胆固醇代谢能力.doc

1、什么是胆固醇？ 胆固醇是体内最丰富的固醇类化合物，它既作为细胞生物膜的 构成成分，又是类固醇类激素、胆汁酸及维生素 D 的前体物质。因 此对于大多数组织来说，保证胆固醇的供给，对维持其代谢平衡是 十分重要的。 胆固醇广泛存在于全身各组织中，其中约 1/4 分布在脑及神经组织 中，占脑组织总重量的 2%左右。肝、肾及肠等内脏以及皮肤、脂肪 组织亦含较多的胆固醇，每 100g 组织中约含 200 至 500mg，以肝为 最多，而肌肉较少，肾上腺、卵巢等组织胆固醇含量可高达 1%- 5%，但总量很少。生物体有非常精细的机制以调控胆固醇代谢平衡， 但当胆固醇代谢出现障碍时，来自膳食的胆固醇不能从血液中

2、被迅 速代谢，当体内总胆固醇过高，超过合成生物膜、胆汁酸及类固醇 激素等的需要时，将造成血中胆固醇浓度过高，常会导致心血管疾 病、阿尔海默氏病及胆结石等的发生。 相关疾病介绍 （一）冠状动脉粥样硬化性心脏病 【冠状动脉粥样硬化性心脏病概述】 冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease)指 冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或( 和) 因冠状动脉功能性 改变( 痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，统称冠状动 脉性心脏病(coronary heart disease)，简称冠心病，亦称缺血性心脏病 (ischemic heart

3、 disease)。 1979 年 WHO 将冠心病分为以下 5 型：无症状性心肌缺血、心 绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病和猝死。其中心绞痛和心肌梗死尤 为重要。 【冠状动脉粥样硬化性心脏病流行病学】 冠状动脉粥样硬化性心脏病是动脉粥样硬化导致器官病变的最 常见类型，也是严重危害人民健康的常见病。本病多发生在 40 岁以 后，男性多于女性。发达国家常见，美国约有 700 万人患本病，每 年约 50 余万人死于本病，占人口死亡数的 1/31/2 ，占心脏病死亡 数的 50% 75%。在我国，近年来呈增长趋势。20 世纪 70 年代北 京、上海、广州本病的人口死亡率分别为 21.7/10 万人口、1

4、5.7/10 万人口和 4.1/10 万人口；90 年代我国城市男性本病死亡率为 49.2/10 万人口，女性为 32.2/10 万人口。 冠心病的发病随年龄的增长而增高，程度也随年龄的增长而加 重。有资料表明，自 40 岁开始，每增加 10 岁，冠心病的患病率增 1 倍。男性 50 岁，女性 60 岁以后，冠状动脉硬化发展比较迅速， 同样心肌梗塞的危险也随着年龄的增长而增长。年轻的男性患者比 年轻的女性患者多，但绝经后的女性以及年过六十的妇女，其危险 就几乎与男性相等了，甚至大于男性。老年人心脏病发作的可能性 较高。 【冠状动脉粥样硬化性心脏病病因学研究】 1.吸烟者罹患这种疾病的可能性比不

5、吸烟者至少大 2 倍。且与每日 吸烟支数成正比。 饮食：常进较高热量的饮食、较多的动物脂肪、胆固醇者易患本病。 同时食量多的人也易患本病。 2高血压或糖尿病患者，患冠状动脉病的危险增加。 3家族遗传性，若家族中有人患上冠心病，就更容易有心脏病发作。 4体重超重，患冠心病的可能性就比体重正常的人要大。 5缺少运动心脏不强壮者得心脏病发作的机会比健康者高出两倍。 6高血脂：由于遗传因素，或脂肪摄入过多，或脂质代谢紊乱而致 血脂异常。如总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇增高与本 病有关，而高密度脂蛋白的降低易患本病。 7持久的精神压力是公认的致病因素之一。脑力劳动者大于体力劳 动者。 以上因素中

6、，血压过高、体重超标、胆固醇过高是导致冠心病 的最大危险因素。糖尿病人，心血管疾病患者易患的并发症，冠心 病也是其中之一。 冠心病病因与高血压、高脂血症、高粘血症、糖尿病、内分泌 功能低下及年龄大等因素有关。 【冠状动脉粥样硬化性心脏病发病机制】 其发病机理是复杂的，综合性的较长过程。可归纳为四个步骤： 1心血管内皮细胞损害，平滑肌细胞增生。 2血小板粘附于受损的血管壁后，释放出血清素，血栓素 A2、血 小板、因子等。 3低密度脂蛋白由受损的内皮细胞渗入内膜下的平滑肌细胞，并被 吞噬，进入细胞后被细胞内溶酶体的水解酶分解而释放出游离胆固 醇，后者与亚油酸结合，成为重要发病环节。 4在上述病理变

