称肾素（Rennin） ，又称肾高血压蛋白酶，产生后分泌至血循环中， 使血浆中一种球蛋白分解，产生血管紧张素（angiotensin） ，这种蛋白称血管紧张素原 （angiotensinogen） ，来自肝脏。裂去羧端的肽段后，生成 10 个氨基酸组成的血管紧张素 ，后者又经在肺脏产生的血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzym

16、e）的催化作用， 再裂去羧端的两个氨基酸，成为八肽的血管紧张素。肾素，血管紧张素，醛固酮合成一 个系统，对维持生命活动起重要作用。醛固酮调节电解质的平衡与血压的上下，由血管紧 张素诱导分泌。血管紧张素又通过收缩小动脉以升高血压，从而起到调节血压的作用。 当体内钠离子浓度下降时，肾素与血管紧张素水平就升高；当钠离子过量时其水平又降低。 肾素，血管紧张素系统保证体内一定的钠离子浓度。如果体内调节失灵，产生过量血管紧 张素与醛固酮时，又可导致高血压。 肾素 NH2天冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮 |缬异亮组 血管紧张素原 转化酶 NH2天冬精缬酪异亮组脯苯丙|组亮 COOH 血管紧张素 CH2NH2CON

17、 CH2OH CHN2ONHC ONNH2OHO2CNHNNOHOC2 O ONOHCH3OHO2C ONOHCH3OHO2C 7 NH2天冬精缬酪异亮组脯苯丙COOH 血管紧张素 血管紧张素是强效的升高血压物。血管紧张素本身没有升高血压作用。如果抑 制血管紧张素转化酶从而限制血管紧张素的产生，自应有降低血压作用。1965 年， Ferrira 等发现拉丁美洲所产毒蛇毒汁中提取的物质可阻止狗产生实验性肾型高血压，其 有效成分是一组由 913 个氨基酸组成的多肽物质，对血压的效应正是由于抑制了血管紧 张素转化酶。这组多肽相互间有着结构上的相似性，其中替普罗肽（teprotide,SQ20881）

18、 的氨基酸顺序为： NH2焦谷色脯精脯谷胺异亮 脯脯COOH 它对好几种动物模型都有降压作用。 当时血管紧张素转化酶的结构尚未阐明，但知其为一种羧肽酶，与胰羧肽酶相似， 1973 年早就发现 D苄基丁二酸是羧肽酶的竞争性抑制剂。血管紧张素转化酶是二肽羧肽 酶，其催化作用水解裂去 2 个氨基酸。酶上的阳离子部位与酶中心的锌离子间距离比羧肽 酶 A 的相应距离多一个氨基酸残基。鉴于脯氨酸对替普罗肽所起的作用，便合成了 2D甲基丁二酰脯氨酸（ SQ13，297）与 2D 甲基戊二酰脯氨酸，实验结果抑制血管 紧张素转化酶作用远比 D苄基丁二酸强。在其分子中，羧基是与酶系统的锌离子作用的 基团，将其换为

19、氨基、酰氨基、胍基等，作用并不增强，但如换为巯基，可生成难以解离 的硫醇锌盐，与酶的结合更为牢固，抑制作用更强，称卡托普利（Captopril,SQ14,225 ） ， 又称巯甲丙脯酸。 SQ 13,297 卡托普利分子中的巯基，易与体内一些蛋白作用，从而产生皮疹等副作用。因而在 卡托普利的基础上又开发了伊那普利（enalapril） ，赖诺普利（lisinopril ）等新的血管紧张 素转化酶抑制剂，作为心血管系统药物。 HOCH2CH265COH SHC2HCONCOH3HOCH2CHONCOH3 8 25 酶蛋白的结构与作用 酶是生命作用的重要催化剂，主要由蛋白质组成。有的酶还要其它物质

