细胞与分子免疫学问答.doc

1、 第 页 BY 06 神经内科课件整理组1 第二章 免疫球蛋白 1. Ig的基本结构，功能和水解片段 （1）基本结构 组 成 由一对较长的和一对较短的多肽链组成 四条多肽链 长链：重链（Heavy Chain， H链）， 450-550 aa， 55-57 KD 短链：轻链（Light Chain， L链）， 214 aa， 24 KD 二硫键：H链和L链之间，两条H链之间 由二硫键连接，呈Y型 分 区 N端：aa序列变化（110个残基） C端 ：则相对稳定 （1）可变区（Variable region， V区） 近N端：V区= 1/2 L链+ 1/4（1/5）H链 （2）恒定区（Consta

2、nt region， C区） 近C端：C区= 1/2 L链+ 3/4（4/5）H链 （3） 铰链区 高变区（hypervariable regio，HVR） 可变区中某些区域的 aa 组成和排列特别易变化或具更高的变易性。 CDR（互补决定区）：Ig 的抗原结合部位和抗原表位互补结合部位，决定抗体的特异性。 铰链区 位于 CH1 和 CH2 之间，富含脯 aa，富有弹性，可自由折叠 意义：能使 V 区与不同距离的抗原结合 补体结合位点易于暴露 IgM 和 IgE 无铰链区 （2）功能区的作用 VL、VH： 抗原结合部位 HVR（CDR）与抗原表位结合 CH1、CL：遗传标志所在 IgG- CH

3、2：补体结合位点，通过胎盘部位 CH3：与各种组织表面IgG Fc受体 （FcR）结合部位 IgM： CH3 ：补体结合位点 IgE： CH2、CH3 ：与肥大细胞、嗜碱性 粒细胞的 （ IgEFc受体FcR）结合部位 Ig的其他片段 J链 （Joining Chain）：连接两个或两个以上Ig单体作用 SIgA：二聚体 IgM： 五聚体 分泌片SP（Secretory Piece）：是SIgA上 的一个辅助成分上皮细胞合成，分泌到黏膜细胞表面 作用：具 抵抗外分比液中蛋白水解酶的降解作用，稳定SIgA的作用。 （3）水解片段 木瓜蛋白酶 IgG 2Fab段 + Fc段 （ 抗原结合片段）（可

4、结晶片段） 胃蛋白酶 IgG F（ab） 2段 + pFc段 （ 抗原结合片段） 碎片 意义：F（ab） 2段保持了与抗原结合的生物学活性， 又减少了 Fc段的生物学活性。可应用于生物 制品研究，如精致抗毒素等。 2. Ig多样性形成的机制 （1）Ig的基因多样性形成机制 组合造成的多样性众多的V区基因片段的组合和轻重链的组合， 众多的V、D、J基因中，重排时每个片段只能取一 个， 就存在多种组合。 VH： 51个基因片段，编码CDR1、CDR2部分的aa DH： 30个基因片段，编码CDR3中的大部分aa JH： 6个基因片段，编码其余的CDR3部分的 aa 和第 四个骨架区 （2）连接造成

5、的多样性 CDR3 区位于 V、J 和 V、D、J 片段连接处，两片段之间可插入或丢失数个核苷酸，增加了互补决定区 （CDR3）的多样性。 第 页 BY 06 神经内科课件整理组2 （3）体细胞高频突变造成的多样性 成熟的 B 细胞重排的 V 区基因，往往在抗原的刺激下发生点突变，突变的频率非常高（每次细胞分裂，大约 每 1000 个 bp 中就有一对发生突变，而其他体细胞的突变频率为 10-10bp。）。 称为体细胞高频突变。 有人计算多样性可达4.8 X 107 ，故针对外界众多的抗原分子，体内可产生数以亿计的不同抗体分子。 3. 小分子抗体的特点 仅含V区结构 ，免疫原性较弱。 分子量小

6、，易通过血管壁，可有效克服肿瘤灶组织对抗体的生理阻抗。 无Fc段，不与非靶细胞的FcR结合，易达肿瘤病灶，适合临床诊断，肿瘤的导向治疗。 与靶细胞抗原结合力较弱。 半衰期短，影响到达肿瘤局部抗体的浓度。 第三章 补体系统 1、 补体三条激活途径的比较 经典途径 MBL途径 旁路途径 激活物质 抗原-抗体复合物 MBL 细菌脂多糖 IgM，2IgG C反应蛋白等 酵母多糖 凝集的IgA，IgG4 参与成分 C1-C9 C2-C9 C3，C5C9 B，D，P，I，H C3转化酶 C4b2b C4b2b C3bBb C5转化酶 C4b2b3b C4b2b3b C3bnBb 作用 参与特异性体液 参与

