多西他赛(艾素)说明书.docx

1、警告：中毒性死亡，肝毒性，中性粒细胞减少，超敏反应，体液潴留 1.在具有肝功能异常的患者，接受高剂量治疗的患者，以及既往使用过铂类为基础的化疗再接受多西他赛 单药 100mg/m2 治疗的患者中，治疗相关死亡的发生率增加。 2.对于出现胆红素正常值（ULN）上限的患者，或者 AST 和/ 或 ALT1.5ULN 合并碱性磷酸酶 2.5ULN 的患者，应该避免使用多西他赛。存在胆红素升高或转氨酶异常伴碱性磷酸酶升高的患者发生 4 级的中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，感染，严重的血小板减少，严重胃炎，严重皮肤毒性以 及中毒性死亡的风险更高。仅存在转氨酶1.5ULN 的患者 4 级的中性粒细胞

2、减少发生率更高，但中毒 性死亡的发生率不高。因此，在每个周期开始给予多西他赛之前应进行胆红素、AST 或 ALT 以及碱性磷 酸酶检查。 3.中性粒细胞计数1/100，1/1000，1/10000 ，3.5 倍正常值上限伴血清碱性磷酸酶6 倍正常值上限， 除非有严格的使用指证，否则不应使用，也无减量使用建议。 目前尚无严重肝功能损害患者使用多西他赛联合用药的资料。 肾功能有损害的患者 目前尚无严重肾功能损害患者使用多西他赛的资料。 神经系统 当观察到重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量(见【用法用量 】) 。 心脏毒性 在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗的患者中，特别是在含蒽环类药物治疗

3、(阿霉素或表阿霉素) 后，观察 到心力衰竭发生，可能是中度至重度的，并可能导致死亡(见【不良反应 】) 。 当患者准备接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗时，应对其基础心脏状况进行评估。在治疗期间应继续监测 心脏功能(如：每 3 个月) ，有助于确诊患者是否发生心脏机能紊乱。更多的详情见曲妥珠单抗说明书。 其他 在治疗期间及治疗结束后至少三个月内应采取避孕措施。 乳腺癌辅助化疗时的其他注意事项 并发中性粒细胞减少 并发中性粒细胞减少的患者(包括中性粒细胞减少发生时间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染 )，应考 虑使用 G-CSF 及减少剂量(见【用法用量 】)。 胃肠道反应 早期出现的症状包括：伴或

4、不伴中性粒细胞减少的腹痛及胃肠道敏感，发热，腹泻。早期可能发生严重胃 肠道毒性反应，应迅速诊断及治疗。 充血性心力衰竭 在治疗及随访期间，应对患者充血性心衰的症状进行监测。在接受 TAC 治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者中 观察到治疗后第一年的 CHF 较高。 白血病 接受多西他赛，阿霉素及环磷酰胺(TAC)的患者中，需要对发生迟发型脊髓发育不良或骨髓性白血病的危 险性进行血液学随访。 4 个及以上淋巴结阳性的患者 在 4 个及以上淋巴结阳性患者中观察到的无病生存期(DFS)和总生存(OS)的获益未达到统计学显著性，因 此 TAC 在 4 个及以上淋巴结阳性患者中的正收益 /风险比在最终分析时未得到

5、完全证实。 老年 一项在首次接受化疗的非小细胞肺癌患者中进行的研究(TAX 326)，接受多西他赛和顺铂治疗的患者中， 有 148 例的年龄大于等于 65 岁，15 例患者的年龄大于等于 75 岁；年龄较大的患者与年轻患者进行比较 后，发现二者在治疗效果上没有差异。 接受多西他赛和顺铂治疗的老年患者与接受长春瑞滨和顺铂的老年患者相比，前者腹泻和 3/4 度神经毒性 的发生率有增多的趋势。 在一项 333 名前列腺癌患者接受多西他赛 3 周治疗方案的研究中，209 名患者为 65 岁或以上，68 名患 者 75 岁以上。在老年患者和年轻患者中未显示疗效差异。在接受多西他赛 3 周治疗方案的患者中

6、，与小 于 65 岁的患者相比，65 岁或以上患者的贫血、感染、指甲改变、厌食和体重减轻的发生率增高 10%以 上。 安全处置建议： 细胞毒类药物应按以下指导操作： 药物配制只能由受过培训的人员在指定地点操作。 多西他赛为一抗癌药物，当与其它有毒化合物同时使用时，在处理及配制药液时要格外小心。 工作台表面应覆以可丢弃的塑料覆膜纸。 穿戴防护手套及衣服。 如果多西他赛注射液，预注射液或注射溶液接触了皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果多西他赛注射 液，预注射液或注射溶液接触了眼睛或粘膜，立即用水彻底清洗。 细胞毒药物不能由怀孕人员处置。 处置废弃药品时要格外小心。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚无多

