阿司匹林传奇.doc

1、 在那不断更迭的茫茫“药海”中，有这样一个功效卓著的成员，至今她已历经百年沧 桑，生命过程却是跌宕起伏。古人一直用柳树叶治疗“寒热病” ，殊不知是她前辈水杨酸的 功劳。后来人们发现水杨酸不乖巧，治病的同时却在胃里搞破坏，此时便催生了她的今生 来世，可是由于祖辈积下的“阴”德，使得人们根本对她嗤之以鼻，海洛因此刻也欺负打 压她。于是在第一次世界大战期间的大流感中，遭人类遗弃在仓库里，眼睁睁看着 5 倍于 战亡人数的生命嘎然停止。政客们粉墨登场大战一番后，她才姗姗来迟，普渡众生，过着 养尊处优的日子。谁知比她更年轻漂亮的姐妹布洛芬二十年后也呱呱坠地，从她手里夺宠 抢爱，使她落得“前浪死在沙滩上”的

2、悲惨境地。在冷宫里度过了受人指责的十几年后，终 于有人利用科学为她平反，揭示了她的抗中风、心肌梗死的功效，这让她再度重回大众怀 抱。接下来，她反而不断地向人类展示出各种堪称神奇的新作用，如抗肿瘤、糖尿病、高 血压等，大有老树开新花之势。但是，由于她的身价过低，没有大的药企愿意为她支付抚 养费-她的一生终究是被打压的。 目前全球每年共生产近 5 万吨的乙酰水杨酸，以 500 毫克每片计，大约是 1000 多 亿片的阿司匹林，假如在某地下这么一场阿司匹林雨的话，那场面估计得相当壮观了。 正所谓“千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金”，是真金就不会永远被黄沙掩盖。 1763 年，科学家 Reverend

3、Edmund Stone 记载了用柳皮治疗疟疾（症状为发烧并伴有疼痛） 的病例，这一记录，通常被认为是现代科学意义上的第一次描述了柳皮的药效。其后，随 着化学技术的发展，科学家们已经能从柳皮中提取化合物了，1826 年，意大利人 Brugnatelli 和 Fontana 发现柳树皮含有一种名为水杨苷（salicin）的物质，但他们得到的样 品纯度还很不够，1829 年法国化学家 Henri Leroux 改进了提取技术，他已经可以从 1.5 公 斤的柳皮中提取 30 克的水杨苷了（30g from 1.5kg of bark） ，该物质虽味道苦涩，却可治疗 发烧和疼痛，原来良药苦口并非中药的

4、独门规律。1838 年意大利化学家 Raffaele Piria 发现， 水杨苷水解、氧化变成的水杨酸（salicylic acid） ，药效要比水杨苷更好。 1859 年，德国人已发现合成水杨酸的廉价方法。因此水杨酸得以广泛地应用于治疗关 节炎等疾病引起的疼痛和肿胀，以及流感等疾病引起的发烧。 但水杨酸的广泛应用也使得 人们很快注意到该化学物质较为明显的副作用它们会严重扰乱患者的消化机能，有些 人甚至因为大量服用此类化学物质来控制疼痛和肿胀而导致胃出血。所谓是药三分毒确实 不分中与西啊。请注意，这个时候阿司匹林的真身，乙酰水杨酸就要登场了，而那些拎不 清的种种细节，也恰在这一阶段。 柳 叶

5、水杨酸 阿司匹林 易溶片 布洛芬、 扑热息痛 抗心肌 梗死、中 风 抗直结 肠癌 叶片 腐烂 回流 刺胃 18-19 年 大流感 刺胃 不刺胃 阿司匹林 销量大减抗 PGs 合成 抗 platelet 聚集新发现回归 销量大增 Aspirin 的线索 一个最广为人知的提法，也是德国拜耳公司（Bayer ）一直坚持的说法是，德国人霍 夫患有严重的关节炎，但他的胃却无法承受水杨酸的刺激。能否在治疗关节炎的同时避免 或减轻对胃的伤害呢？这引起了他的儿子德国化学家费里克斯霍夫曼(Felix Hoffmann,1868 1946)的极大关注。 （这故事怎么看怎么像标准的知音体！）费里克斯当时 在一家名叫

