药用辅料在创新药物制剂开发中的应用.doc

1、药用辅料在创新药物制剂开发中的应用 黄胜炎 上海医药工业研究院 新近，国外批准上市的药物新制剂呈现如下特点：制备技术创新-如利用碳酸氢 钠代替肠溶包衣、非再吸收注射植入剂作为修整皮肤皱纹永久性支撑结构、热辅助控释 （controlled heat-assisted drug delivery，CHADD）技术促进局麻药透皮吸收、抗体片段结 合提高靶向给药的选择性、纳米粒技术革除不良反应严重的溶媒、靶向显影和抗体包涂支 架等；给药途径创新（如胰岛素口腔喷雾与粉末吸入给药、芬太尼口腔粘膜粘贴给药、沙 替菲克口腔喷雾给药、铁鳌合剂一日 1 次口服给药、草过敏免疫治疗剂舌下给药、地西泮 直肠给药、氟轻

2、松玻璃体内植入给药和醋酸阿奈他弗眼后给药等） ；减少口服给药服用次数 创新（如口服片剂一月 1 次） ；包装创新（如糠酸莫米松粉雾剂采用获 DuPont 创新包装奖 的容器灌装和白蛋白输液革除使用了 50 余年的玻瓶采用塑袋灌装） 。创新药物制剂的开发， 离不开辅料的应用。性能优良的辅料给制药工业带来勃勃生机，为患者提供优质药品，推 动药物现代化快速发展。 1 制备技术创新 1.1 利用碳酸氢钠代替肠溶包衣 2006 年 2 月底和 3 月底，美国 FDA 分别批准桑塔鲁斯（Santarus）公司的复方速释质子泵 抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠 20 mg/1 100 mg，40 mg/1 100

3、mg 胶囊（商品名：Zegerid）和复 方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁 20 mg/600 mg/700 mg 和 40 mg/600 mg/700 mg 咀嚼片（商 品名：Zegerid Chewable Tablets）上市，用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症状，也可 作为内窥镜确诊的返流性食管炎和良性胃溃疡短期治疗（48 周）用药，也可用于十二指 肠溃疡和返流性食管炎的维持治疗。奥美拉唑 20mg 咀嚼片辅料采用压片用木糖醇 （Xylitab ） 、交联羧甲基纤维素钠（Ac-Di-Sol ） 、羟丙基纤维素（Klucel） 、三氯蔗糖, （Sucralose，蔗糖素） 、草莓香料、硬

4、脂酸镁和红色色淀 ; 奥美拉唑 40mg 咀嚼片辅料采用 直接压片用糖（Dipac sugar） 、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、葡萄香料、硬脂酸镁 和红色与蓝色色淀。 以往上市的奥美拉唑均是缓释制剂，采用包肠溶衣来保护药物免受胃酸破坏，但其延缓了 药物的吸收和对胃酸的初始抑制作用。Zegerid 系列产品（干混悬剂、胶囊和咀嚼片）与奥 美拉唑缓释制剂不同，利用碳酸氢钠代替肠溶包衣。碳酸氢钠可以缓冲胃酸对奥美拉唑的 作用，使其快速吸收和抑制胃酸。 Zegerid 制剂提供清晰的释药曲线图：口服后血药浓度迅速达峰（约 30min） ，可强有力地 控制胃酸，一日 1 次多日给药后胃酸 pH 值

5、大于 4 持续时间 12.218.6h（取决于剂量和制 剂类型） 。 1.2 非再吸收注射植入剂作为修整皮肤皱纹永久性支撑结构 2006 年 10 月底，美国 FDA 批准阿特斯医药（Artes Medical）公司的 ArteFill 上市，用于 修整称作鼻唇皱襞（笑纹）的面部皱纹。本品是首个和迄今唯一的非再吸收美容注射型植 入剂。与目前市售完全可被人体代谢的皮肤填充剂不同，ArteFill 代表了新一类供持久修整 皱纹永久性支撑结构非再吸收性皮肤填充剂中的第一个产品。 本品为 ArteFill 精滤微球混悬于含纯化牛胶原载体凝胶中。阿特斯医药公司以医疗最常用 的合成植入剂材料聚甲基丙烯酸甲