7、西他赛用于妊娠妇女的资料。多西他赛在兔及鼠中显示有胚胎及胎儿毒性，及在鼠中降低其生育的 能力。与其他细胞毒药物一样，当妊娠妇女使用多西他赛时可能对胎儿有损伤。因此，多西他赛不能用于 妊娠妇女。应告诫育龄期妇女在接受多西他赛治疗时应避免怀孕，一旦怀孕应立即通知治疗医生。 多西他赛为亲酯性物质，但尚未知是否能从人体乳汁中排出。而且，由于其潜在的对哺乳婴儿的不良反应， 在多西他赛治疗期间应停止母乳喂养。 【儿童用药】 多西他赛应用于儿童和青少年的经验有限。 【老年用药】 老年人：根据人群的药代动力学数据结果，对老年人用药没有特殊指导。 尚无年龄70 岁患者使用多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺治疗的资料。

8、 【药物相互作用】 尚无正式临床资料评估多西他赛与其他药物的相互作用。 体外研究表明多西他赛的代谢可能因合并用药而改变，这些能诱导、抑制或被细胞色素 P450-3A 代谢(从 而可能竞争性抑制该酶)如环孢素，特非那定，酮康唑，红霉素及醋竹桃霉素。当患者合并使用以上药物 时，因为潜在的显著药物间作用，应加以注意。 多西他赛的蛋白结合率高(95%)。尽管尚未正式研究过多西他赛与其他药物的体内相互作用，体外试验 显示易与蛋白结合的药物如红霉素，苯海拉明，普萘洛尔，普罗帕酮，苯妥英，水杨酸盐，磺胺甲恶唑及 丙戊酸钠不影响多西他赛与蛋白的结合。此外，地塞米松不影响多西他赛的蛋白结合率。多西他赛不影响 洋

9、地黄毒苷的蛋白结合率。 多西他赛、阿霉素及环磷酰胺联合用药时，对它们的药代动力学特性没有影响。一项单药无对照研究的有 限的资料提示在多西他赛与卡铂存在相互作用。当联合多西他赛时，卡铂的清除率比以前报导的单独应用 卡铂的数据增高约 50%。 在与强的松联合用药治疗转移性前列腺癌患者中，进行了一项多西他赛的药代动力学研究。多西他赛被 CYP3A4 代谢，而强的松为已知的 CYP3A4 诱导剂。未观察到强的松对多西他赛药代动力学有统计学意 义的影响。 体内试验的结果显示：在同时给予患者酮康唑与多西他赛时，要小心谨慎，因为二者之间存在相互作用的 可能性。 多西他赛与蛋白酶抑制剂(例如：利托那韦)同时应

10、用时，要加以小心，因为蛋白酶抑制剂也是细胞色素 P450-3A 的抑制剂和底物。 【药物过量】 过量使用的已知症状及处置方法： 有两例药物过量报导，1 例患者接受了 150mg/m2。另一例接受了 200mg/m21 小时静脉输注。两例患 者均经历了严重的中性粒细胞减少，轻度的衰弱，皮肤反应，和轻度的感觉异常，均得到恢复，未出现意 外。 多西他赛过量时，尚无解毒药可用，应将患者移至特殊监护病房内并严密监测生命体征。过量情况下，可 能出现不良事件。可预料到的过量主要并发症包括骨髓抑制，外周神经毒性及粘膜炎。发现患者用药过量 后应尽快进行 G-CSF 治疗。如有需要，应采取其他对症治疗。 【药理毒

11、理】 药理作用 多西他赛为抗肿瘤药，通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。多 西他赛与微管的结合不改变原丝的数目。 体外实验表明，多西他赛可以破坏微管网状结构，该结构对处于有丝分裂间期的细胞的功能具有重要作用。 体外实验表明，多西他赛对多种小鼠及人体肿瘤细胞株有细胞毒作用。另外，在克隆形成实验中，对新切 除的人体肿瘤细胞也有细胞毒作用。多西他赛在细胞内浓度高且潴留时间长。此外，对过度表达 P-糖蛋 白（由多药耐药基因编码）的许多肿瘤细胞株具有活性。体内实验中，多西他赛抗瘤谱广，对晚期小鼠和 人移植性肿瘤均具有抗肿瘤活性，且与用药方案无关。 毒理研究 致癌作用 多

