2015年依折麦布专家共识.doc

1、高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)(包括冠心病、缺血性卒中/短暂脑 缺血发作、动脉粥样硬化性主动脉疾病以及外周动脉疾病)最为重要的危险因素之一，应用 他汀类药物降低胆固醇水平可以显著降低 ASCVD 事件风险。因此，应用他汀类药物降低胆 固醇水平并使之达到相应目标值以下被视为 ASCVD 一级预防和二级预防的核心策略。临床 实践中，许多患者接受他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值，另有一些患者不能耐 受他汀治疗，这已成为实现血脂达标的重要羁绊。与此同时，在亚裔人群中应用大剂量、 高强度他汀治疗的安全性也正引起越来越多的关注。选择性胆固醇吸收抑制剂的广泛应用 ，为更安全有效地

2、降低胆固醇提供了新选择。中国医师协会心血管内科医师分会、中国老 年学学会心脑血管病专业委员会、中华医学会心血管病学分会等先后于 2010 年和 2013 年 组织国内专家制定和更新了“胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识“。共识发布后在国 内引起广泛关注，为增进广大临床医生对此类药物的认识发挥了积极作用。新近，“进一步 降低终点：益适纯有效性国际研究“ (IMPROVE-IT)揭晓，首次证实非他汀类药物降胆固醇 治疗也可降低心血管事件风险，为揭示降低胆固醇与临床获益之间的关系提供了新证据。 在此背景下，中国胆固醇教育计划专家委员会会同中国医师协会心血管内科医师分会、中 国康复医学会心血管病专业

3、委员会以及中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织专家再 次修订选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识，为合理应用降胆固醇药物提供临 床指导建议。 一、胆固醇与 ASCVD 20 世纪 60 年代，美国 Framingham 心脏研究首次通过流行病学研究证实高胆固醇血症 与冠心病发病密切相关。以我国人群为基础的研究显示，总胆固醇(TC)水平与缺血性心血 管疾病发病风险呈连续正相关。从 3.6 mmol/L 开始，随着 TC 水平的增高，发生不良心血 管事件的风险逐渐增高。与 TC6.2 mmol/L 时，其风险增高 200 1,2,3。低密度脂蛋白 胆固醇(LDL-C)水平与缺血性心血管事件

4、之间存在更密切的关系 1,4。 20 世纪 60 至 90 年代，国外先后完成多项降脂治疗临床试验。这些早期研究显示，降 脂药物治疗可降低胆固醇水平，使冠心病事件发生率下降，冠心病死亡率有降低趋势，但 非心血管疾病死亡率却有所增加，总死亡率无下降甚至稍有增加。综合分析早期降脂治疗 试验失败的原因，可能有以下两方面因素：降低胆固醇的幅度不够大；药物相关不良反应 过多。由降脂药物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了胆固醇降低的益处。 1994 年公布第一项他汀降脂临床试验“斯堪的纳维亚辛伐他汀生存试验“ (4S 研究) 5 ，有力论证了辛伐他汀对于冠心病二级预防的重要意义，初步奠定了他汀类药物在心

5、血管 病防治中的基石地位。随后的 10 余年，相继完成一系列他汀降胆固醇的试验进一步证实， 他汀类药物明显降低 TC 和 LDL-C 水平，且显著降低冠心病发病率、心血管病死亡率和全因 死亡率。这些大型临床研究不仅为他汀类药物的临床应用提供了可靠依据，同时也有力论 证了积极有效降低胆固醇在心血管疾病防治方面的重要性。 “胆固醇理论“认为，胆固醇是动脉粥样硬化病变的主要成分，没有胆固醇就没有 ASCV D。基于这一学说，他汀类药物在 ASCVD 一级预防和二级预防中的有益作用主要是通过降低 血循环中胆固醇水平实现的。虽然有研究提示他汀还具有抗炎、抗氧化应激、保护血管内 皮功能等降胆固醇之外的作用