20、配合才能发 挥其功能，如有的酶须有金属离子，有的酶须有辅酶。辅酶只是松弛地结合在酶上，但有 的辅酶必须破坏化学键才能除去，称为补基（Prothetic group） 。酶有活性中心。在带有金 属离子的酶内，金属离子往往处在活性中心，例如单胺氧化酶有铜离子，血管紧张素转化 酶有锌离子。底物与活性中心的结合，便是经酶的催化而进行对生命活动有重要作用的生 化反应。抑制剂也能与活性中心结合，但不能进行类似的生化反应，却因占有了活性中心， 从而阻断了酶的催化功能。 组成酶蛋白的各种氨基酸带有不同官能团，成为蛋白螺旋的各种侧链，其中赖氨酸， 精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸等带有极

21、性基团，因而有 亲水性。有些是碱性基团，电离可生成阳离子（N H3） ，有些是酸性基团，电离可生成 阴离子（COO ） ，有些氨基酸带有甲基，异丙基等烃基，是亲脂而疏水的基团。苯丙氨酸、 酪氨酸、色氨酸、组氨酸等带有苯基或杂环芳香体系，这些都是 电子体系的平面结构。 酶的活性中心，可能正是氨基酸所带的官能团。这些基团与药物分子的相应基团由于相互 作用而结合，乃产生药理效应。 26 酶催化反应的化学过程 酶催化的代谢反应的特色为迅速完成，催化反应的过程主要是质子或电子的转移。 在反应中止时，酶又恢复了原来的化学结构，以下两个实例说明酶反应的原理。 核糖核酸的功能为将核糖核酸的磷酸酯键水解，反应历

22、程与用稀的氢氧化钠水解核 糖核酸相似。 NHCCONCOHCHH2H2CC65 (H2)4N2 NCOCOHNHC6H52CH2OC25H3 O 9 酶催化反应与 Na OH 液不同之处在于酶的活性中心的质子接受体 A 与质子给予体 HB 的两个部位同时配合作用。经第一步反应后 A 转变为 HA，乃改以质子给予体形式作用； HB 成为 B，乃以质子接受体形式作用，再进行第二步反应。这时 A，B 又恢复原形，又可 循环往复反应不止。正因为 A，B 同时配合，催化的效率远胜于 Na OH 单靠 OH，因而可 以快速进行。 在核糖核酸酶的第 12 位组氨酸有碱性咪唑基，119 位组氨酸有酸性咪唑基N

23、HN NHNH+H+-+ OOHBasePCH2OHCH 2OOHBase O OOBaseHCH2PHO OOHBaseCH2O OHOOHPCH2OHOH- - OOPCH2OHBaseO: :A- HB- OOPCH2OHBaseO:- :A- HB- - OOCH2HBasePO :A- OHOOCH2HBase PO:- :A- OOPCH2HBaseOHO :A- HB- -B- B-OH 10 碱性咪唑 酸性咪唑 第 41 位的赖氨酸的铵离子也可能参与催化反应 第二个例子是磺胺药物在体内的代谢催化，转化反应为氨基乙酰化 催化酶的第 58 位是组氨酸，102 位为天冬氨酸，195

24、为丝氨酸，这三个氨基酸的咪唑 基、羧基、羟基分别参与反应。通过电子转移，先将醋酸的乙酰基暂先转移到丝氨酸的羟 基，然后磺胺结合到咪唑基，再与乙酰基作用，这时酶上的基团又恢复原状。 NH2COHNH2SO 2NH2NH2 NH2 SO2NHC3+H2OCH3O NHisHCO Asp HOHCH3 NHisHO CAspH OHCOSerH3SO 2NH2NH2 NHHisOCAspHNHSO2NH2 OSerCH 3NHis HOCAspHOSer NH2 SO2NHCOH3 (57)(102) (195) H2OSer 11 药酶上的羧基，羟基，咪唑基，可说是酶的活性中心。 对所催化的反应来