7、非特异性免疫 免疫的效应阶段 感染早期发挥作用 2、补体的生物学功能 (1)溶解靶细胞： C5-C9参与，形成MAC。 (2)调理作用： 促进吞噬细胞的吞噬作用。 C3b，C4b，i C3b 细菌（Ag）+ Ab +C3b- C3b R：巨嗜细胞-吞噬 单核细胞 中性粒细胞 (3)炎症介质作用 1)激肽样作用： C2a-增加毛细血管通透性， 引起炎症充血 2) 过敏毒素样作用： C3a，C5a，C4a-肥大细胞，嗜硷性粒细胞受体-释放组胺等-毛细血管 通透性 内脏平滑肌收缩 3) 趋化作用： C3a，C5a - 吸附具C3a，C5a受体的吞噬细胞-游走- 补体激活部位。 (4)免疫黏附和清除免

8、疫复合物作用 免疫黏附： Ag + Ab+C- C3b 或 C4b -RBC，血小板 - 较大聚合物-运输至肝脏清除， 易被吞噬细胞 吞噬。 （CR1） 第四章 细胞因子 一、CK 作用的共性和生物学作用 1 细胞因子的共性： （1）理化特性：1）多为低分子量的蛋白或糖蛋白（15-30 KD）2） CK 与靶细胞的结合：无抗原特异性，也不受 MHC 限制 3）微量水平（PM）发挥作用：与靶细胞受体亲合力极高 （2）分泌特点 多源性：一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞也可产生多种细胞因子。瞬时性 短暂 而自限过程（CK 的 mRNA 易降解） 第 页 BY 06 神经内科课件整理组3 2、生

9、物学作用特点 （1）作用方式 自分泌： CK 的靶细胞就是产生 CK 的自身细胞，表现的生物学作用 旁分泌： CK 的靶细胞是产生 CK 的邻近细胞，表现的生物学作用 内分泌： CK 的靶细胞就是产生 CK 的远距离的细胞，表现的生物学作用 （2）作用多样性 细胞因子参与多种机体的病理与生理作用 介导和调节免疫应答，参与炎症反应，促进细胞的增殖与分化，刺激造血， 促进组织修复 （3）作用复杂性 多效性： 一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应。 重叠性： 几种不同的细胞因子也可对同一种靶细胞发挥作用，产生相同或相似的生物学效应。 拮抗性： 一种细胞因子可以抑制另一种细胞因

10、子的某种生物学作用。 协同性： 一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的某种生物学作用。 双向性： 生理调节作用适量 损伤机体过量 3、网络性调节 众多的 CKs 相互诱生、相互促进、相互抑制 、 相互调节， 形成十分复杂的网络。 二、sCKR 的产生，生物学作用与临床的关系 1、可溶性 CKR 产生机制 （1）膜结合 CKR，在蛋白水解酶的作用下， 胞外区脱落，结合能力不变。 sIL-1R sTNFR sIFN-rR （2）CKR 的 mRNA 不同剪接后，新编码的 SCKR 转录子,表达 SCKR, 由细胞分泌至胞外。 （主要） sIL-4R sIL-7R sIFN-Ar （3）膜受体酶解脱落

11、和分泌型 mRNA 翻译同时存在 sIL-5R（a） sIL-1R（a） sSCFR 2、可溶性 CKR 生物学作用 （1）负调作用-与膜结合型 CKR 竞争 CK-阻断 CK 作用-膜受体的正常代谢途径，有利于处于活化状态的细 胞恢复正常水平 （2）载体作用-与 CK 结合，防止 CK 被降解或清除，并将其运送到靶细胞的膜 CKR 处 （3）辅助作用- 使原本对 CK 信号不敏感的靶细胞产生作用 3、sCKR 与临床 （1）检测 sCKR 水平在临床中的应用 辅助早期诊断 病情转归 评估 治疗 1） IL-2R 血清 sIL-2R 水平升高与某些疾病的关系 恶性肿瘤： 白血病 霍奇金淋巴瘤