7、化基础上，最终发生冠状动脉纤维化、钙化。 【冠状动脉粥样硬化性心脏病遗传易感性】 三磷酸腺苷结合盒转运体 A1(ABCA1)基因与冠状动脉粥样硬化 性心脏病密切相关。 三磷酸腺苷结合盒转运体 A1(ABCA1)蛋白是一种整合膜蛋白， 它以 ATP 为能源，促进细胞内游离胆固醇和磷脂的流出，在胆固醇 逆转运(RCT) 和 HDL 生成的起始步骤中起重要作用，被称作 RCT 守 门人。核受体 PPARs、 LXRs 和 FXR 对 abca1 蛋白的表达具有调控 作用。人体 50 种组织中存在有 ABCA1 mRNA，在胰、肝、肺、肾 上腺和胎儿组织中 ABCA1 表达水平最高，ABCA1 功能障

8、碍将导致 巨噬细胞内大量的胆固醇沉积而成为泡沫细胞，继而浸润血管壁， 促进动脉粥样硬化的发生发展。 在关联性分析研究方面： 为了探讨 ABCA1 基因 Arg219Lys 多态在中国四川省汉族人群中的 分布及其与冠心病(CHD)的关系，对 396 例 CHD 患者和 417 名正常 人 ABCA1 基因 Arg219Lys 多态位点进行分析。结果表明，对照组 Arg219 Lys 多态 Lys 等位基因及 Lys/Lys 基因型的频率 (0.465、0.228)较 CHD 组(0.381、0.162)显著增高(p0.05)；根据发病 年龄分组，早发 CHD 组 Lys 等位基因及 Lys/Ly

9、s 基因型频率 (0.34、 0.111)明显低于晚发 CHD 组(0.419、 0.205)和对照组(p0.05)；Lys/Lys 基因型患者血浆甘油三酯(TG)水平较 Arg/Arg 基因型显著降低 (p0.05)。提示 ABCA1 基因 Arg219Lys 多态与 CHD 存在相关性，Lys/Lys 基因型可能具有对抗动脉粥样硬化的作用，但 这种作用不伴有血浆 HDL-C 水平的改变。 在王旭东等人对来自北京同仁医院 222 例 CHD 患者和 278 例健康对 照组的研究中发现：R219K 的变异等位基因频率 CHD 组和对照组 分别为 43.9%、50.2%，p 0.05，变异基因型

10、(KK) 携带者频率在急性 冠状动脉综合征(ACS) 组、稳定型心绞痛(SAP)组和对照组中频率分 别为 20.0%、26.9% 和 27.7%，其中 ACS 组与对照组差异有统计学 意义(p 5.20mmol/L(200mg/d1)，男性患病率由 l7连续上升至 33，女性 患病率由 9连续上升至 32%。因此，积极检出、预防和控制血脂 异常成为经济发达地区心血管病预防工作的主要内容之一。 【高脂血症发病机制】 人体内的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固 醇、类固醇) 统称为脂质。临床上，脂质主要指甘油三酯和胆固醇。 血脂是指血浆中的甘油三酯和胆固醇（包括游离的和）蛋白，由蛋

11、 白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂所组成的球形大分子复合体。含甘 油三酯多者密度低，少者密度高。 脂蛋白的蛋白部分是一种特殊蛋白，因与脂质结合担负在血浆 运转脂类的功能，故称为载脂蛋白(apoprotein)。载脂蛋白除了与脂 质结合形成水溶性物质,成为转运脂类的载体以外，还有其他特殊功 能，尤其是参与酶活动的调节，以及参与脂蛋白与细胞膜受体的识 别和结合反应。 血浆中的脂蛋白呈微粒状，核心主要为甘油三酯和胆固醇酯， 外层由磷脂、胆固醇、载脂蛋白构成。水溶性酶可透过表层进入内 层起作用。脂蛋白的代谢有两条途径：外源性代谢途径：是指饮 食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成 CM 及其代谢过程；内 源