25、说，酶蛋白的氨基酸所带官能团，分别起着不同作用： （！）如第一例的 A 与 B，或第二例的羧基，羟基，咪唑基，实际参与 了催化反应，可说是酶的活性中心。 （2）另有一些基团，本身虽未参与反应，却将底物（如前例的核糖核酸 或磺胺）结合在活性部位附近，以利反应 （3）还有一些基团并不与底物结合，但相互作用保持了酶蛋白的构象， 使活性构象有一定空间排列，对酶的作用也是必要的。 （4）酶蛋白的另一些基团可能不起重要作用。 27 药物与酶的结合力 药物如抑制酶的作用,必须能与酶牢固地结合.结合通过两者的一些原子或基团产生结 合力. (1)共价键 多数药物与酶(以及下节所说的受体 )的结合是可逆的,当细胞

26、外液的药物浓度降 低时,结合所成的复合物又复解离.仅少数药物如烷化剂、酰化剂等,可与受体产生共价键结 合,例如甲氮芥(Mechlorethamine)可与活性氢( 如 SH，NH)进行烷化反应。 青霉素可将细菌细胞壁上的组分酰化,一些砷化合物或汞化合物可与蛋白上的巯基生成 硫醇盐。 (2)离子键 药物分子内的羧基或磺酰基在生理酸碱度中可电离为阴离子,与酶分子的阳离子 产生静电结合。药物分子的脂肪胺可与蛋白质的羧基或核酸的磷酸基作用，因此大量的天 然药物（如生物碱）与合成药物是胺化合物。 （3）氢键 药物与酶分子中所带的羰基，酯基，酰胺基，醚基，酯基，羟基等可形成氢 键，成氢键后体系的能量降低。

27、不过，这些基团在体液中与水分子也可形成氢键，药物与 酶结合时，也同时解离与水分子的氢键，就部分抵销了与酶生成氢键所降低的能量。 （4）范德华引力 范德华引力是较弱的力，但若干基团间产生的引力加在一起，也可积 小成大。此外，药物的非极性部分与酶的非极性部分靠近时，将其水分子挤出，也可降低 体系的能量，使复合物更趋稳定，这种作用称疏水性结合。 （5）电荷转移 共轭体系的电子易于流动，当药物与受体上的苯基、杂环基、羰基等共 轭基团并行时，电子产生流动，生成电荷转移复合物。 一些药物与酶的作用方式，举例如下： 二氢叶酸还原酶催化二氢叶酸还原为四氢叶酸。 CH3NCH22Cl22l CH3NC2H222

28、Cl+ CH3NCH22Cl22RRH NNHNHH2 CH2NO CONHCHO(CH2)OH D+AD+AD+A 12 四氢叶酸为生成嘌呤及嘧啶的重要物质。甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂，从而 干扰核酸的生成，于是抑制细菌的生长，同样还抑制白血病癌细胞。二氢叶酸还原酶的氨 基酸顺序已经测定，酶与甲氨蝶呤间结合也经用 X 射线衍射阐明。药物的杂环与酶的第 6 和第 7 位的两个丙氨酸所成肽链平行，产生电子转移，药物与第 2 位氨基与酶上 113 位苏 氨酸的羟基产生氢键，第 4 位氨基与酶上第 5 位异亮氨酸生成氢键。环上第 1 位氮原子与 酶的 27 位天冬氨酸羧基相近，可能生成离子键。

29、药物分子侧链氮原子的取代甲基与酶上 28 位和 50 位的亮氨酸以及 54 位和 94 位异亮氨酸的烃基产生范德华引力。药物分子第 1 位羧基与酶上 57 位精氨酸胍基产生离子键，3 位羧基与酶上 32 位赖氨酸和 52 位精氨酸的 碱基相近，也可生成离子键。 若干磺胺药物是碳酸酐酶抑制剂，因而有利尿作用，并可治疗脑积水与青光眼，乙 酰唑胺（Acetazolamide ）是强大的碳酸酐酶抑制剂，该酶催化二氧化碳与水的作用 X 射线衍射指出，该酶以锌离子为中心，与酶的肽链上 93，95，117 位的三个组氨酸 的咪唑基上的氮生成配位键，锌离子的第 4 个配位键可以结合一个水分子，该水分子的氢 原