12、骨髓瘤 肝癌 胃癌 结肠癌 肺癌 鼻咽癌 自身免疫或炎性疾病： RA SLE 重症肌无力 哮喘 病毒感染或其他传染病： HAV HBV HCV HIV HPV 结核病 麻风 痢疾 梅毒 骨髓及器官移植排斥反应 其他：烧伤 消化性溃疡 妊高症 肝硬化 肾功能衰竭 2） IL-6R 血清 sIL-6R 水平升高与某些疾病的关系 炎症及自身免疫性疾病 RA 克隆病 溃疡性结肠炎 感染性疾病 HIV 感染 细菌感染及脓毒血症 肿瘤和白血病 多发性骨髓瘤 慢性淋巴细胞白血病 浆细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤 3） sTNFR sTNFR 水平 升高与某些疾病的关系 炎症及自身免疫性疾病 RA （血清及关节滑

13、液） SLE 感染性疾病 HIV 感染 细菌性痢疾 脓毒血症 第 页 BY 06 神经内科课件整理组4 肿瘤和白血病 肺癌 直肠癌 胃癌 卵巢癌 宫颈癌 慢性淋巴细胞白血病 骨髓移植 其他 孕妇（随胎龄增加而升高，可能是保护胎儿的一种机制） 慢性肾衰 外伤 酒精性肝硬化 （2）SCKR 的临床应用前景 为减轻或防止促炎细胞因子造成的病理损伤提供了新的治疗途径 三、CK 有何临床意义 1. 细胞因子参与了疾病的发生和发展： （1）细胞因子及其受体缺陷（先天性、后天性） 先天性：IL-2 受体 链缺陷= IL-2，4，7 功能障碍=淋巴干细胞不能分化=T，B 细胞不能成熟=免疫功 能严重缺陷（体液

14、，细胞）=先天性重症联合免疫缺陷综合症。 后天性：HIV = CD4T 细胞破坏 = 由 Th 细胞产生的各种细胞因子缺陷（IL-2、4、5、6）=T、B 细胞不能活 化 免疫功能全面下降 =AIDS IL-1 表达过高：细菌感染 =释放内毒素=M = IL-1，TNF-a = 感染性休克 治疗：IL-1 受体拮抗剂， TNF-a 单抗 （2）细胞因子表达过高（炎症，自身免疫病，过敏反应，休克等）IL-1、IL-2R、IL-6 和 IL-6R ；可溶性 CKR 升 高 IL-1 在疾病中的作用 疾病 IL-1 作用 慢性风湿性关节炎 发热、滑膜细胞增生、破坏软骨 川崎病 损伤血管内皮 痛风 尿

15、素结晶引起局部产生 IL-1-炎症 肾小球肾炎 促进肾小球系膜细胞增生， 诱导产生 PGE2 急性髓性白血病 自分泌 IL-1， 促进白血病细胞恶性发生 IL-2R 1974 年，日本人发现成人 T 细胞白血病是一种 IL-2R 病。 IL-6 和 IL-6R IL-6 基因变异=表达失控 =IL-6 过度分泌=IL-6R=造血细胞过度增殖（B 细胞）= 骨髓瘤 3、sCKR 与临床 （1）检测 sCKR 水平在临床中的应用 辅助早期诊断 病情转归 评估 治疗 4） IL-2R 血清 sIL-2R 水平升高与某些疾病的关系 恶性肿瘤： 白血病 霍奇金淋巴瘤 骨髓瘤 肝癌 胃癌 结肠癌 肺癌 鼻

16、咽癌 自身免疫或炎性疾病： RA SLE 重症肌无力 哮喘 病毒感染或其他传染病： HAV HBV HCV HIV HPV 结核病 麻风 痢疾 梅毒 骨髓及器官移植排斥反应 其他：烧伤 消化性溃疡 妊高症 肝硬化 肾功能衰竭 5） IL-6R 血清 sIL-6R 水平升高与某些疾病的关系 炎症及自身免疫性疾病 RA 克隆病 溃疡性结肠炎 感染性疾病 HIV 感染 细菌感染及脓毒血症 肿瘤和白血病 多发性骨髓瘤 慢性淋巴细胞白血病 浆细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤 6） sTNFR sTNFR 水平 升高与某些疾病的关系 炎症及自身免疫性疾病 RA （血清及关节滑液） SLE 第 页 BY 06 神