6、 Friedrich Bayer 的公司（拜尔公司）工作，为了解决这一难题（据传主要是为 了帮他父亲找到更合适的药物） ，他翻阅了大量化学文献。当时的观点认为水杨酸之所以刺 激胃粘膜的原因在于它是酸性物质（确切的机制且待后文细说分明） ，于是他在一连串的化 学反应中加入这种化合物，并通过一种乙酰基将其中某个酸性部分覆盖，最终将其转化成 乙酰水杨酸。他发现乙酰水杨酸在满足了减轻对胃部的刺激的同时，治疗效果反而更强于 水杨酸，青出于蓝而胜于蓝。 然而此药物在问世之初，并没有引起保守的老板们足够的关注，一代经典药物在 1897 年合成之后竟被雪藏了两年，直到两年之后才由拜耳公司一位名叫海因里希德莱塞

7、 （Heinrich Dreser）的高级药剂师兼科学家对这种新型药物的效用进行了演示，并为它取了 一个新名字，这就是今天广为人知的“阿司匹林”。 （还有一个说法认为德莱塞所以雪藏阿司 匹林，是担心阿司匹林会抢了海洛因的风头，赫赫有名抑或臭名昭著的海洛因也在 1897 年 由拜耳公司合成，当时用于镇咳） 。 但大凡故事，就极可能是编的，就像砸了牛顿脑袋的那个苹果一样，这个说法有很多 人质疑。 1949 年亚瑟艾兴格林（ Arthur Eichengrn 1867 -1949）撰文说，他才是阿司匹林的主 要发明人，而费里克斯霍夫曼不过是在他的实验室干活的人而已，但这一说法拜耳公司并 不买账，据公

8、司的记录两人也根本不是上下级的关系。按理说同为拜耳公司的人，无论花 落谁家荣誉都将归属拜耳，理应一碗水端平，不必厚此薄彼，而艾兴格林居然在事后那么 久，也即临死之前才说出真相也让人觉得匪夷所思。原来当德国官方的说法，将费里克 斯霍夫曼“孝道”的故事进行宣扬时，已经是纳粹掌权了，作为有犹太身份的艾兴格林能在 乱世保住性命已经是万幸了，安敢奢望这一荣誉。这一公案其实到现在也并无定论，我个 人多少觉得艾兴格林有点冤，不过，一想到早在 1853 年法国化学家 Charles Frederic Gerhardt 就已经合成乙酰水杨酸了，也只能说阿司匹林的荣誉终属德国，实在是德国的幸 运了。2002 年，

9、美国国立发明家名人堂（US National Inventors Hall of Fame）收录了费里 克斯霍夫曼，我实在很难理解为什么要收录这样一个事实上尚有争议的人物，但最让人们 觉得不太理解的也许还不是此事。因为在阿司匹林带来的巨大利润中，获利最大者既不是 艾兴格林也不是费里克斯霍夫曼，反而是最初反对阿司匹林临床试验的德莱塞。这段故事 如果搬上舞台，我真的很想给德莱塞画一个白脸。 一出世就这样神神秘秘的阿司匹林，也许注定了日后将成就传奇光芒万丈。不过故纸 堆里的这些争论搞得我头很疼，赶紧找几片阿司匹林吃吃。 贴“心”良药 这样头疼的经历几乎每个人都有过，可能很多人都吃过阿司匹林及其同类药