6、酯（polymethylmethacrylate ，PMMA）生产此种微球。 严格控制微球大小以确保产品质量的一致性和安全性。此微球直径为 3050m，肉眼勉 强可见。阿特斯医药公司生产的纯化胶原凝胶符合美国 FDA 和美国农业部（USDA ）质量 准则。ArteFill 注入患者笑纹线内后，微球在皮下作为永久的支撑结构、填平皱纹并防止进 一步产生皱纹。 美国 FDA 批准 ArteFill 上市是基于阿特斯医药公司在美国 12 个月双盲随机对照前瞻性多 中心临床研究的结果。以 ArteFill 治疗的患者（n=251）较以胶原对照品（ Zyplast）改善皱 纹显著和持久。在治疗的第 6 周

7、（疗效主要评价期） ，以 ArteFill 治疗的患者保持皱纹的修 整效果，而胶原对照组回复到治疗前的状态。ArteFill 的安全性可与胶原对照组相媲美。研 究还评价了以 ArteFill 治疗 1 年后的疗效，结果显示其具有持久的安全性和皱纹的修整效 果。 1.3 热辅助控释（CHADD）技术促进局麻药透皮吸收 2005 年 6 月，美国 FDA 批准扎尔斯制药（Zars Pharma）公司的利多卡因/丁卡因 70 mg/70 mg 贴片（商品名：Synera）上市，用于静脉注射时进针和输液时插管、活检和去除损伤皮 肤等某些外科手术等的皮肤麻醉。它是采用该公司 CHADD 技术以及增加皮肤

8、温度从而缩 短局麻起效时间的专利技术制成的多层薄膜局麻制剂。贴片面积约为 50 cm2，其中含药处 面积为 10 cm2。当贴片从包装盒的存储槽中取出时，贴片即开始发热，使局部皮肤温热， 局麻的起效时间为 2030min。辅料采用聚乙烯醇，失水山梨糖醇单棕榈酸酯，尼泊金甲 酯，尼泊金丙酯和水等。 扎尔斯制药公司采用 CHADD 技术正在开发的其它产品还有芬太尼和酮洛芬等（见表 1） 。 表 1 扎尔斯制药公司采用 CHADD 技术正在开发的其它产品 品名 技术 用途 进展 TitragesiaCHADD+芬太尼基质贴片 慢性疼痛和锐痛 /期临床 ThermoProfen CHADD+酮洛芬处方

9、 膝的骨关节炎痛 期临床 ZAS101 CHADD+专利药物处方 惊恐性障碍 临床前 1.4 与抗体片段结合提高靶向给药的选择性 美国 FDA 已批准维温夏生物技术公司（Viventia Biotech Inc.）的普罗昔铵（商品名 Proxinium，原称为 VB4-845）为罕用药物，用于治疗晚期、复发性头和颈部肿瘤。 普罗昔铵系由抗体片段与杀癌作用部位的结合，进行靶向给药治疗。本品靶向大多数头和 颈部细胞表面蛋白质，对肿瘤直接释放强效抗癌作用部位，可避免损伤健康正常组织。 美国罕用药物条例对药物研发公司提供财政、审批和销售的激励，以促进美国罹患少于 20 万例罕见疾病或症状的药物开发与上

10、市。该产品获准上市使维温夏公司获得了多种激励， 包括批准上市后 7 年的市场专卖权。头和颈部癌症包括喉、舌、嘴、口腔和咽喉的癌症， 是全球第 6 种最常见的癌症。仅在美国每年新诊断出头和颈部癌症患者达 5 万多例。尽管 采用了积极的措施，如根除手术、放疗和（或）化疗，但长期存活率在以往 30 年内尚未得 到根本改善，5 年存活率低于 40。2/3 以上的患者仍处于晚期阶段，治愈常难以如愿以偿。 1.5 纳米粒技术革除不良反应严重的溶媒 白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液（商品名：Abraxane）用于转移性乳腺癌联合化疗失 败后或辅助化疗 6 个月内复发的乳腺癌，其获准上市标志着可采用 ABI