17、经内科课件整理组5 感染性疾病 HIV 感染 细菌性痢疾 脓毒血症 肿瘤和白血病 肺癌 直肠癌 胃癌 卵巢癌 宫颈癌 慢性淋巴细胞白血病 骨髓移植 其他 孕妇（随胎龄增加而升高，可能是保护胎儿的一种机制） 慢性肾衰 外伤 酒精性肝硬化 （2）SCKR 的临床应用前景 为减轻或防止促炎细胞因子造成的病理损伤提供了新的治疗途径 2. 应用细胞因子治疗某些疾病： （1）添加辽法 肾性贫血：EPO 病毒感染： IFNa-干扰病毒的复制 肿瘤： TNF：瘤灶直接注射（直肠癌） （2）阻断和拮抗疗法 原理：抑制 CK 的产生，阻断 CK 与相应受体的结合，阻断结合后的信号传导过程 应用：自身免疫性疾病、移

18、植排斥反应、感染性休克 抗 TNF 单克隆抗体：减轻、阻断感染性休克 IL-1 受体拮抗剂：炎症、自身免疫性疾病 rs IL-1R：抑制移植排斥反应 （3） CK 基因治疗 四、CK 基因治疗有哪些方法 1、 CK 临床应用存在问题 半衰期短，需要短期内重复给药（静注 IL-2 的半衰期只有 710min） ；CK 的多效性会产生较为严重的副作用。 其它如前期投入大、制备困难、产量低等。 2、免疫效应细胞介导的 CK 基因治疗 逆转录病毒 注射 CK 基因 免疫效应细胞（携带 CK 基因） 机体 电融合 3、CK 基因修饰的疫苗 CK 基因 导入 放射线照射回输 肿瘤细胞免疫原性增强 肿瘤细胞

19、分泌 CKS 激活机体的抗肿瘤免疫 （IL-2、4、6、7、IFN） 4、成纤维细胞等载体介导的 CK 基因治疗 导入 返输 表达 CK 基因 成纤维细胞、骨髓细胞 机体、 成纤维细胞、骨髓细胞 CKs （生命周期长，易于培养， 可在体内持续存在） 5、直接体内途径的 CK 基因疗法 注射 直接将体外 CK 表达载体 机体 载体表达 CKS CKS 发挥效应 （质粒、逆转录病毒、瘤苗病毒等） 6、CKR 基因疗法 CKR 基因 靶细胞 表达 CKR 调亡 （TNFR） （肿瘤细胞） （TNFR） 第五、六章 白细胞分化抗原和黏附分子 第 页 BY 06 神经内科课件整理组6 1、参与T、B细胞

20、识别和活化的常见CD分子 （1）与T细胞识别与活化的有关CD分子 CD 别名 主要分布 配体 功能 CD3 成熟T细胞 TCR-CD3复合体 参与信号传导 CD4 部分T细胞 胸腺细胞 MHC-II 参与信号传导 （Th ） HIV gP120受体 CD8 部分T细胞 胸腺细胞（CTL） MHC-I 参与信号传导 CD2 LFA2 T、NK、 CD58 参与协同刺 胸腺细胞 （LFA3） 激信号传导 CD58 LFA3 广泛 CD2 参与协同刺 激信号传导 CD28 CD4+ T、 50% CD8+ T B7分子 参与协同刺 激信号传导 CD152 CTLA-4 （cytotoxic T ly

21、mphocyte antigen-4） 活化T细胞 B7分子 抑制T细胞活化 起负调节作 CD154 活化T CD40 参与协同刺 （CD40L） T细胞 激信号传导 （2）与B细胞识别有关的CD分子 CD 别名 主要分布 配体 功能 CD79a/CD79b B细胞 与BCR构成： Ig/Ig 浆细胞 BCR-Ig/Ig 参与信号传导 CD21 CR2 EBV受体 B、DC iC3b、C3d 与信号传导 上皮细胞 EBV CD80/CD86 B、DC、APC B7 内皮细胞 CD28 -正调节（T活化） CTLA4 -负调节（抑制T） CD19 B 细胞 各种激酶 加强信号传导 CD40 B、

22、DC、 APC、内皮 CD40L 参与信号传导（B细胞活化的必须条件） 2、选择素家族成员的组成、分布、配体和功能 3、AM 有何生物学作用 第 页 BY 06 神经内科课件整理组7 （1）参与炎症反应 细菌感染细胞或被M吞噬 M 释放淋巴因子CKs：TNF- IFN-，趋化性CKs等 白细胞 内皮细胞 LFA1 ICAM-1 VLA-4 VCAM-1 CD15S P，E 选择素 促使白细胞向内皮细胞黏附向炎症部位游走。 （2）参与免疫细胞的识别与活化 共同组成协同刺激分子，提供刺激信号，参与抗原提呈，识别及免疫细胞的活化。 APC Th/CTL MHC-II/I- CD4/CD8 第一信号