10、物。为什 么阿司匹林能够止疼呢？这得从疼痛的有关机理说起。 事实上，迄今为止尽管人们已经掌握了大量与疼痛有关的知识，但疼痛的机理并没有 彻底阐明。按照现阶段人类对疼痛的理解，当疼痛发生时，局部将产生并释放某些致痛的 化学因子如缓激肽等，同时产生和释放的还有前列腺素。缓激肽作用于痛觉感受器即可引 起疼痛，前列腺素则可使痛觉感受器对缓激肽等致痛因子的敏感性提高，也即前列腺素对 缓激肽等导致的疼痛起到了放大作用。如果将缓激肽比作是欺压良善的首恶的话，前列腺 素就很像那助纣为虐的狗腿子，当然狗腿子偶尔也会单独行动干点缺德事，就像前列腺素 本身也有致痛作用一样。 阿司匹林止痛的秘密也就在于此了，因为她能

11、够抑制体内前列腺素的生物合成，从而 减弱通过神经传递到大脑中的信号，要知道包括疼痛在内的一切感受其实都不过是大脑的 感受而已。但阿司匹林的止痛作用终归有限，只能对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉或关节痛、痛经等有良好的镇痛效果，对于严重创伤性剧痛（如骨折）及内 脏平滑肌绞痛（如肾结石引起的绞痛）就没多大用了。 当然疼痛本身不能一概以“恶”而论，很多时候疼痛其实对人体起到的是保护作用。比 如我方才的头痛其实就是身体在向我发出信号：不要再想那个阿司匹林的事了，不听话就 叫你头疼！嘿嘿，我偏不听话，吃几片阿司匹林继续讲阿司匹林的事。 （此举有害健康， 读者如不想过劳死请勿模仿） 阿司匹

12、林可以退热的原理也跟前列腺素有关。实验证明，全身组织产生的多种前列 腺素都有致热作用，微量的前列腺素注入动物脑室内即可引起发热。阿司匹林可以通过抑 制体温调节中枢内前列腺素的合成而发挥解热作用，但对体温正常者却无降温作用。 说到这里，必须提醒大家一句发热是机体的一种防御反应，所以对一般情况下的发热 不必急于使用退热药，但热度过高或持续时间过长对人体就有伤害了，这时才可以用解热 药物缓解症状，减少并发症。 目前就解热镇痛药来说，阿司匹林已经不再是一枝独秀了，像扑热息痛（对乙酰氨基 酚） 、芬必得（布洛芬）等新一代产品不但治疗效果更胜一筹，副作用也有所减低，更容易 被机体耐受。因此，如果仅用于解热

13、镇痛，显然全世界每年消耗不了 1000 多亿片的阿司匹 林。那么，是谁消耗了那些大量的阿司匹林呢？ 话说 1971 年英国科学家约翰文（John Vame ）发现了阿司匹林能预防血小板的凝结， 可以减轻血栓带来的危险。此项研究为其赢得了 1982 年的诺贝尔奖，并被授予英国爵士头 衔。其实就在阿司匹林诞生后的百多年里，医学领域中有关她的研究如过江之鲫，仅在过 去的五年内就多达数千份。现在阿司匹林在心血管疾病一级预防中的效益已经在 6 项大规 模随机临床试验中得到证实，它们是英国医师研究（BDT） 、美国医师研究（PHS） 、血栓 形成预防试验（TPT） 、高血压最佳治疗研究（ HOT） 、一级

14、预防研究（PPP）和妇女健康研 究（WHS） 。 这些结果表明，使用阿司匹林进行一级预防能显著减少人群的主要心血管事件（心梗 等致命、致残性情况） 。比较有趣的是阿司匹林在发挥此类作用时表现出了较显著的性别差 异，其中男性主要获益是降低心肌梗死危险，女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险。这 又是为什么呢？ 可能的解释为脑卒中和心肌梗死的发生率有性别差异，女性脑卒中发生率高于心肌梗 死，男性则相反；另外阿司匹林的代谢、人体对阿司匹林的抵抗也存在性别差异，这也可 能与上述结果有关。 如今数以万计的人已得益于这一系列的研究，我们不知道这些获益者是否会默默地向 约翰文致敬，但我估计约翰 文本人在获得 1