6、(即他汀的多效性)，但这并非是其主要获益机制。在分析他 汀治疗与心血管获益之间关系时，不应过分强调其降胆固醇之外的作用。2010 年发布的 CT T 荟萃分析纳入了 26 项样本量大于 1 000 例的随机化临床试验，结论认为无论基线 LDL-C 水平如何，LDL-C 水平每降低 1 mmol/L(38.7 mg/dl)，主要血管事件(心肌梗死、血运重建 以及缺血性卒中)年发生率降低约 20 6。当基线 LDL-C 水平低于目标值时，上述量效关 系依然存在。这一结论进一步论证了降低胆固醇水平是患者获益的根本原因，也为联合应 用他汀与胆固醇吸收抑制剂提供了理论依据。 中国第二次血脂治疗现状调研结

7、果显示，我国高危、极高危心血管病患者 LDL-C 达标 率仅 31和 22 7。血脂异常国际研究(DYSIS 研究)中国数据 8以及“中国急性冠状动脉 综合征他汀强化降脂研究“ (CHILLAS 研究) 9也发现，我国患者中 LDL-C 的达标率仍处于 较低水平。这些研究结果再次提示，我们应该采取更为积极有效的措施控制胆固醇水平， 以进一步降低 ASCVD 事件风险。 二、依折麦布的作用机制 依折麦布是目前唯一一种批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，也是 1986 年以来 唯一被批准上市的降胆固醇药物。人体血循环中胆固醇主要来源于 2 种途径，即体内(肝脏 与外周组织)生物合成和肠道胆固醇吸

8、收。很多组织都能够合成胆固醇供细胞自身利用，多 余的胆固醇经高密度脂蛋白转运入肝脏。肝细胞具有通过胆汁分泌清除胆固醇的功能。肝 细胞摄取的胆固醇一部分被转化成胆盐，另一部分游离胆固醇被肝细胞泵出。经过一系列 反应，游离胆固醇、胆盐以及磷脂共同形成微团，通过胆汁分泌排入肠道。饮食中的胆固 醇被微团乳化后，与存在于微团中的肝脏分泌的胆固醇一同被小肠上皮细胞吸收。 胆固醇的生物合成和肠道吸收对于维持肝脏的胆固醇储量，以及体内胆固醇来源的稳 态平衡都至关重要 10。这 2 种途径之间也相互影响，处于代偿平衡：当生物合成受到抑制 ，吸收会增强；反之亦然。他汀类药物属 3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶 A 还

9、原酶抑制剂，竞争 性抑制细胞内胆固醇合成限速酶活性，上调细胞表面 LDL 受体，加速血浆 LDL 分解代谢， 显著降低 TC 与 LDL-C 水平。胆固醇吸收抑制剂可减少肠道内胆固醇吸收，二者在降胆固醇 机制方面存在协同作用，联合应用时可显著增强降胆固醇作用。小肠组织对于胆固醇的吸 收能力显著影响血循环中 LDL-C 水平 11。肠黏膜吸收胆固醇的过程非常复杂，位于小肠黏 膜刷状缘的一种特殊转运蛋白尼曼-匹克 C1 型类似蛋白 1(Niemann-Pick C1 like 1, NPC1 L1)起到至关重要的作用。选择性胆固醇吸收抑制剂选择性抑制 NPC1L1 活性，有效减少肠 道内胆固醇的吸

10、收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量 12,13,14,15。人 NPC1L1 的基 因多态性可影响到胆固醇吸收效率，进而影响血中胆固醇水平 16,17,18。已有研究表明，有 一种基因多态性位点可使 NPC1L1 蛋白表达增加，进而使胆固醇吸收增多，并升高 TC 和 LD L-C 水平。这种位点的改变在华人较欧美人群更常见 19。因此胆固醇吸收抑制剂对于华人 血脂异常患者可能具有更为特殊的治疗价值。由于 NPC1L1 基因突变导致的低 LDL-C 状态与 冠心病风险降低相关，通过干预 NPC1L1 靶点进行降胆固醇治疗具有重要的临床价值。 三、依折麦布对血脂异常的治疗作用 依折麦布使小肠