11、专利纳米粒白蛋白 结合技术制备新一类“蛋白质结合粒”药品。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不 含不良反应严重的溶媒。 由于本品采用纳米粒技术，辅料采用白蛋白。可以普通静脉插管高出 50的剂量在 30min 内将紫杉醇快速释至体内。采用 Cremophor-EL 为溶媒的紫杉醇普通注射剂 Taxol 使用前需 使用甾体类激素和抗组胺类药进行预防治疗以避免过敏反应，而且输注时间长达 3h 1.6 靶向显影 埃匹克斯制药（EPIX Pharmaceuticals）公司的加磷西特三钠（ gadofosveset trisodium）注射 剂（商品名：Vasovist）是首个应用其靶向显影专利技术制

12、备的产品，辅料为调节 pH 值用 的氢氧化钠、盐酸和注射用水。 用于已知或疑有血管疾病患者采用磁共振血管造影的腹部和四肢显像。Vasovist（先前称为 MS-325）系一以钆为主的磁共振显像血池造影剂，最佳化长时间血管增强剂。静脉注射后， Vasovist 与血浆中的人血清白蛋白可逆性结合，因而较现有造影剂提高了对比强度和延长 了显像时间窗。本品设计使用更灵活和用途更广泛，包括磁共振显像的临床实践中高效扫 描。 在 4 项多中心期临床研究中，Vasovist 显示诊断效果较未增强的磁共振显像具有统计学 上的提高。在腹部和周围血管系统中显示其技术、诊断效果和作出治疗决策的优点。 Vasovis

13、t 增强的磁共振显像总的准确性（如盲点测定）可与 x 线血管造影术相媲美。 1.7 抗体包涂支架 奥布斯奈希（OrbusNeich）公司的世界上首个生物工程支架（商品名：Genous）用于加速 自然痊愈以防止冠脉血栓形成，使再狭窄减至最小程度。本品在植入区以快速和控制的方 式促进组织痊愈，而不是强效抗增生药物支架在支架抑制痊愈，包括内皮覆盖。 Genous 不含聚合物和药物，以抗体包涂，捕获患者自身循环的内皮远祖细胞。在数分钟至 几小时内，以内皮细胞层钝化植入支架。这不仅可使再狭窄最小化，而且还可预防血栓形 成。本品治疗的理念与药物包涂支架对组织的抑制根本不同，它在介入心脏病学领域大有 发展前

14、景。Genous 技术对治愈内皮远祖细胞作用如同 “磁石 ”，创立覆盖植入支架快速和 安全的单层。 2 给药途径创新 2.1 胰岛素口腔喷雾与粉末吸入给药 自 1921 年 Banting F 和 Best C 博士发现胰岛素创造医学奇迹以来，拯救了无数糖尿病患者 的生命，但以往一直只有注射剂。加拿大杰雷克斯生物技术公司（Generex Biotechnology Corporation）历经约 10 年的潜心研发，在厄瓜多尔获准上市了全球第一个胰岛素口腔喷雾 剂（商品名：Oral-lyn）专利产品，用于治疗 1 型和 2 型糖尿病。 此新给药途径的制剂，以该公司的专利 RapidMist 释

15、药装置将胰岛素释至人口内，被口腔 粘膜吸收而不沉积于肺部。Oral-lyn 提供了安全、简易、方便、快速有效的胰岛素给药新 途径。通过舒适用药和提高患者的顺应性、延缓糖尿病许多并发症的发作，改善患者的生 活质量。RapidMist 释药系统就像普通吸入剂，但它是采用压缩的氟碳抛射剂释放肽类或蛋 白质类药物的气雾剂。研究显示，给药后 20min 该系统可使胰岛素达到治疗血药浓度，使 其有可能代替胰岛素注射给药。 2006 年 1 月，欧盟和美国 FDA 分别批准了辉瑞公司的人胰岛素（rDNA 源）粉末吸入剂 （商品名：Exubera）治疗成人 1 型和 2 型糖尿病。本品是首个非注射的胰岛素吸入