15、982 年的诺贝尔奖时极可能会想起另一个人 加利福尼亚格伦代尔的医生劳伦斯L克雷文（Lawrence L. Craven，1883-1957） 。因为早 在 1950 年代，克雷文即发表过 4 篇论文，论文提到，病人每日服 12 片阿司匹林，经过一 段时间观察后，服该药后没有一人心梗发作。但遗憾的是他没有检验阿司匹林与安慰剂的 对照情况，因而他的理论一直未得到应有的重视。且不说克雷文与诺贝尔奖失之交臂颇为 遗憾，如果阿司匹林的这项功效再早 10 年被广泛认可，那将有多少人提前受益呢。更为悲 剧的是，克雷文自己死于 1957 年，死因恰恰是心肌梗死。一个对心梗的预防研究作出卓越 贡献，其成果后来

16、挽救了数以千万计的人，自己却居然死于心梗，命运的这一玩笑，未免 太讽刺了。为什么克雷文偏要将试验年龄范围定为 45 岁到 65 岁呢？当然 74 岁的年纪也不 算短寿，只是如果他能将试验年龄的适用范围再扩大些，也许他还能多活几年。 需要指出的是，糖尿病患者发生心血管不良事件的风险比没有糖尿病的人要高出 2 倍至 4 倍。多年来，阿司匹林被国际上几乎所有的糖尿病指南推荐为预防糖尿病心脑血管 疾病的药物，但近期媒体也出现一些相反的报道。 2008 年 10 月 16 日英国邓迪(Dundee) 大学吉尔 贝尔奇(Jill Belch)等在英国医学杂 志的文中报告，规律服用阿司匹林和抗氧化剂不能预防

17、糖尿病和无症状性动脉疾病人群 的心血管事件和心血管死亡。同年 11 月 12 日日本熊本大学的 Hisao Ogawa 博士发表在 美国医学协会期刊上的一项研究显示，用低剂量阿司匹林作为主要的预防措施，并不能降 低 2 型糖尿病患者的心血管不良事件的风险。 实际上，这涉及医学研究中的观察点问题，如果选取观察指标不同，就有可能得出不 太一致的结果。单纯一项医学研究往往没有非黑即白的明确结论，这对于非专业人士可能 很难理解。但是，可以肯定的是上述两项研究，还不能否定阿司匹林在预防糖尿病患者心 脑血管风险中的积极作用。 阿司匹林被推荐为预防糖尿病患者的心脑血管疾病的药物，依据是迄今为止全球已有 近十

18、万人参与的超过 100 个糖尿病专门研究领域内的随机临床研究证实，阿司匹林可以有 效防治糖尿病患者的心脑血管事件。较为著名的是 1989 年发表的美国医师健康研究，最 初健康的 22071 名美国健康男性医师口服阿司匹林随访 5 年，结果发现阿司匹林显著降 低糖尿病患者心梗发生的风险。2005 年发表的女性健康研究共有 39876 名最初健康的美 国女性医务人员参与，口服阿司匹林随访时间长达 10 年，结果显示阿司匹林也可以使糖 尿病患者脑梗发生的风险明显下降。 新闻媒体有时为达到吸引眼球的目的常常在科学报道中援引一些与目前主流结论相反 的研究成果，从关注前沿满足读者好奇心的角度来说这么做本无

19、可厚非，但如果不加上科 学的解读，常常会令许多患者感到无所适从。 2009 年 5 月美国预防署特别工作组（USPSTF）发布 阿司匹林用于预防心血管病： USPSTF 推荐指南 ，修订了阿司匹林用于心血管病一级预防的推荐内容： 4579 岁的男性，在降低心肌梗死的益处超过增加胃肠道出血的风险时，推荐使用阿司 匹林； 5579 岁的妇女，在降低缺血性脑卒中的益处超过增加胃肠道出血的风险时，推荐使用 阿司匹林； 在 80 岁以上老年人群中，现有资料不足以评价阿司匹林用于一级预防的效益与风险； 不推荐 55 岁以下妇女用阿司匹林预防脑卒中或 45 岁以下男性用阿司匹林预防心肌梗 死。 我对读者的建