23、+ 抗原肽-TCR-CD3 LFA3 - LFA2 第二信号 ICAM-1 - VLA4 B7 - CD28 （3）参与淋巴细胞归巢 L-选择素- PNAD（外周淋巴结地址素） CD44 - Mad CAM-1 （黏膜地址素细胞黏附分子） LFA1 - ICAM-1、2、3 VLA4 - VCAM-1 淋巴细胞 内皮细胞 促使淋巴细胞归巢到外周淋巴结，黏膜淋巴组织，炎症部位。 （4）参与调节免疫细胞的调亡 （5）其他作用 1）参与凝血、创伤愈合 2）参与细胞的伸展与移动3）参与肿瘤细胞转移等。 4、AM 有何临床意义 （1）AM分子缺陷与疾病 白细胞黏附缺陷病 (leukocyte adhes

24、ion deficiency , LAD-1) LAD-2 LAD-1 80年代报道：一种由于白细胞LFA-1缺乏的先天性疾病。 LFA-1 ： 2亚单位不能与亚单位组装-完整的LFA1分子-白细胞不表达LFA1-白细胞不能进入炎症区- -不能形成脓液。 表现：反复严重感染，致死性。通常采用骨髓移植治疗。 LAD-2 近来发现的另一类LAD病人。 白细胞CD15s表达缺陷-不能与内皮细胞P-、E-选择素结合-影响白细胞游走及向炎症部位移动-形成脓液。 （2）AM分子参与疾病的病理过程 局部组织中的 抗原、炎症因子 刺激 血管内皮受损、活化 ICAM 表达 淋巴细胞，白细胞 第 页 BY 06

25、神经内科课件整理组8 上的 AM 受体表达 血液中的白细胞向炎症部位浸润，加重病变损伤 （CD2、LFA1、VLA4） 治疗设想：阻断 AM 分子与 AM 配体结合 采用抗 LFA-1、抗 ICAM-1、抗 LM 抗体治疗 结果： 类风湿、支气管哮喘获满意效果。 类风湿性关节炎(RA) 机体 抗自身IgG抗体（IgM为主） 自身IgG抗体 中等大小 IC 沉积小关节滑膜 激活补体等（III型超敏反应） 对称性、进行性、破坏性关节病变 类风湿性关节炎 鼻病毒：引起普通感冒，由于型别众多（100多型），难以预防。 发现：90%以上型别的鼻病毒均能与宿主细胞膜上的ICAM-1结合，感染致病。 治疗设

26、想：采用可溶性ICAM-1或抗ICAM-1抗体，阻断鼻病毒与ICAM-1的结合，预防感冒。 （3）AM检测 主要通过细胞膜上及循环种的可溶性AM分子，以了解疾病的进展，估计预后。 VCAM （内皮、上皮、DC、M）： 肿瘤：卵巢、胃肠道、肾、膀胱 败血症休克、肾功能损伤、SLE、类风关 ICAM-1 ： 败血症休克、肾移植后排斥反应、转移性肿瘤、LAD、溃疡性结肠炎 E-选择素 ： 肿瘤：乳腺、胃肠道、败血症休克。 第七章 MHC 分子 1、比较HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能特点 HLA I II 基因座位 B 、C 、A DR、DQ、DP 分子结构 链，2-m 1、1 抗原肽

27、结构域 1、2 链、链， 表达特点 共显性 共显性 分布 所有有核细胞 APC、活化T细胞、精子 血清、尿、初乳 功能 识别、递呈内源性抗 识别、递呈原外源性抗原 受体：CD8分子 受体：CD4分子 识别、调节CTL杀伤作用 识别、调节Th细胞功能 2、HLA的生物学功能有哪些 参与抗原的加工和提呈 内源性抗原-APC-抗原肽+MHC-I -CD8+细胞识别 外源性抗原-APC-抗原肽+MHC-II -CD4+细胞识别 参与对免疫应答的遗传调控 机体对抗原的免疫应答受遗传控制，人类的免疫应答基因可能位 于HLA-II区内。 第 页 BY 06 神经内科课件整理组9 免疫细胞相互作用的限制性 M

28、-Th B-Th Th-Tc Tc-靶细胞 细胞间的作用受MHC的限制 参与免疫调节已证明：MHC 表达水平的高低可直接决定机体抗原产生应答的强弱。通过调控MHC分子的表达水平， 可有效地发挥免疫调节作用 参与T细胞分化过程 引起移植排斥反应 3、HLA与临床有什么关系 HLA与器官移植： 匹配座位的重要性依次为： HLA-DR、HLA-B、HLA-A HLA分子的异常表达和临床疾病 HLA与疾病的关联 HLA与亲子鉴定和法医学 第 11-13 章 1、T 细胞在胸腺内的发育过程 “三步曲”： 1）早期阶段 早期 T 细胞的主要表型为 CD4-和 CD8-,称双阴性细胞（Double Nega