30、子又可与酶上 197 位的丝氨酸的羟基以氢键结合。当甲酰唑胺与酶作用时，磺酰胺上的 氮便占有锌离子的第 4 个配位价，氮上的氢又可与丝氨酸的羟基生成氢键，这样就挤去了 水分子，从而抑制了水与 CO2 的作用。此外，磺酰胺的硫上氧原子又与邻近的 198 位丝氨 酸的羟基形成氢键，乙酰基上羰基也与酶上 91 位谷氨酰胺产生氢键，甲基又与酶上 129 位 苯丙氨酸的苯基以范德华力相吸引。硫氧杂环是平面基团，正插在酶上亲水部位与疏水部 位之间。 CHO(CH2)COHNNN NCH3 CONHNH2NH2HH HCO3+ H-CO2+H2 13 第三节 受 体 3.1 受体的含义 许多药物在体内先与某

31、种生物大分子称为受体(receptor)结合，然后产生某种生物作 用。 受体的概念在百余年前就已开端，1878 年 Langley 研究阿托品与匹罗卡品对猫的唾液 腺可产生相互拮抗作用，提出细胞内有某种物质，可与阿托品，匹罗卡品都形成化合物。 到 1908 年，Ehrlich 将细胞内与药物形成化合物的物质称为接受物质(Receptive substance),能接受药物的刺激，并传递刺激.经过百年来不断进展，目前认为受体是生物 体的细胞膜上或细胞以内的一种大分子结构。信息分子如内源的激素或传导神经的递质， 在极低浓度就能和有关受体大分子相互作用，生成可逆性复合物，并进一步启动功能性变 化，如

32、开启细胞膜上的离子通道，或激活特殊的酶，从而导致生理变化。 药物也作用于同一受体。 有些受体已经从细胞分出，大多是蛋白质或糖蛋白。有些分出的蛋白的氨基酸顺序已 经测定。 配体（ligand)是能与受体产生特异性结合的生物活性物质。信息分子和药物能与受体 结合的，都是配体。配体通过受体上的结合部位(binding site)直接结合。 受体有着特定的含义，是对特定生物活性物质具有识别能力，并可选择性结合的大分 子。可是，从寻找药物的角度，酶、离子通道、抗原、核酸、多糖、脂质等也与药物结合， 产生生物作用，因而也可看作广义的受体样物质。 3.2 激动作用与拮抗作用 药物(S)产生作用，首先与受体(

33、R)结合而成复合物(SR)，然后生成反应产物，或产生 生物效应（都以 P 代表 式中 K 为各该反应的速率，K 1/K2的数值越大，则药物与受体的结合越牢，称为亲和力 (affinity)， 即为复合物解离常数的倒数。K 3数值愈大，即愈易生成产物或效应。每单位 复合物产生的效应称为内在活力(Intrinsic activity)。 （1药物如对受体的亲和力很强，内在活力也较大，意为能激活整个受体分子使其产 NNNZnOHHNSOSNHC3O197OOHHN CO91 959319 129(198) S+RSRPK12K3 14 生生物效应，称激动作用，这药物称激动剂(agonist). (2

34、) 如对受体亲和力很强，但内在活力为零，于是占去了受体，阻断了信息分子的作 用，不使其产生生物效应，称拮抗作用，这药物称拮抗剂(antagonist),或称阻断剂 (blocker). （3如对受体亲和力很强，内在活力不是零，但也数值不大，一方面产生程度上不强 的效应，一方面又阻断了信息分子的生物效应，表现为部分激动效应，这药物称部分激动 剂(partial agonist). 3.3 交感神经与副交感神经的递质 生物的许多活动通过神经或激素传递信息。腺体细胞将激素分泌后投入循环血流，顺 流可遍及全身，效应细胞却依赖其特异的受体，选取有关激素，结合而产生生理效应。神 经纤维传递电的信息。神经或