20、议是，如果您从媒体上获取的信息与既往医生的建议不一致时，还是遵 医嘱靠谱些。我们见过医院因处置失当向患者赔偿，你可曾见过某杂志因刊载的医学类信 息对读者造成误导而赔付的么？如果您现在正在使用阿司匹林进行预防，那么此文无疑将 增强您坚持服药的信心，如果您对照相关信息认为自己也该服用阿司匹林，那么请向临床 医生咨询后再做决定。 剑有双刃 当人们惊叹于阿司匹林所拥有的种种功效时，也应该同时注意到很多研究者曾经说过： ”But it is a double-edged sword.” 我们已经知道，阿司匹林发挥解热镇痛的作用是因为其可抑制前列腺素的生成，她发 挥心脏保护的作用也与此有关。因为某些类型的

21、前列腺素可使血液中的微粒相互粘结，形 成血栓，如果这血栓发生在心脏，那么心梗就要发生了。而阿司匹林则可以通过抑制前列 腺素的生成减少血栓生成的机会，从而发挥其相应的保护作用。 但阿司匹林在减少心血管事件、避免梗死的同时，也会引起出血的风险。因此，在医 院里，任何手术之前，都严格要求阿司匹林等药物停药一周以上。两害相权取其轻，在预 防性应用阿司匹林时，如果各种风险甚至大于潜在的效益，那么他们就不适合服用阿司匹 林了。 比如前面我们提到在费里克斯霍夫曼时代人们认为水杨酸之所以刺激胃粘膜的原因 在于它是酸性物质，而其实更主要的原因在于某种内源性的前列腺素对胃粘膜有保护作用， 而阿司匹林的核心作用在于

22、抑制前列腺素合成，这自然将导致胃粘膜的防御功能受损。如 果患者原本就有胃溃疡，在稀里糊涂地吃进去阿司匹林，那可真是漏屋偏逢连夜雨破船却 遇打头风倒霉透了，因为消化系统的溃疡合并出血或穿孔都将产生致命性的后果。 除胃肠道反应和凝血障碍这两类常见的副反应而外，阿司匹林引发的过敏反应严重时 甚至可以致命。前段时间热播的电视剧潜伏中有一集就提到了这种情况，余则成将大 量的阿司匹林掺入酒中诱使对手喝下结果造成对方哮喘发作。其原理还是与阿司匹林抑制 前列腺素生物合成有关，因为前列腺素合成受阻导致其他有害性的代谢产物增多，这些产 物可使支气管发生收缩痉挛，诱发哮喘称为“阿司匹林哮喘”，这种哮喘如果按常规治

23、疗无效，我就奇怪余则成怎么掌握的剂量既能使对手住院又未使其死翘翘的。因此哮喘、 鼻息肉及慢性荨麻疹患者也应禁用阿司匹林。 老树新花 遥想当年费里克斯霍夫曼合成阿司匹林之时，他绝对想不到今天人们已经发现了阿 司匹林如此多的功效，除了前述抗炎、解热镇痛、预防心脑血管以外而外，新近科学家们 又把视线投向了阿司匹林抗癌的研究。 通过前面的阅读读者已经了解到阿司匹林抑制前列腺素的合成，而前列腺素是由花生 四烯酸在环氧化酶（Cox-1 和 Cox-2）的催化下转变而来的。阿司匹林就是通过抑制环氧化 酶来实现抑制前列腺素的合成以发挥其众多功效的。而 Cox-2 的抑制剂可以促进肿瘤的凋 亡，减少肿瘤细胞的有