16、型制剂， 代表了治疗糖尿病制剂的重大发展。 奈克塔（Nektar）公司与辉瑞公司合作开发了此吸入器和胰岛素粉末制剂。辉瑞公司负责 Exubera 的市售、生产和临床开发。奈克塔公司提供 Exubera 胰岛素生产工艺和吸入装置制 备技术的支持。 Exubera 系人胰岛素速效干粉吸入剂（1mg ，3mg/剂） ，餐前使用简便手持吸入剂，将药物 释至肺部。其重 124g，大小像一副眼镜，每次均可释出准确和精确剂量胰岛素。辅料采用 柠檬酸钠二水物，甘露醇，甘氨酸和氢氧化钠。 Exubera 是迄今最热门和创新的治疗糖尿病药物制剂开发计划之一，辉瑞公司已投资 10 亿 多美元，并投资开设了 2 个生

17、产企业：在德国法兰克福世界上最大的胰岛素生产厂；在美 国印第安纳州特雷霍特的高技术生产厂。 Exubera 已对 2 500 例 1 型和 2 型糖尿病成人患者平均连续 20 个月的有效性和安全性研究。 结果显示，本品控制血糖浓度的疗效可与胰岛素注射给药相媲美。以常规口服药物不能很 好控制血糖浓度的 2 型糖尿病成人患者采用 Exubera 治疗显示，可大大改善对血糖浓度的 控制。此外，患者对采用 Exubera 整个治疗较胰岛素注射或口服给药的满意度和可接受性 好。 2.2 芬太尼口腔粘膜粘贴给药 2006 年 9 月底，美国 FDA 批准赛法龙（Cephalon）公司的芬太尼口腔粘膜粘贴片

18、（商品 名：Fentora）上市，用于癌症患者对持续癌症痛应用阿片类药物呈耐受性的锐痛。Fentora 是首个唯一批准此适应证的口腔粘膜粘贴片，也是赛法龙公司今年上市的第二个药品。 Fentora 剂量规格：芬太尼 100g，200g，400g，600g，800g/片。 此锐痛的特征是快速发作、增强和持续时间相对短的长期疼痛。据美国癌症协会报告的数 据估计，2006 年美国 80 万癌症患者忍受着锐痛。临床研究结果确认 Fentora 对癌症引起的 锐痛安全有效，而且解除疼痛较口服阿片类药物快。 本品适于癌症患者对癌症持续疼痛应用阿片类药物耐受性的锐，患者对阿片类药物的耐受 性的判断标准是：口

19、服吗啡至少 60mg/d，或芬太尼透皮给药至少 25g/h，羟考酮至少 30mg/d、氢吗啡酮至少 8mg/d 或 1 周或时间更长时等剂量其它阿片类镇痛药。 常使用普通口服短效阿片来治疗锐痛，口服后被胃肠道吸收的起效时间为 3045 分钟。以 Fentora 释药技术约一半的药物直接通过口腔粘膜吸收进入血液，起效快。Fentora 在安慰 剂对照的临床研究中显示，第一终点疼痛强度总差异（SPID30）在统计学上有显著改善 （P0.01） ，临床上一些患者显著减轻疼痛强度和在第一测定点 15 分钟内大大解除疼痛。 此外药物动力学数据表明，全身性血液循环中出现芬太尼来说 Fentora 较柠檬酸

20、芬太尼含 片（商品名：Actiq）早，而且浓度约高出 30。因而，Fentora 可以较 Actiq 小的剂量达到 相同的疗效。 Fentora 是首个芬太尼口腔粘膜粘贴片，也是自 1998 年以来治疗阿片耐受性癌症患者锐痛 的首个新品。本品是赛法龙公司西玛（Cima）子公司采用 OraVescent 释药专利技术开发的。 将 Fentora 无糖片置上面颊与后磨牙牙龈间，与唾液接触产生反应后释出二氧化碳，暂时 改变 pH 值可使片剂充分溶解，继而使药物快速通过口腔粘膜。 2.3 替菲克口腔喷雾给药 英国 GW 制药公司的沙替菲克（商品名：Sativex ）口腔喷雾剂是全球首个采用大麻植物提