29、tive cell ,DN） 2）.第二阶段 前 T 细胞由双阴性分化为双阳性 CD4+CD8+（ Double Positive cell,DP） 3）.第三阶段 DP 细胞经历阳性和阴性选择，发育为 CD4+或 CD8+的单阳性细胞(Single Positive cell,SP),即成 熟 T 细胞。 2、TH1 和 TH2 的分化和相互转换 主要因素： 1）抗原类型和浓度：低剂量使 TH0TH1；高剂量使 TH0 TH2 细胞。 2）APC 类型：M 提呈抗原诱导 TH1 细胞分化和激活；B 细胞提呈抗原诱导 TH2 细胞分化和激活。 3）局部微环境细胞因子作用： IL-12 促使 T

30、H0TH1； IL-4 促使 TH0TH2 4）其他因素： 黏附分子的作用：朗罕细胞向 TH1 细胞提呈抗原需要黏附分子，向 TH2 细胞提呈抗原无需黏附分子参与。 激素作用：糖皮质激素增强 TH2 细胞活性，脱氢表雄甾酮可增强 TH1 细胞活性 3.CTL 功能-杀伤功能 参与抗肿瘤、抗病毒作用 CTL 杀伤靶细胞的机制：分泌穿孔素；释放多种丝氨酸酯酶，通过活化穿孔素而促进杀伤作用；分泌淋巴 毒素，直接杀伤靶细胞；活化的 CTL 高表达 FasL，通过与靶细胞表面 Fas 抗原结合，可诱导靶细胞凋亡。 CTL 杀伤靶细胞特点：受 MHC-I 类分子限制 4.抑制性 T 细胞（Ts 细胞） 功

31、能- 抑制作用 作用靶细胞：主要是抗原特异性的 TH 细胞和 B 细胞 作用机制：直接对抗原提呈细胞产生胞毒效应；分泌抑制因子发挥作用；通过独特型网络而发挥抑制效应 作用意义：参与免疫调节，抑制自身免疫病产生 能抑制在胸腺内不能形成自身耐受的自身反应性 T 细胞克隆；对“非已抗原”诱发的免疫应答也有 抑制作用， 。 5、B 细胞的分化发育 B 细胞的分化过程可分为两个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期 第一阶段发生在骨髓 骨髓中的 pro-B 细胞丢失 CD43，即转化为 pre-B 细胞，进而发育为 +的不成熟 B 细胞；进 一步发育为 + +的成熟 B 细胞。 发育基本过程：骨髓多能造血干细

32、胞淋巴干细胞前 B 细胞 未成熟 B 细胞成熟 B 细胞。 第 页 BY 06 神经内科课件整理组10 第二阶段发生在外周免疫器官 接受抗原刺激后，B 细胞可发生类型转换，最终分化为浆细胞 6、B 细胞的表面标志 A 表面受体 1、抗原受体（BCR）-SmIg IgM 、 IgD 单体形式存在于细胞膜 2、细胞因子受体（CKR）使 B 细胞活化、增殖 3、补体受体（CR）：CR1（CD35）是 C3b 受体，CR2（CD21）也是 EB 病毒受体。 4、IgGFc 段受体（FcR） 5、丝裂原受体 B 表面抗原 1、MHC 包括 MHC-I 和 MHC-II 2、CD 抗原 有几十种，CD19

33、 为所有 B 细胞共有 2、超抗原激活 T 细胞的特点 强大的刺激能力 无须抗原处理 与 T 细胞相互作用无 MHC 限制性 选择性结合 TCR 链 V 区 超抗原不仅可激活 T 细胞，而且可能诱导 T 细胞的耐受 超抗原的免疫识别位点分为两类：MHC 结合位和 TCRV 区结合的 T 细胞表位 7、超抗原的生物学意义 参与某些病理过程 SAg 刺激大量 T 细胞激活，产生多种细胞因子引起某些疾病。如金葡菌外毒素引起毒素休 克综合征。 SAg 与自身免疫应答 SAg 的强大刺激可能激活体内自身反应性 T 细胞，从而诱发自身免疫性疾病 SAg 与免疫抑制 T 细胞因过度激活而被耗竭 与抗肿瘤效应