35、激素传递信息的机能一旦受到障碍，机体的一些活动就会失 常，从而表现为各种病态。 人体（或动物)受到光、声气味等外界刺激时，先由身体外围的眼、耳、鼻等感受器 等发生兴奋，兴奋传布到神经末梢便转化为神经冲动，经传入神经，传递到中枢神经，中 枢神经进行分析与综合，把神经冲动传递到传出神经，再到达肌肉，腺体等效应器，发生 机体对刺激的各种反应，例如肌肉收缩、腺体分泌等。体内感受器感受内部刺激，如胃空 时感觉饿，膀胱积尿时感觉胀。传入神经起始于感受器，传出神经中止于肌肉或腺体。肌 肉按其构造与特性，可分为横纹肌、平滑肌和心肌，横纹肌是附着在骨骼上的肌肉，又称 为骨骼肌，往往一端附着在某一骨，另一端附着在

36、另一骨，收缩时拉动骨骼，引起躯干四 肢的移动，平滑肌是脏腑器官如胃肠、子宫、血管等肌肉层，收缩时使器官运动。心肌是 构成心脏的肌肉，收缩时心脏变小变硬，把血液射出。腺体分泌具有特殊作用的物质，例 如唾液腺及胃液腺分别分泌唾液和胃液以助食物消化。 传入神经与传出神经称为周围神经，以有别于中枢神经。凡与横纹肌及皮肤等发生 关系的神经，称肌体神经系统；与内脏器官发生关系的，称脏腑神经系统。脏腑神经的传 出部分又分为交感与副交感两种体系，这两种神经系统的机能互相对立却互相配合，共同 支配着脏腑器官的活动，例如交感神经使心跳加快加强，促进血管收缩因而升高血压，扩 张支气管，使呼吸便利，抑制胃肠道运动；副

37、交感神经系统却使心跳减慢，使血管舒张， 因而降低血压，促进支气管收缩，增进胃肠道运动，增加胃液、胰液及胆汁等消化液的分 泌。交感或副交感神经系统的兴奋或抑制，足以增强或减弱其所支配脏腑器官的反应，因 而也调节并平衡了机体的活动。 当人体受到饥饿、寒冷、缺氧等刺激时，交感神经兴奋，于是心跳变快、支气管扩 张、呼吸加速、血管收缩、血糖增高、胃肠运动减低，借以应付外来的刺激；当人体恢复 平静时，副交感神经系统转趋兴奋，胃肠运动增强、消化液分泌增加、以便加强消化吸收， 另一方面心跳及血流转缓，支气管收缩，减低了全身的能量的消耗，于是身体的能量获有 赢余，足供储藏。当大脑兴奋或肌肉运动时，交感神经的活动

38、占优势；大脑进入抑制，或 肌肉运动减少时，副交感神经系统便超过交感神经的运动。 远在 1921 年，Loewi 将离体蛙心充满了生理食盐液，并以电流刺激迷走神经（即第十 对脑神经，属副交感神经系统 ，心脏的跳动便受到抑制而停止。当生理食盐水移到另外一 个跳动的蛙心内，那蛙心虽未受到电刺激，一经遇到移入的盐液，也停止了跳动。这现象 说明当迷走神经受到电流刺激时，分泌出一种物质，能抑制心脏的跳动。其后其他学者证 明任何一种副交感神经分泌的物质也能对别的副交感神经所支配的器官产生反应。既是说， 副交感神经所支配的器官虽然很多，产生的反应也各有不同，但神经分泌的却是同一物质， 后经证明为乙酰胆碱(Ac