21、取物制成的新颖的处方药，主要成分是 -9-四氢大麻酚（ THC）和大麻二酚（CBD） ，辅 料采用乙醇，丙二醇和薄荷油。每次使用 Sativex 均释出标准剂量：THC 2.7mg/喷和 CBD 2.5mg/喷。 Sativex 通过喷雾泵将本品释至舌下或口腔内粘膜上，剂量较口服片更灵活，使多发性硬化 患者可自行按神经痛的严重程度调节剂量并自我给药。由于患者间、甚至同一患者在不同 时间内疼痛的严重程度不同，这种给药方式可以适合不同的需要。 2.4 铁鳌合剂一日 1 次口服给药 美国 FDA 在世界上首次批准诺华公司的去铁斯若（deferasirox）分散片（商品名： Exjade）上市首个和迄

22、今唯一一日 1 次的口服铁鳌合剂，用于治疗成人和 2 岁及其以 上儿童由于输血引起的慢性铁过载。辅料采用乳糖一水物，聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯 吡咯烷酮，微晶纤维素，十二烷基硫酸钠，微粉硅胶和硬脂酸镁。 本本品属饮用型的铁鳌合剂（将片剂分散于一杯桔汁、苹果汁或水中） ，而以前患者体内铁 过多时常规治疗方式需每夜皮下输注且持续 812h，一周 57 夜，极为不便。口服给药 摆脱了长时间输注治疗的麻烦，可望大大提高患者对铁鳌合剂治疗的可接受性，尤其是儿 童。 体内铁过量对生命有潜在的威胁，治疗某些类型少有的慢性血液疾病（如珠蛋白生成障碍 性贫血，镰状细胞性贫血和其它罕见的贫血以及骨髓增生异常综合征

23、）不可避免的需经常 输血。体内过量的铁可导致肝、心脏和内分泌腺损伤。人体内无内在去除过量铁的机制， 故铁鳌合剂可有效地治疗输血引起的铁过量。 本品的上市申请是基于 Exjade 1 年降低肝内铁浓度的期临床研究结果。 1 000 多例成人 和儿童是进行研究铁鳌合剂最大的全球展望性临床研究计划中的主要部分。肝内铁浓度是 接受输血患者体内铁浓度的检测指标。Exjade 研究显示，以 20 mg30mg/kg/d 用药可维持 和降低珠蛋白生成障碍性贫血、镰状细胞性贫血和其它罕见的贫血以及骨髓增生异常综合 征患者体内的铁浓度。 2.5 草过敏免疫治疗剂舌下给药 2006 年 3 月，瑞典药品管理局批准

24、阿尔科-阿贝罗（ALK-Abell）公司的草过敏免疫治疗 剂舌下速溶片（商品名：Grazax）上市，用于治疗草花粉过敏。该公司将采用欧盟共同认 可的审批程序在欧洲其它国家递交 Grazax 上市申请。 Grazax 将免疫治疗与方便给药的速溶片制备技术完美结合。此片剂内含草过敏原标准化提 取物，剂量为 75 000 SQ-T。一日 1 次，置舌下数秒钟内即可。Grazax 是不需增加剂量的 基准治疗，诱导减少或潜在抑制对草花粉过敏的免疫反应至少需在花粉季节前 8 周开始治 疗。它可减轻过敏症状，初始治疗后还可减少解除过敏症状类药品的需求。免疫治疗通常 需进行 3 年，以获得持久疗效。 在最大的

25、临床研究计划中，进行过敏免疫治疗包括 6 项临床研究，总共 1 700 多例患者。 研究表明，Grazax 用药方便，在良好的安全范围内疗效高。此研究还确定了最佳剂量为 75 000SQ-T。 2.6 地西泮直肠给药 瓦利安特制药国际（Valeant Pharmaceuticals Internatiomal）公司的地西泮直肠用凝胶（商品 名：Diastat AcuDial）是美国 FDA 迄今唯一批准在家安全、快速治疗癫痫急性发作的药品， 是一种不需培训方便使用的释药系统。辅料采用丙二醇，乙醇（10） ，羟丙基甲基纤维素， 苯甲酸钠，苄醇（1.5%） ，苯甲酸和纯水。 Diastat Acu