34、 CTL 被大量激活而对肿瘤发挥杀伤作用 8.DC 的生物学功能 a、抗原提呈 利用受体介导的内吞作用摄取可溶性抗原；具有强大的液相吞饮功能；通过吞噬作用摄取大颗粒 或微生物。 b、参与 T、B 细胞的发育、分化和激活 提供 T 细胞激活的协同刺激信号，释放可溶性因子等途径调节细胞的 生长与分化 c、免疫调节作用 DC 可分泌多种细胞因子参与免疫功能的调节；分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋 化作用。 d、免疫监视功能 某些前体 DC 对局部各种化学信号十分敏感，在体内发挥免疫监视作用。 9、抗原提呈的途径 （一）溶酶体提呈途径（外源性抗原） ，该过程受 MHC-II 分子限制，又称 MH

35、C-II 类分子途径。 1、APC 对外源性抗原的吸取与加工 抗原物质APC 吞噬（胞饮） 形成吞噬体+溶酶体吞噬溶酶体（内体，含 40 余种酶） 蛋白抗原被水解 肽段 2、抗原肽-MHC-II 类分子形成与转运 内质网 MHC-II 类分子（与恒定链结合） MHC-II 离开内质网恒定链被蛋白酶水解形成 MHC-II+CLIP（II 类 相关的恒定链肽段） 在 HLA-DM 作用下CLIP 解离空载 MHC-II+抗原肽 MHC-II-抗原肽复合物转运到细胞 表面提呈给 CD4+TCR 识别 （二）胞质溶胶提呈途径（内源性抗原） 该过程受 MHC-I 类分子限制，又称 MHC-I 类分子途径

36、，内源性抗原是在胞内合成的抗原蛋白质分子。1、内源性 抗原在胞质溶胶中加工处理 2、抗原肽-MHC-I 类分子形成与转运 .T 细胞介导的免疫应答 分三个阶段：抗原识别阶段；T 细胞活化、增殖、分化阶段；效应阶段 T 细胞活化、增殖、 分化阶段 1、T 细胞活化的信号要求 第 页 BY 06 神经内科课件整理组11 T 细胞的第一激活信号：TCR-CD3MHC-抗原多肽 特点：CD4/CD8 作为共受体与 MHC-II/MHC-I 分子结合，显 著增强 TCR 与抗原肽的结合力 达，从而保护 T 细胞免 于凋亡。 抑制性信号: CTLA-4+B7,防止 T 过度增殖 T 细胞的第二激活信号：

37、又称协同刺激信号 CD28 +B7; CD45R+CD22 LFA-1+ICAM-1; LFA-2+LFA-3; CTLA-4+B7 主要是 B7/CD28，其机制在于增强基因转录并稳定 IL-2mRNA，促进 T 细胞产生生长因子。此外，CD28 分子启动的胞内信号可促进细胞存活蛋白 bcl-xL 的表达，从而保护 T 细胞免于凋亡。 抑制性信号: CTLA-4+B7,防止 T 过度增殖 B 细胞活化后表现 1）膜分子表达，如细胞因子 IL-1，IL-2，IL-4 受体 2）增殖 分化浆细胞和记忆细胞（Tm） 3）合成分泌抗体 4）产生体液免疫效应 第 14 章 细胞凋亡与免疫 PCD, p

38、rogrammed cell death 第一节 细胞凋亡概述 诱导凋亡制剂： 1、Ca /Mg+：为内源性 DNA 内切酶所依赖，Zn 2 能拮抗之. 2、糖皮质激素：常见的凋亡诱导剂,机制为促进凋亡相关蛋白质合成，可被蛋白合成抑制剂抑制。 3、细胞因子： IL-2:可增强 Fas 途径介导的 AICD,增加 FasL 的转录和表达 ,并抑制(Fas 信号抑制剂)的转录和表达 IL-10:可通过 Fas/ FasL，使活动型 SLE 病人 PBMC 凋亡 IL-12:促进 TNF /TNFR 途径引起的凋亡; IFN-:使高表达 IFN-R 的 T 细胞凋亡； TNF、TGF- ：促进凋亡。