39、etylcholine)。 15 CH3COOCH2CH2N+(CH3)3OH- 同样，交感神经节后纤维在兴奋时分泌去甲肾上腺素(Norepinephrine or noradrenaline). 这样，乙酰胆碱及去甲肾上腺素分别是两类不同神经系统的神经冲动传递媒介，称为 神经递质(Transmitter).近年将释放乙酰胆碱作神经递质的神经称胆碱神经，释放去甲肾 上腺素为递质的称肾上腺素神经。中枢神经也有肾上腺素神经与胆碱神经，并还有一些其 他神经纤维。 3.4 去甲肾上腺素的生物化学 去甲肾上腺素在有关神经细胞内合成，先从酪氨酸开始，在酪氨酸羟化酶催化下,环上 氧化为多巴，即 34 二羟基

40、苯丙氨酸，后者在芳香氨基酸脱羧酶催化下脱去羧基，成为多 巴胺。这两步反应在细胞浆内进行，有关的酶也存在于细胞浆内。生成的多巴胺进入颗粒 体内，经多巴胺羟化酶催化、侧链氧化而产生去甲肾上腺素。颗粒体选择性的摄取多巴胺 进入体内，使物质不致代谢破坏。去甲肾上腺素在肾上腺组织内还可经苯乙醇胺甲基转移 酶(PNMT)的催化，氨基上甲基化，生成肾上腺素，但在交感神经末梢，去甲肾上腺素似为 最终产物。 去甲肾上腺素合成以后，便储存于神经末梢颗粒体内。在交感神经冲动时，便释放去 甲肾上腺素作为传递神经冲动的介质。释放的形式为囊泡与细胞膜融合，膜壁开放，乃将 囊泡内去甲肾上腺素直接排至细胞以外，这过程称为胞裂

41、外排(Exocytosis)。在交感神经 支配的组织，去甲肾上腺素还可通过重摄取重储存，以便再度利用。因神经冲动而释放的 递质去甲肾上腺素，可与突触后的效应受体作用，从而产生各种效应。因之，改变或干扰 神经递质储存或释放的药物，自将影响交感神经的效应。利血平(reserpine)可将组织内去 甲肾上腺素大量释放，释放的不是游离的递质。而是经代谢破坏的产物，因而不再有足够 递质与效应受体作用，从而产生降低血压的作用。 去甲肾上腺素在神经末梢的摄取，可为许多药物所阻断。可卡因抑制神经末梢释放去 甲肾上腺素，去甲肾上腺素一经释放，大部分被重新摄入神经元，小部分代谢破坏，因此 重摄取是一种失活途径。可

42、卡因使这一失活途径受阻，于是去甲肾上腺素产生的效应便可 延长。来帕明（又称丙咪嗪，imipramine),阿米替林(amitriptyline)等也抑制其重摄取， 因而延长游离的去甲肾上腺素的存留时间。 一些与去甲肾上腺素结构相近的化合物，也能被摄取而储存在神经末梢，当神经冲动 OHHNH2OH OHCHO3NH2OCHO3NH2OCHN2Oa- OHOHCH2NH2OOHOHCH2NH2OHCH2NOOHCH2NHC3OOHCH2N2O 16 到达时，也一如神经递质那样释放。利血平也可释放这些化合物，这类化合物称为伪递质 (false transmitter),如 a甲基去甲肾上腺素，间羟胺

43、(metaraminol),酚乙醇胺 (octopamine)等 去甲肾上腺素自神经末梢释放以后，大部分重被摄取，又储存在神经末梢，以便继续 使用，但也有小部分经代谢转化。代谢途径有二：（1经儿茶酚胺氧甲基转移酶(COMT)的 催化而将间位的羟基转化为甲醚；(2)经单胺氧化酶(MAO)的催化而脱胺氧化。转化后 生物活性剧烈降低。 3.5 肾上腺素受体 按照神经药理学的概念，神经递质释放以后，先与受体结合。然后产生效应。去甲肾 上腺素释放以后，先与细胞上的受体结合，导致受体发生构象改变，从而使细胞内产生一 系列变化，终于产生可为人们观察到的典型效应。 有些与去甲肾上腺素类似的化合物，也能激动肾上