26、Dial 释药系统配有剂量刻度，可选择和固定剂量，用药剂量范围为 520mg。 此释药系统不需冷藏或特殊处理，故可储存在家中、办公室或旅行时携带。 2.7 氟轻松玻璃体内植入给药 博士伦（Bausch & Lomb）公司的氟轻松玻璃体内植入剂（商品名：Retisert）在世界上首 次获准用于治疗影响眼后节慢性非感染性眼色素层炎。Retisert 微技术释药系统由微小储药 库组成，缓缓释出皮质类消炎药氟轻松直接达眼后长达约 2.5 月，显著减少药物的全身性 不良反应。本品采用辅料微晶纤维素，聚乙烯醇和硬脂酸镁制成。 2.8 醋酸阿奈他弗眼后给药 奥尔康（Alcon）公司的醋酸阿奈他弗（aneco

27、rtave acetate）眼用混悬液（商品名：Retaane） ， 用于治疗由于渗出性老年视网膜黄斑变性（AMD）引起的窝下鳞脉络膜新血管形成 （CNV） 。 本品主要用于维持渗出性 AMD 患者的视觉。阿奈他弗系一抑制血管异常生长（其过程科 学术语称为血管生成）的药物，是通过对甾体化合物的结构修饰后获得的一个具有强效抗 血管生成的化合物。 本品每六个月 1 次给药，通过钝梢尖弯曲插管将药物释至眼后而不穿刺眼球。此释药方法 可避免将药物直接注入眼内引起最常见的眼内感染和视网膜剥离危险的不良反应。 3 减少口服给药服用次数创新 罗氏公司和葛兰素史克公司的伊班膦酸钠（ibandronate so

28、dium）150mg 片（商品名： Boniva）是首个和迄今唯一用于治疗绝经后妇女骨质疏松的一月口服 1 次药品。辅料采用 乳糖一水物，聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇 6000，微晶纤维素，微粉 硅胶，纯硬脂酸和纯水。 本品是治疗任何慢性病中迄今第一个上市一月 1 次 1 片的口服片。患者一年只要服用 12 片， 而目前以双磷酸盐治疗每周服用共需 52 片。本品批准意义重大，它向患者提供了有效且服 用方便的药品。 3 年多的研究显示，一日 1 次的伊班膦酸钠（2.5mg ）获准用于治疗和预防骨质疏松可显著 减少绝经后骨质疏松妇女脊椎新骨折的发生率和增加绝经后无骨质疏松妇女的骨矿

29、物质密 度（BMD） 。 一月 1 次口服伊班膦酸钠（150mg ）片的批准是基于对 1 602 例绝经后骨质疏松妇女多国随 机双盲研究。结果显示，治疗一年后本品一月 1 次给药增加腰脊柱和其它骨骼部位的 BMD 至少可与小剂量一日 1 次持久给药相当。 4 给药方案创新 自 20 世纪 60 年代口服避孕药上市以来，制剂有了很大的发展。传统的给药方案是 21d 给药，7d 给予安慰剂，旨在刺激形成自然的月经周期。使用较长时间（7d）的安慰剂间隔， 以抗较高的口服雌激素剂量，使每月能停止经血。当今先进的避孕理念是：采用小剂量雌 激素，以缩短无药周期。除降低雌激素用量外，还与各种孕激素联合用药，

30、改变给药方案 向妇女提供依序服药可能是她们的所需。YAZ 将这些优点结合在一个制剂内。 2006 年 3 月，美国 FDA 批准德国先灵公司的美国子公司伯列克斯（Berlex）公司的复方屈 螺酮/雌二醇 3mg/20g 制剂（商品名：YAZ）上市，24d 给药用于避孕。本品是首个 24d 给药的口服避孕药，较 21d 给药的口服避孕药对体内激素的波动小。在一项 1 027 例妇女 完成 11 480 个治疗周期的大规模临床研究中，确定了 YAZ 的安全性，显示避孕有效率达 99。 2006 年 5 月，美国 FDA 批准杜拉美德制药（Duramed Pharmaceuticals）公司延长周期

