特比澳(重组人血小板生成素注射液).doc

1、特比澳(重组人血小板生成素注射液) 【药品名称】 商品名称：特比澳 通用名称：重组人血小板生成素注射液 英文名称：Recombinant Human Thrombopoietin Injection 【成份】 重组人血小板生成素、人血白蛋白、氯化钠 【适应症】 治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于 50109/L 且医生认为有 必要升高血小板治疗的患者。 【用法用量】 本品应在临床医师指导下使用。具体用法、剂量和疗程因病而异，推荐剂量和方法如下： 恶性实体肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血且需要升高小板时， 可于给药结束后 6 24 小时皮下注射本品，剂量

2、为每日每公斤体重 300U，每日一次，连 续应用 14 天;用药过程中待血小板计数恢复至 100109/L 以上，或血小板计数绝对值升高 50109/L 时即应停用。当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，本品可分别与重组人 粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重组人红细胞生成素(rhEPO)合并使用。 【不良反应】 较少发生不良反应，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般不需处理，多可自行成恢复。个 别患者症状明显可对症处理。本品在 III 期临床试验中未见严重不良反应。在 311 例受试 者中有 12 例(3.86%)共 18 例次出现与 rhTPO 用药有关的轻微不良反应，其中发热 4 例，

3、 寒战 2 例，全身不适 1 列，乏力 2 例，膝关节痛 2 例，头痛 2 例，头晕 3 例，血压升高 2 例，症状大多轻微，无需特殊处理。实验室检查 rhTPO 对化疗后血红蛋白和白细胞计数 的恢复无影响，对血小板形态、血小板聚集功能、凝血功能、肝肾等脏器功能无显著影响。 74 例患者在治疗周期接受了抗体动态检测，3 例患者(4%)于给药后第 21 天和第 28 天的 血清中检测低滴度(1：5)非中和性抗 rhTPO 抗体，未发现对 rhTPO 升高血小板的作用造 成影响。 【禁忌】 1、对本品成份过敏者； 2、严重心、脑血管疾病者； 3、患有其它血液高凝状疾病者， 近期发生血栓病者； 4、

4、合并严重感染者，宜控制感染后再使用本品。 【注意事项】 1.本品过量应用或常规应用于特异体质者可造成血小板过度升高，必须在三甲医院并在有 经验的临床医师指导下使用；2.本品适用对象为血小板低于 50<；109/L 且医生认为有 必要升高血小板治疗的患者；3.本品应在化疗结束后 6-24 小时开始使用；4.使用本品过程 中应定期检查血常规，一般应隔日一次，密切注意外周血小板计数的变化，血小板计数达 到所需指标时，应及时停药。 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 尚不清楚。 妊娠与哺乳期注意事项： 对孕妇及哺乳妇女的用药安全性尚未确立，故原则上不宜应用。 老人注意事项： 尚不清楚。 【药物相互作

5、用】 尚不清楚。 【药理作用】 1.药理血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞 因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的 发育及成熟，从而升高血小板数目。重组人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重组技术 由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成 素具有相似的升高血小板的药理作用。一次大剂量 60Co射线全身照射猕猴造成骨髓抑制 模型后，分别皮下注射 rhTPO 150U/Kg、600U/Kg 和人血白蛋白 20g/Kg，每日一次， 连续给药 20 天。实验结果显示，r

6、hTPO 使低谷期的血小板计数平均值升高，处于低值的 时间缩短，并使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效剂量为每日 150 U/Kg。Balb/c 系小鼠腹腔注射卡铂 150 毫克/kg 造成血小板减少模型，经腹腔分别给予 rhTPO 1.1102 U、1.1103U 、1.1104 U/kg 及生理盐水，每日一次，连续给药 10 天 后，rhTPO 1.1103U/kg 以上各剂量组能明显减缓卡铂所致血小板数下降。具有巨核细 胞抗原表达的 HEL 和 DAMI 细胞系及正常人骨髓细胞的体外培养体系中，加入 rhTPO 能 特异地提高巨核细胞系和正常人骨髓单个核细胞 CD41 抗原

7、的表达，并且促进巨核细胞集 落（CFU-Meg）形成。2.毒理（ 1）急性毒性：rhTPO1.35105U/kg 和 2.25105U/kg（相当于临床推荐给药剂量的 900 和 1500 倍）分别给予大鼠和小鼠尾静 脉缓慢注射，给药后即刻及 14 天内动物未出现毒性反应和死亡。内脏病理组织学检查未 见异常。此外，给大鼠和小鼠背部皮下注射 rhTPO1.8105U/kg 和 4.5105 U/kg（相 当临床推荐剂量 1200 和 3000 倍） ，给药后动物无明显毒性反应。观察 14 天动物未出现 毒性反应和死亡。病理组织学检查各主要脏器未见异常。 （2）慢性毒性：Wistar 系大鼠经 皮

8、下注射 rhTPO 连续 35 天，剂量为 1.5104 U/kg、7.5103 U/kg 和 1.5103U/kg（分别相当临床推荐用药剂量的 100 倍、50 倍和 10 倍） ，两组对照组分别 注射 0.5%人血白蛋白和生理盐水。大鼠的一般状况、饲料的利用率、白细胞分类、凝血 时间、尿常规及病理组织学检查结果表明，rhTPO 各组与对照组在不同时间点均无显著性 差别。给药三周后，末梢血小板总数随给药周数增加持续显著下降，且剂量高组下降更显 著。停药后高、中剂量组骨髓巨核系恢复缓慢。说明高、中剂量组给药两周后产生明显蓄 积毒性。低剂量组给药四周时产生蓄积毒性，但停药两周能明显恢复至给药前水

9、平，且骨 髓巨核系也明显恢复正常。rhTPO 1.5103 U/kg 应视为大鼠皮下给药无明显毒副作用的 剂量。24 只猕猴皮下分别注射 rhTPO 9102 U/kg、1.8103 U/kg、5.4103U/kg（分 别相当临床推荐用药剂量的 6 倍、12 倍、36 倍） 、0.5%人血白蛋白、生理盐水，给药 30 天至停药 28 天观察结果表明，雌雄猕猴一般状况、食欲、体重、体温、血清十项生化和 尿十项检测、心电图和病理组织学检查在各组中无明显差别。其中中、高剂量给药 30 天 引起猕猴由给药早期末梢血小板总数急剧增加至给药后血小板总数急剧减少，且血小板总 数恢复缓慢。表明大剂量、长时间连

10、续给药在促进血小板急剧生成后，引起猕猴巨核系生 成血小板障碍。低剂量组连续给药 30 天对猕猴没有产生明显蓄积毒性。rhTPO 9102 U/kg 应视为对猕猴无明显毒副作用的剂量。 （3）致突变毒性： rhTPO 对 NIH 系小鼠骨髓 多染红细胞无诱发微核率升高的作用。rhTPO 3103 U、1.5103U 、7.5102 U、3.8102 U、1.9102 U5 个剂量组均不诱发鼠伤寒沙门氏菌基因突变。rhTPO 在 2.4104 U/毫升剂量下对人二倍体细胞没有致染色体畸变作用。本品在常规微核试验、 Ames 试验和染色体试验的结果均为阴性。 【贮藏】 28 避光保存和运输。 【有效期】 36 个月 【批准文号】 国药准字 S20050049 【说明书修订日期】 核准日期：2006 年 12 月 20 日修改日期：2006 年 12 月 20 日 【生产企业】 企业名称：沈阳三生制药有限责任公司 生产地址：沈阳经济技术开发区十号路 1 甲 3 号