24、丝分裂和血管的生成，因此肿瘤学界通过抑制 Cox-2 来治疗癌症的 试验一直是研究的热点之一，阿司匹林这一百年老药自然是当仁不让。截至到目前为止已 经有大量的实验表明，阿司匹林可能对结肠直肠的肿瘤有一定的预防作用。2009 年发表在 美国国家癌症研究所杂志 （Journal of the National Cancer Institute）的一篇文章指出阿司 匹林可有效地预防结直肠癌的发生，为结直肠癌的化学预防提供了依据。但作者仍谨慎地 提出决定是否使用阿司匹林时应该权衡其利弊。 那么为什么现在有关结直肠癌的预防指南中并未推荐口服阿司匹林呢？ 一方面，虽然现有的证据表明长期服用阿司匹林可以显著

25、地降低患结直肠癌的危险， 但是需要长期坚持服用超过正常标准的剂量，这会带来严重的副作用，比如出血；另一方 面，也有研究表明，阿司匹林治疗降低结直肠癌危险仅适用于表达 Cox-2 的肿瘤，而那些 Cox-2 阴性肿瘤的发生率则不受阿司匹林的影响。也就是说现有的证据并不支持广泛推荐 应用阿司匹林来降低结肠直肠癌危险。 由于结直肠癌的特点是有一个由良性腺瘤转为恶变的过程，这个过程大多需要 10 年 的时间，这就为结直肠癌的预防和早期发现提供了有利的机会。因此，相比于用口服阿司 匹林来降低结直肠癌危险，传统的饮食干预、生活方式改变、早期治疗、高危人群的重点 筛查等才是更为合适的预防措施。 难道阿司匹林

26、就要退出抗癌的舞台么？ 2009 年 8 月 12 日，一篇发表在美国医学协会杂志 （Journal of the American Medical Association）文章提出即使是已经诊断为结直肠癌的病人如果其肿瘤表达 Cox-2， 常规口服阿司匹林的患者其生存期仍比对照组要长。哈，阿司匹林居然可能在肿瘤的化疗 方面也要插上一腿了。尚有部分研究表明阿司匹林对某些肺癌，白血病和喉癌也有某种程 度的抑制作用。 也许随着研究的进一步深入，阿司匹林会真的成为某一类肿瘤的一线治疗用药，让我 们拭目以待。 作为医药史上三大经典药物之一阿司匹林，在其穿越了百年的风雨沉浮之后，同时代 的药物已先后步入

27、暮年失去一线药物地位甚至被打入冷宫，她却依然魅力不减历久弥新， 所谓经典，名不虚传。谁知道明天阿司匹林又将开辟哪个新战场呢？唯希望阿司匹林这一 经济、低毒、口服方便的药物在新的认识下更好地为人类服务。 PS：晚上回来，发现此文被放出了，重读一次，又修改了几处，说几句废话： 透过阿司匹林的历史，尤其是其与肿瘤的关系这部分，其实我们能看到现代医学是如何谨 慎地利用证据的，假如目前中药当中有某一味，能达到目前阿司匹林能达到的效果，恐怕 早已被我们自己吹上了天，可反观阿司匹林，至今未能在肿瘤防治方面正式登场，需要反 复权衡风险与收益比，需要更进一步充分的证据这是我掐中医粉时，无数次强调的东 西，你说你对肿瘤有效，个案不行，祖传秘方不行，仅仅是理论上的推定不行，有限的实 验室证据不行，吹牛逼就更不行了，而且我说你不行，我无需给出证据，要证明你行，你 得证据充分。如此简单的道理，却不幸成为了一个严重的知识壁垒，将可怜的中医粉挡在 了另一端。青蒿素，固然值得骄傲，但仅有青蒿素是远远不够的，未来的日子里，所谓中 医药这个“宝库” ，能否有朝一日如柳树皮之于阿司匹林那样，被医学史奉为经典。