11、吸收胆固醇量降低 50以上 14,15。与安慰剂相比，单独应用依折麦 布可使 LDL-C 降低 1723，使 TC 水平降低 15以上，其不良反应发生率与安慰剂相 似 20,21。此外，依折麦布还可对载脂蛋白 B、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)以 及 C 反应蛋白产生有益影响。虽然该药降胆固醇作用稍弱于他汀类药物(2040)，但 具有良好安全性和耐受性，可在临床上推广应用。现有资料显示，依折麦布在降低 LDL-C 效果仅次于他汀类药物，可单独或联合用于以胆固醇升高为主的患者，特别适合作为不能 耐受他汀治疗或经大剂量他汀治疗仍未达标者的替代。 由于依折麦布与他汀作用机制互补，

12、二者联合应用降胆固醇作用显著增强，并可对 TG 与 HDL-C 等血脂参数产生有益作用。Bays 等 22研究发现，高胆固醇血症患者分别应用辛 伐他汀 10、20、40 和 80 mg 治疗时，可使 LDL-C 依次降低 33、34、41和 48，而 在此基础上加用依折麦布 10 mg 后，LDL-C 可依次降低 45、52、55和 60。Ballan tyne 等 23完成的一项前瞻性随机双盲研究表明，10 mg/d 依折麦布与 10 mg/d 阿托伐他汀 联合治疗，降低 LDL-C 作用与 80 mg/d 阿托伐他汀单药治疗相当(LDL-C 降低幅度 50比 5 1)。在 Hing Lin

13、g 等 24的研究中，阿托伐他汀(20 mg)治疗后 LDL-C 不能达标的心血管 病高危患者，被分为 2 组，分别增加阿托伐他汀剂量(40 mg)或联合应用依折麦布(10 mg) 和辛伐他汀(40 mg)。联合用药组 LDL-C 降低幅度更大，达标率更高。另一项更大规模的多 中心双盲研究则证实，联合应用辛伐他汀(起始剂量 20 mg/d)和依折麦布(10 mg/d)的降胆 固醇作用显著优于瑞舒伐他汀(起始剂量 10 mg/d)单药治疗 25。在老年人群中，联合应用 他汀与依折麦布的有效性与安全性亦得到初步论证。Yip 和 Hegele26报道的研究采用多中 心随机双盲设计，共纳入 189 例

14、年龄65 岁的高胆固醇血症患者，比较依折麦布联合辛伐 他汀与单用阿托伐他汀治疗的有效性与安全性。联合治疗组 LDL-C 达标率显著高于阿托伐 他汀单药治疗组，且 2 种治疗方法的安全性和耐受性无差异。一项纳入 20 项随机临床研究 、包含 14 856 例患者的荟萃分析显示，在他汀基础上联合应用依折麦布，不良事件发生率 与他汀单用无显著差别，依折麦布与他汀联合治疗安全性良好 27。现有研究提示，常规剂 量他汀(相当于辛伐他汀 2040 mg，阿托伐他汀 1020 mg，洛伐他汀 40 mg，普伐他汀 4 0 mg，氟伐他汀 4080 mg，瑞舒伐他汀 510 mg)治疗后，若 LDL-C 不能

15、达标，联合应用 他汀与依折麦布可改善降胆固醇作用，提高达标率，是一种值得推荐的治疗方案。 混合性血脂异常患者在临床上较为常见，对于此类患者他汀仍应被视为基本治疗药物 ，首要治疗目标仍是降低 LDL-C。然而，对于严重高 TG 血症28,29患者，则应将降低 TG 水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。近年研究提示，在 保证降 TG 疗效的同时，联合应用依折麦布和非诺贝特还可以使 LDL-C 降低 20以上 28,29 。二者联合应用时同样具有良好的安全性与耐受性。 四、联合应用他汀与依折麦布的临床研究证据 联合应用依折麦布与辛伐他汀增强高胆固醇血症患者动脉粥样硬化病变逆