39、 4、抗原：Ag 结合 sIgM， sIgM 交联，PKC 激活，胞内钙库释放，诱发细胞凋亡。 5、抗体：抗 sIgM、Fas、CD3/TCR、CD4、CD8 CD23 等抗体诱导表达相应膜抗原的细胞发生凋亡。 6、超抗原及丝裂原：SAg 金葡菌肠毒素诱导胸腺内 DP 细胞凋亡，PWM 诱导 T 细胞凋亡 抑制凋亡制剂 细胞因子： IL-2：可抑制糖皮质激素诱导的1 细胞的凋亡,其抑制凋亡的机制可能是通过蛋白激酶(PKC)活化途径实现的； IL-4:可抑制糖皮质激素诱导的 Th2 细胞凋亡。这可能是通过 bcl-2 的高表达或通过活化 PKC 途径实现的； IL-10:可抑制感染细胞的凋亡；

40、IL-12:可抵抗 60o, 射线引起的小鼠骨髓细胞凋亡； IFN -:抑制低表达 IFN R T 细胞凋亡。 免疫相关的凋亡信号转倒 (一)DR 介导的信号途径 caspase：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶 caspase 家族 : 酶作用点为天冬氨酸残基 caspase 以酶原形式存在于胞内-激活-剪切 caspase-2,8,10,9 为起始（上游） caspase caspase-3,6,7 是凋亡效应（下游）caspase. caspase -3 可以激活降解酶,降解导致细胞凋亡 FasL+Fas Fa 多聚体化 Fas-DD+DD-FADD(Fas associated protei

41、n with death domain) 第 页 BY 06 神经内科课件整理组12 （N 端）FADD-DED+DED-proCaspase8(10)-DISC Cas8(10)活化 tBid 剪切和激活下游 Cas pase 释放细胞色素 C,pro-Cas2,3,9 激活 Cas3、6、7 激活 Cas9 apoptosis (二)线粒体途径 线粒体是各种死亡刺激的感受器。促凋亡信号如损伤、生长因子去除以及大部分化疗药物通常可诱导线粒 体释放细胞色素(cytochrome-c，Cyt C)和其他促凋亡多肽,释放的 Cyt C 与凋亡蛋白酶激活因子 1(Apaf1)相结合， 促使 Apaf

42、1 形成寡聚体。在 ATP/dATP 存在下, Apaf1 招募 procaspase- 9 聚集形成称为凋亡体(apoptosome)的复合体, procaspase 9 通过自我活化产生具有活性的 caspase- 9.最终导致细胞凋亡。 调控机制 1、Bcl-2 家族：。抑制凋亡/ 促进增殖： bcl-2、bcl-xl 等阻止线粒体外膜通透化，从而阻止 cyto-c 释放。 bcl-2 为原癌基因，凋亡抑制基因 通过抑制细胞内内源性氧族的产生而抑制凋亡 抑制 P53,c-myc 的凋亡作用，抗激素、辐射等诱 导的凋亡. bcl-2/bax 抑制凋亡； bcl-xl 与 bcl-2 有协同

43、作用 促进凋亡:分为二个亚类: bax、bak 和 bcl-xs 等, bad、bim、bid 等， bax,bcl-xs 促进凋亡；bax/bax 促进凋亡 激活线粒体，膜通透性改变，释放 cyto-c 激活 caspase-9 途径凋亡。 2、 IAP（inhibitor of apoptosis protein ） 抑制线粒体活性；IPA 结合、抑制 cas-3,6,7；抑制 cas-9 的作用。 3、AIF（apoptosis inducing factor）Endo G(endonulcease G) 由线粒体释放，介导非 caspase 依赖的染色体浓集和 DNA 片断化，促进凋亡

44、。 （三）颗粒酶 B 径 颗粒酶 B（丝氨酸蛋白酶）剪切激活 caspase-3apoptosis 剪切 Bid线粒体释放 cyto-capoptosis 第 2 节 细胞凋亡与免疫生理 免疫细胞的凋亡主要涉及两条途径; 即 DR 途径和忽视所致死亡（death by neglect） 忽视死亡:免疫细胞缺少或丢失赖以生存的外来刺激信号，继而通过线粒体途径所致的凋亡。 如淋巴细胞缺乏细胞因子、抗原的刺激而发生的凋亡。 阳性选择，DP 不能与 MHC 分子结合，经 bcl-2 途径凋亡； 阴性选择，经 Fas 及 Bim 凋亡； CK(IL-10,TGF)、糖皮质激素等参与调节胸腺细胞的凋亡。 细胞凋亡与外周免疫自稳 a.活化诱导的细胞死亡(AICD) 生物学意义:清除过量的活化 T 细胞 清除激活的自身反应性 T 细胞 b. 死亡忽略途径:由细胞因子撤离引起，发生于免疫应答末期。抗原刺激减弱，IL-2,IL-2R 水平降低，活化信号 缺乏