12、性代谢途径：是指由肝合成的 VLDL 转变为 IDL 和、LDL，以及 LDL 被肝或其他器官代谢的过程。 其中乳糜微粒 CM 不能进入动脉壁内，一般不致动脉粥样硬化， 但易诱发胰腺炎。血浆极低密度脂蛋白 VLDL 水平升高是冠心病的 危险因素。低密度脂蛋白 LDL 容易进入动脉壁并被氧化修饰，是主 要的致动脉粥样硬化的因素。高密度脂蛋白 HDL 水平升高有利于外 周组织移除胆固醇，防止动脉粥样硬化发生。 高脂血症（高脂蛋白血症）临床上可分为两类：原发性，属 遗传性脂代谢紊乱疾病；继发性，常见于控制不良的糖尿病、饮 酒、甲状腺功能减退症、肾病综合征、透析、肾移植、胆道阻塞、 口服避孕药等。血脂

13、异常与心血管病，尤其与冠心病的发生和发展 密切相关，是代谢综合症的组成成分之一。 已知部分原发性高脂血症是由先天性基因缺陷所致，如 LDL 受体基 因缺陷可引起家族性高胆固醇血症。 而常见继发性高脂血症病因有下列几种： 1、高胆固醇血症：糖尿病、肾病综合症、甲状腺功能减退、 Cushing 综合症 2、高甘油三酯血症：糖尿病（未控制） 、肾病综合症、尿毒症（透 析时） 、肥胖症、雌激素治疗、糖原贮积症（I 型） 、饮酒、系统性红 斑狼疮、异常 -球蛋白血症、痛风 3、高异常脂蛋白血症：各种原因引起的肝内外胆道梗阻、胆汁淤积 性肝胆病、包括肝内胆小管性肝炎、胆汁性肝硬化。 【高脂血症遗传易感性】

14、 已知，载脂蛋白 B（APOB） 、载脂蛋白 E（APOE ）和脂蛋白脂酶 (LPL)三种基因与高脂血症有密切关系。 载脂蛋白 B（APOB）蛋白是乳糜微粒和低密度脂蛋白 (LDL)最主要 的转运蛋白。可以形成低密度脂蛋白胆固醇，通过肝脏细胞表面的 低密度脂蛋白受体 LDLR 介导的细胞内吞作用将脂质代谢的残余物 进行清除。 已有的研究发现 APOB 基因上的多个多态位点的改变而引起的 基因结构变化可能导致编码的载脂蛋白 apoB 和胆固醇结合后的脂蛋 白复合物与肝脏细胞上的低密度脂蛋白受体结合能力下降，导致低 密度脂蛋白胆固醇类在血浆中聚积，无法被排出体外，发生高脂血 症。严重者可对血管的正

15、常运作产生阻碍，引起动脉粥样硬化和冠 心病。 在关联性分析研究方面： Lopez-Miranda J 等人挑选了 72 个西班牙健康男性进行研究，以 观察 APOB 的 XbaI 位点与饮食以及血脂的关系。结果显示 APOB 的 XbaI 位点对于总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量具有明显的影 响(p0.017)，其中 X个体在分别进食了一个周期的饱和脂肪酸类 饮食(p0.012 和 p0.006)、MUFA 饮食(p0.060 和 p0.054)和非饱 和脂肪酸饮食(p 0.022 和 p0.042)后，都会具有更高的总胆固醇和 低密度脂蛋白胆固醇水平。此外还发现基因型和饮食的相互作用对 血浆

16、甘油三酯有显著影响(p0.032)。结果显示总甘油三酯水平对饮 食的反应受到 apoB 的 XbaI 基因型的影响。 在对北京某小学随机抽取的 93 名小学生中，研究儿童血脂谱水 平与载脂蛋白 B (ApoB) 基因变异 XbaI 的关系。发现携带 T 等位基 因血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇平均值显著高于其他个体， 显示 APOB 基因的 XbaI 位点多态性与儿童血脂谱水平有一定关联。 在对北京地区 246 名无关汉族健康个体载脂蛋白 B 基因 Xba I 位点限制性片段长度多态性进行检测及其与血清脂质、载脂蛋白水 平的关系研究表明：北京汉族人群以 C 亚型携带者为主，纯合子占 95左右

17、，而 T 亚型携带者平均血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固 醇及载脂蛋白 B 水平显著比其他人群提高。提示载脂蛋白 B 基因 Xba I 位点上 T 等位基因，在一定程度上影响体内脂质代谢,是血脂 增高的内在易感因素。 载脂蛋白 E（APOE）是一个主要的乳糜微粒的辅基蛋白，可以 与肝脏细胞或者周围细胞上的受体结合。ApoE 蛋白对于甘油三酯蛋 白的正常代谢是非常重要的。APOE 基因的缺陷可能导致由于乳糜 微粒和极低密度脂蛋白无法被正常清除而引发的血清胆固醇和甘油 三酯的升高，进而引发家族性的 脂蛋白异常或者 III 型高脂蛋白 血症。此外 apoE 蛋白还能够调节 淀粉样肽的沉淀以及神经元 蛋