16、转试验(ENHA NCE 试验) 30发现，与单独应用辛伐他汀(80 mg)相比，为杂合子型家族性高胆固醇血症患 者应用依折麦布(10 mg)/辛伐他汀(80 mg)联合治疗未对颈动脉内膜中层厚度(IMT)产生显 著影响。由于此研究设计存在诸多不合理之处，且 IMT 不是 ASCVD 的特异性指标，故其结 果不具有重要临床意义 31。此后结束的“益适纯对颈动脉 IMT 和全身动脉僵硬度的影响“ ( VYCTOR 研究)证实，伴颈动脉内膜中层厚度增厚的高危冠心病患者应用辛伐他汀(2040 m g)联合依折麦布(10 mg)治疗治疗 1 年，不仅可显著降低 LDL-C 水平，且使颈动脉 IMT 显

17、著 降低 2530 32。新近发表的依折麦布超声研究(ZEUS 研究)显示，与单用他汀相比， 急性冠状动脉综合征联合应用他汀和依折麦布可以更为有效地降低 LDL-C 并促进动脉粥样 斑块逆转 33。 早期结束的数项临床终点试验的亚组分析显示，联合应用他汀与依折麦布可能降低缺 血性心血管终点事件风险。在“依折麦布和辛伐他汀治疗主动脉狭窄“ (SEAS 研究)中，主 动脉瓣狭窄患者应用辛伐他汀(40 mg)联合依折麦布(10 mg)治疗后，虽然其主要复合终点( 主动脉与冠状动脉事件)无显著减少，但缺血性心血管事件的发生率显著降低(15.7比 20.1 ) 34。“终止糖尿病患者动脉粥样硬化研究“

18、(SANDS 试验 )的亚组分析显示，联合应用他 汀与依折麦布延缓颈动脉粥样硬化病变进展 35,36。这些研究同时证实，依折麦布与他汀联 合应用可显著降低 TC 与 LDL-C 水平，并可能减少临床终点事件，且其安全性和耐受性良好 。 SHARP 研究 37共入选 9 438 例慢性肾病患者。将其按照 441 的比例随机给予以下 治疗：依折麦布 10 mg/d 联合辛伐他汀 20 mg/d，安慰剂，或辛伐他汀 20 mg/d(本组患者 在研究进行 1 年后分别纳入依折麦布 10 mg/d 联合辛伐他汀 20 mg/d 组与安慰剂组)，中位 数随访时间 4.9 年。结果发现，与安慰剂组相比，依折

19、麦布联合辛伐他汀治疗组患者主要 终点(由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血运重建组成的复合终点)减少 17 。依折麦布联合辛伐他汀治疗组患者任何血管事件发生率较安慰剂组降低 15.3。两组间 肝损害、肌损害以及胆结石等不良事件发生率无明显差异。该结果表明，慢性肾脏疾病患 者联合应用依折麦布与辛伐他汀可显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件危险性 ，对于改善此类患者的心血管病预后具有重要意义。 IMPROVE-IT 研究 38是又一项具有里程碑意义的血脂干预临床试验。该研究共纳入 18 144 例急性冠状动脉综合征患者(基线 LDL-C 为 2.46 mmol/L)，将其随机分为 2

20、 组，分别予 辛伐他汀(40 mg/d)加安慰剂或辛伐他汀(40 mg/d)加依折麦布(10 mg/d)治疗。主要终点为 由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定性心绞痛再次住院、冠状动脉血运重建所组 成的复合终点。辛伐他汀组与辛伐他汀联合依折麦布组患者中位数随访时间分别为 6.0 和 5.9 年。结果显示，随访期间辛伐他汀组与辛伐他汀联合依折麦布组患者平均 LDL-C 水平 分别为 1.8 mmol/L 与 1.4 mmol/L，主要终点事件发生率分别为 34.7与 32.7( P0.01 6)，心肌梗死发生率分别为 14.8与 13.1( P0.002)，缺血性卒中发生率分别为 4.1 与

21、 3.4( P0.008)，心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点发生率分别为 22.2与 20.4 (P0.003)。两组间肝脏不良事件、肌肉不良事件以及癌症发生率均无明显差异。 IMPROVE-IT 研究结果的意义在于：(1)再次论证了联合应用他汀与依折麦布的有效性 与安全性。(2)为“胆固醇理论“提供了新的临床研究证据。(3)现行指南推荐急性冠状动脉 综合征患者的 LDL-C 目标值为C polymorphism of the NPC1 L1 gene is common in Chinese and contributes to a higher promoter activity and

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