12、西他赛的致癌性未进行研究。 致突变作用 多西他赛在 CHO-K1 细胞的体外微核及染色体畸变实验中，及小鼠体内微核实验中表现出有致突变现象。 然而，在 Ames 实验中或在 CHO/HGPRT 基因突变实验中没有致突变性。本结果与多西他赛的药理学活 性是一致的。 生殖毒性： 在大鼠静脉注射多西他赛 0.3mg/kg（按体表面积折算，约为临床推荐剂量的 1/50），未见对生育力的 损伤，但可引起睾丸重量减轻。该结果与大鼠和犬 10 个周期（每 21 天给药 1 次，连续 6 个月）的重复 给药试验结果有相关性；大鼠和犬静脉注射剂量分别为 5mg/kg 和 0.375mg/kg 时（按体表面积计算

13、， 分别约相当于临床推荐剂量的 1/3 和 1/15），可见睾丸萎缩和变性，大鼠在低剂量时增加给药次数也表 现出相似的作用。 怀孕时使用多西他赛可导致胎儿损伤。大鼠和家兔在器官形成期分别给予多西他赛0.3mg/kg/日和 0.03mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床日推荐剂量的 1/50 和 1/300），可见胚胎毒性和胎 仔毒性（表现为子宫内死亡、吸收胎增加、胎仔体重减轻和骨化延迟）。以上剂量亦可引起母体毒性。 对生殖能力的损伤 啮齿动物毒性实验中的不良反应显示多西他赛可能减弱雄性的生育能力。 【药代动力学】 在 I 期研究中，对癌症患者进行了剂量为 20-115 mg/m2 的多

14、西他赛药代动力学研究。多西他赛的药代 动方学特点与剂量无关，符合三室药代动力学模型， 半衰期分别为 4 分钟、36 分钟及 11.1 小时。 后一时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在 1 小时内静脉输注给予多西他赛 100mg/m2，平均峰浓度为 3.7g/ml，AUC 为 4.6hg/ml，总体清除率和稳态分布容积分别为 21L/h/m2 与 113L。机体总清除率的个体差异约为 50%。多西他赛的血浆蛋白结合率超过 95%。 多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的 75%和 6%，仅有少部 分以原型排出。体外研究表明，细胞色素 P450-3A

15、同功酶与多西他赛的代谢有关，多西他赛的蛋白结合 率超过 95%，地塞米松并不影响多西他塞与蛋白的结合。 在 3 名癌症患者中进行了 14C-多西他赛研究，多西他赛以细胞色素 P450-介导的 3-丁基酯氧化代谢产物 从尿及粪便排泄。7 日内，尿和粪便排出分别约占所给放射物的 6%和 75%，在前 48 小时约 80%放射物 在粪便中被发现，包括 1 种主要非活性代谢物及 3 种微量非活性代谢物以及极少量的原型药物。 多西他赛群体的药代动力学分析在 577 名患者中进行。通过模型评估的药代动力学参数与 I 期临床研究结 果非常接近。 多西他赛的药代动力学与患者的年龄或性别无关。在少量患者（n=2

16、3）的临床生化数据结果表明，轻至 中度肝功能损伤（ALT，AST1.5 倍 ULN 伴有碱性磷酸酶ULN2.5 倍）时，总清除率平均降低 27%。（见【用法用量】）。多西他赛清除率在轻至中度体液潴留的患者中无变化，尚无在重度体液潴留 患者中用药的数据。 在联合用药中，多西他赛不影响阿霉素的清除率及阿霉素醇（阿霉素的代谢产物）的血浆浓度。在 30 名 乳腺癌患者中研究发现，同时服用多西他赛、阿霉素和环磷酰胺不会影响它们药代动力学特性。 I 期研究评估了卡培他滨与多西他赛，结果显示卡培他滨不影响多西他赛（Cmax 及 AUC）药代动力学特 性，多西他赛也不影响卡培他滨有关代谢物 5-DFUR 的药

17、动学特性（卡培他滨最主要的代谢产物）。 在联合顺铂或卡铂时，多西他赛清除率与单一用药时相似。当多西他赛输注后紧接顺铂治疗，顺铂的药代 动力学特性与其单一用药时相似。 42 名患者使用标准地塞米松预防用药，研究强的松对多西他赛药代动力学的影响。未观察到强的松对多 西他赛药代动力学产生影响。 【贮 藏】 28，密闭、遮光保存。 【包 装】 西林瓶。每盒含一瓶多西他赛注射液 0.5ml:20mg 与一瓶溶剂 1.5ml（成份为 13%的乙醇）。每盒 含一瓶多西他赛注射液 1.5ml:60mg 与一瓶溶剂 4.5ml（成份为 13%的乙醇）。每盒含一瓶多西他赛 注射液 2.0ml:80mg 与一瓶溶剂 6.0ml（成份为 13%的乙醇）。 【有 效 期】 0.5ml:20mg 24 个月 1.5ml:60mg 18 个月 2.0ml:80mg 12 个月