18、白的过磷酸化，对微管蛋白的固定、细胞的再生等都有很重要的 作用。 在关联性分析研究方面：为了研究 apoE 编码基因的亚型在不同类型 的高脂血症中的频率，并观察其对疾病发生的贡献，对 752 个主要 HLP 病患和在捷克人群中随机挑选的 291 例健康人群进行了 apoE 基因的分型。ApoE 的亚型在家族性高胆固醇血症（FH ） 、多基因决 定的高胆固醇血症（PHC） 、家族性混和高脂血症（FCH ）和 III 型 高脂血症中分别进行了频率测定。在所有的 HLP 病患中，4 亚型 的频率比正常人群显著提高，而在 FH 病人中 2 的频率比正常人 群提高。在 PHC 病人中， 4 亚型的频率显

19、著提高而 2 的频率显 著降低。在 FCH 病人中， apoE 编码基因亚型的频率与正常人群中 没有显著差异。而在 III 型高脂血症中 2 的频率显著升高。因此认 为 apoE 亚型对于高脂血症的发生必然有影响，而对于不同亚型的病 症影响不尽相同。 肖志杰等人对湖南收集的 1101 例心脑血管病患例(脑梗死 379 例、 脑出血 313 例、冠心病 257 例、其他类型 152 例)以及正常对照 351 例进行研究，试图观察载脂蛋白 E 基因多态性对血脂水平的影响。 结果显示，调整年龄、性别和体重指数后，ApoE4 携带者的血清总 胆固醇(TC) 、低密度脂蛋白胆固醇和 ApoB 水平显著高

20、于 ApoE3/3 和 ApoE2 携带者(p005)，这种作用在不同性别和不同年龄段中相 似；ApoE4 携带者的甘油三酯(TG) 水平和 E3/3 型差异有统计学意义 (p005)，ApoE2 携带者的高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)水平显著 高于 ApoE4 携带者(p005)。ApoE2 携带者的 HDL-C 水平随年龄 增大而升高(=0.178，p：0.015)，且在 6574 岁年龄段中 HDL-C 水平明显高于 E3/3 和 E4 携带者(p0.05)；ApoE4 携带者的 TC 和 TG 水平随年龄增大而下降(=-0179，p=0009；=- 0.147，p=0.032)。因

21、此认为 ApoE 基因多态性影响血脂的代谢水平， 这种作用在不同性别和年龄段存在；ApoE2 和 ApoE4 携带者对血脂 的作用程度与年龄相关。而 E2 亚型可能更多得发展成为 III 型高脂 血症，而 E4 亚型则可能与 V 型高脂血症关系更为密切。 在取自上海新华医院的 57 名心肌梗塞患者和 53 名体检健康人群的 体脂水平与 apoE 蛋白亚型关系的研究中发现，患者 ApoE 基因型对 胆固醇、LDL 、ApoB 和 ApoE 浓度有显著影响，4 的携带者总胆 固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、apoB 蛋白水平升高，apoE 蛋白水平下降，有较强显著性。 脂蛋白脂酶(LPL) 对富

22、含甘油三酯的脂蛋白（如乳糜微粒和极 低密度脂蛋白 VLDL）的清除来说，是一个重要的组织酶。在 LPL 的催化下，甘油三酯在毛细血管和组织之间的界面上水解，产生脂 肪酸供组织摄取。Apoc II 是 LPL 的激活剂，而 ApoC III 则是抑制 剂。LPL 的缺陷可以产生家族性的 I 型高乳糜微粒血症（I 型高脂蛋 白血症） ，而酶活性的不足会导致 V 型高脂蛋白血症。 在关联性分析研究方面： 在北京市自然人群中随机选取了 670 名 4564 岁男女两性，测 定了非肝素化血浆 LPL 浓度及 LPL 基因 Hind、Pvu多态性。结 果显示：两个基因位点的 12 型杂合子(H1H2 和