31、的口 服复方避孕片 Seasonique 上市,本品由左炔诺孕酮/ 炔雌醇 0.15 mg/0.03 mg 片和炔雌醇 0.01 mg 片组成。Seasonique 也是一种延长周期的口服避孕药，以小剂量提供持续的雌激素支持 来取代 7d 安慰剂片。 按 Seasonique 延长周期的给药方案，妇女连续 84d 服用左炔诺孕酮/炔雌醇 0.15 mg/0.03 mg 片，随后 7d 服用炔雌醇 0.01 mg。此给药方案将停药后出血周期从每月减少至每年 4 次。 在美国 43 处对约 2 550 例 1840 岁妇女进行了随机开放式多中心临床研究，关键的临床研 究持续了 12 个月（4 个

32、91d 周期） ，研究结果支持了 Seasonique 的给药方案。 5 包装创新 5.1 糠酸莫米松灌装粉雾吸入器 先灵葆雅公司的糠酸莫米松粉雾剂（商品名：Asmanex）采用获 DuPont 创新包装奖的使用 方便的吸入器具，不含抛射剂，患者用药时不需用手与呼吸配合，装有数字计量器，使患 者可直观到剩余剂量。 研究表明，本品可根本改善患者的肺功能，减少使用急救药品和患 者夜间醒来次数，且显著改善咳嗽、哮鸣等日间症状。 一项 12 周对 400 例以往依赖使用吸入糖皮质激素治疗的持续哮喘患者进行多中心随机双盲 安慰剂对照临床研究显示，本品能根本改善患者肺功能并减少了对沙丁胺醇（急救药品） 的

33、使用。研究结束时，Asmanex 治疗组患者显著减少夜间醒来次数和改善日间症状。 5.2 白蛋白输液软塑袋包装 迄今，百特公司以玻瓶包装的 25（人）白蛋白输液（商品名：Buminate）在整个美国各 医院对心肺旁路手术患者、休克、失血和严重烧伤患者已使用了 50 余年。2005 年 10 月， 美国 FDA 批准百特保健公司的 25（人）白蛋白溶液首次以柔软塑袋包装（商品名： Flexbumin）上市，有两种规格：50mL 和 100mL。辅料采用调节 pH 值用的碳酸氢钠和 （或）氢氧化钠，稳定剂为乙酰色氨酸钠（sodium acetyltryptophanate）和辛酸钠。溶液中 不含防

34、腐剂和凝聚剂，钠含量为 14515 mEq/L。 本品采用百特公司的 Galaxy 柔软容器包装系统可保持白蛋白质量和成品室温储存的专 利多层膜包装系统，室温储存可长达 2 年。Flexbumin 的适应证和稳定性与白蛋白瓶装输 液相同，其柔软容器包装为医护人员使用提供了方便、不会破碎且更适合医院药品盘存系 统。柔软容器较轻，所需空间小，总之在处理药品时可节约经费。以往，由于需要有惰性、 坚固和阻隔高水蒸汽和氧所需的制备技术，无单一塑袋可用于白蛋白输液灌封，只能玻瓶 灌装。 5.3 依泽那太预填充笔形注射器 阿米林（Amylin）公司和礼来公司的依泽那太（exenatide）注射剂（商品名：B

35、yetta）辅助 治疗不能用二甲双胍和磺酰脲类药物控制血糖的 2 型糖尿病患者。本品为首个称作肠促胰 岛素模拟剂（incretin mimetics）的新一类治疗 2 型糖尿病的药品，具有像人肠促胰岛素激 素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相似的作用：进食引起 GLP-1 分泌，后者通过其在胰腺导 管周细胞和 细胞、肾、胃和脑等器官内的受体产生所需的调节血糖作用。 本品除了作为口服辅助治疗药品外，美国 FDA 正在批准其作为常规单独用药治疗 2 型糖 尿病。Byetta 制成固定剂量患者自己可自行用药的预填充笔形注射器（每剂 5g 或 10g） ，供早餐和晚餐前皮下注射。 参考文献： 1 夏华

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