44、腺素受体，产生与去甲肾上腺素相 仿的效应，称拟交感胺。去甲肾上腺素与受体作用后可产生一系列不同的效应，但不同的 拟交感胺产生的这类效应各有强弱不同，有明显的差异，例如苯福林即去氧肾上腺素 (Phenylephrine)对血管有强大的收缩作用，对肠平滑肌却表现为松弛作用。因此， Ahlquist 提出一种递质两种受体的学说，交感神经冲动释放的递质只有一种，即去甲肾上 腺素，但能与这递质作用交感神经效应受体却有两种，即 a 受体与 受体。递质与 a 受体 作用主要产生兴奋性效应，如血管收缩、子宫平滑肌收缩、瞳孔扩大，但也产生抑制性效 应，如肠平滑肌舒张。递质与 受体作用主要产生抑制性效应，如血管舒

45、张、子宫抑制、 支气管平 CH2NH2OHO CH2NH2OHOMeCHOOH OHOHCH2NH2COMTMA HCOH 17 滑肌舒张，但也产生一种兴奋性效应，即心肌兴奋。三种儿茶酚胺作用于 a 受体产生效应 的强弱次序为：肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素;作用于 受体产生的效应强弱次 序为：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素，其中肾上腺素对两种受体都有强大的作用。 有些抗肾上腺素药如麦角生物碱、双苄胺(dibenamine)、哌罗克生(piperoxan)所拮 抗，但这类药物不能拮抗递质对 受体产生的效应，因而他们是 a 受体拮抗剂（或称阻滞 剂 。 普萘洛尔 另一些药物如普萘洛尔(pro

46、pranolol)等特异性的拮抗 受体产生的效应，如交感神 经兴奋所产生的支气管舒张作用可为普萘洛尔所逆转，变为收缩作用，这收缩作用又可为 a 受体拮抗剂妥拉唑啉(tolazoline)所拮抗，这结果证实了两种受体的存在，其中 a 受体 的效应使支气管收缩， 受体产生的效应使支气管舒张。妥拉唑啉拮抗 a 受体产生支气管 收缩作用，而普萘洛尔拮抗 受体产生支气管收缩作用。异丙肾上腺素主要作用于 受 体，其产生的支气管舒张作用全部为普萘洛尔所逆转，而并不能转变为收缩作用。 OHHC3NCH3OHCHO 2NHC3OHCHO2NHR R=HR=C3H(3)2 NOO-HNC65(C6H52)N-CH

47、22Cl OHN 18 a 与 受体还可进一步分型。 受体兴奋产生的效应有多种多样。以异丙肾上腺素 给药，可导致心率加快，心脏收缩力与收缩速度增加，及增强冲动在心肌的传导。他还使 心脏以外的 受体兴奋，导致支气管、肠、子宫、血管等平滑肌松弛。各种 受体阻滞 剂的化学结构不同，拮抗各种效应的作用强弱也各异。因此 Lands 提出两种 受体亚型学 说：1 与 2。对心脏的兴奋效应属 1 受体效应，对支气管平滑肌的松弛效应属 2 受 体效应。肾上腺素的 1 受体效应与去甲肾上腺素差不多强,而其 2 受体效应则比去甲肾 上腺素强。普萘洛尔同样拮抗 1 与 2 受体，而美托洛尔(metoprolol)阻断心脏 1 受 体作用比阻断 2 受体作用要强 10 倍，因而认为是特异性 1 受体拮抗剂。醋丁洛尔 (acebutolol)也以作用于 1 受体占优。 有些 受体阻滞剂不但拮抗异丙肾上腺素等拟交感胺对 受体的兴奋作用，本身也 能兴奋 受体，其作用是部分激动作用，例如吲哚洛尔(pindolol)大剂量减慢心率，小剂 量也可加快心率并增强心室收缩。人口服 0.25mg 吲哚洛尔后，在仰卧姿势心率略有加快， 但在坐的姿势如心率本属较快者，服药后心率却减慢。在站立的姿势或在运动状态，不论 有 无部分激