23、P1P2)和 22 型纯合 子(H2H2 和 P2P2)的 LPL 浓度均高于 11 型纯合子 (H1H1 和 P1P1) (p0.01) ,同一基因型内 LPL 浓度有较大变异；吸烟、饮酒、体重指 数(BMI)及腰围对血浆 LPL 浓度的影响在 Hind的 H1H1 型纯合子 中、Pvu的 P1P1 型纯合子和 P1P2 型杂合子中较明显，多因素分 析显示,吸烟、超重和腹部肥胖均为 LPL 血浆浓度的独立影响因素， 具有统计学意义(p0.01)。H1H1 、H1H2 和 H2H2 三种基因型的高 TG 血症患病率分别为 18.0%、13.0% 和 0， P1P1、P1P2 和 P2P2 分别

24、为 21.8%、12.7%和 7.6% ,差异有统计学意义(p 0.05, 0.01)。因 此认为 LPL 的 Hind III 和 Pvu II 基因多态性可以影响非肝素化血浆 LPL 浓度，进而影响 TG 水平，其作用同时还受到吸烟、肥胖等因 素的影响。 分析了来自四川地区的 152 例高脂血症患者和 128 例血脂正常 者的脂蛋白酯酶基因内含子 8 Hind 多态性、HDL 亚类组成及相 对百分含量。结果显示高脂血症组 H+H+基因型频率显著高于对照 组，而其他两种基因型频率显著低于对照组(p0.05)。此外在两组中 H+H+基因型者，血清 TG 明显高于 H-H-者，apoB100、T

25、G/HDL-C 比值也明显高于 H-H-者(p0.05)。高脂血症患者 H+H+基因型小颗粒 的 pre1-HDL 、HDL3b 相对含量多于 H-H-者,大颗粒的 HDL2a 、HDL2b 相对含量少于 H-H-者；正常对照组 H+H+基因型 HDL3c 多于 H-H-者，而 HDL2a 少于 H-H-者，其差异均显著(p0.05)。因 此认为中国人高脂血症患者脂蛋白酯酶基因 Hind 酶切位点多态性 与 HDL 亚类的组成相关。 【高脂血症预防干预手段】 1、合理控制饮食，限制饮食热量，每天食物中的胆固醇应减少至 100 毫克，脂肪摄入量减少至占总热量的 30%。同时应控制糖的摄 入。 2

26、、积极治疗可以引起血脂升高的疾病，如糖尿病、慢性肝炎、甲状 腺功能低下等。 3、使用降脂药物。安妥明、烟酸肌醇是降低血甘油三酯的主要药物； 降低血胆固醇的药物有：月见草油、亚油酸及其制剂如益寿宁、消 胆胺、谷固醇、去脂舒、弹性酶、糖酐脂等。此外，中药泽泻、山 楂、蒲黄、首乌、决明子等亦有降低血脂的作用。 4、食盐的摄入，每人每天应少于 8 克。生活方式要注意规律性，适 当的运动可以增加热量的消耗，减少血脂的储积，不吸烟、不酗酒， 并要保持良好的心态。 相关基因位点 基因符号 ABCA1 APOB APOE LPL LPL 基因名称 三磷酸腺苷 结合盒转运 体 A1 载脂蛋白 B 载脂蛋白 E

27、脂蛋白脂 酶 脂蛋白脂 酶 位点编号 rs2230806 rs693 rs429358rs7412 rs320 rs285 风险基因型 GG CT TT 2/3 2/2 2/4 TT CC ABCA1：携带 A 等位基因时可提高血浆高密度脂蛋白含量，对心脑 血管具有保护作用。 APOB：携带风险基因型时导致低密度脂蛋白与肝脏细胞上的 LDLR 受体结合能力下降，血浆内的甘油三酯和胆固醇清除速度减慢，罹 患高脂血症、冠心病的风险上升。 APOE：携带风险基因型时可能导致由于乳糜微粒和极低密度脂蛋白 无法被正常清除，而引发的血清胆固醇和甘油三酯的升高，进而罹 患家族性的 脂蛋白异常或者 III 型高脂蛋白血症的风险上升。 LPL：携带风险基因型导致乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的甘油三 酯的清除能力下降，罹患高脂血症的风险上升。 【个性化指导意义】 基于这些位点相关的科学研究成果和评估方法可以对个体胆固 醇代谢异常遗传易感性风险进行评估并根据检测结果给予个性化指 导建议。例如检出 ABCA1 基因上的风险基因型则可以根据其分子 生物学机理，多食富含维生素 C 的蔬菜、水果，控制钠盐的摄入， 适当锻炼，戒烟戒酒，预防冠心病。