药物性肾损害.doc

1、 药物性肾损害 药物性肾损害，指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，是 由包括中草药在内的不同药物所致、具有不同临床特征和不同病理类型的一组疾病。近年来由于各种抗菌 药物的广泛应用或滥用药物致使药物引起的急慢性肾衰的报道日渐增多，其中急性肾衰约占 34.2%，同时 由于部分医师对药物毒副作用认识不足或将药物的中毒症状误认为原发性肾脏病的表现而延误治疗，甚至 发展为不可逆转的肾衰。因此，了解药物对肾脏的毒性作用并合理用药，对于最大限度地降低药物性肾损 害的发生具有重要的临床意义。 一、概述 （一） 、药物性肾损害的发病机制 1、直接肾毒性 药物通过直接损害机制损

2、伤肾小管。其直接作用与浓度有关，当药物在肾小管内浓度 增高至中毒浓度时可直接损伤肾小管上皮细胞。当毒素浓度低时，主要损害小管细胞的功能，在近端小管 引起 Fanconi 综合症；在远端小管可引起浓缩功能及排酸功能丧失。如毒素浓度高，则可导致小管细胞坏 死，在近端小管诱发急性肾功能衰竭；在远端小管引起肾性尿崩症或肾小管性酸中毒。 2、免疫反应 某些药物及其降解产物与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，使其成为抗原 从而诱发免疫反应；此外坏死的肾小管上皮细胞亦可成为抗原，致使自身抗体形成，通过抗原-抗体复合 物机制导致肾小管和肾间质的病变。免疫反应性肾损害一般与药物的剂量无关。 3、梗阻性因素

3、 某些药物如磺胺、氨甲喋呤等可在尿路中形成结晶堵塞肾小管、肾盂、肾盏或输尿管， 因尿路梗阻而引起急性肾功能衰竭。 4、肾脏血流动力学改变 某些药物（如二性霉素 B、NSAIDS、止痛剂等）可引起肾血管收缩、肾血 流量减少下降而致肾损害。 5、药物性肾损害诱发因素 原有肾病变，特别是已有肾功能减退、低蛋白血症、血容量不足、严重贫 血及老年患者等，均使药物对机体的毒性加大，常诱发肾损害。 （二） 、药物性肾损害的肾脏病理改变 各种药物(特别是抗菌药物)对肾脏某些部位有特殊的亲合力，因而不同药物所致肾病变的组织学变化 有所不同，其中以肾小管间质受累最为常见，肾小球和肾血管受累者较少。 1、以肾小管间

4、质受累为主者 （1）急性肾小管坏死 以氨基甙类抗生素引起者最为常见，其次是头孢类抗生素，系由药物对近端 肾小管上皮细胞产生直接毒性所致。二性霉素 B、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、大剂量青霉素等对远端肾 小管上皮细胞的直接毒性亦可导致急性肾小管坏死。主要病理改变表现为近端肾小管上皮变性、坏死、基 底膜断裂及间质水肿。重症病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。 （2）急性过敏性间质性肾炎 常由于青霉素族(如半合成青霉素、新青霉素 I、II、III、青霉索 G、氨 苄青霉素等)及头孢菌素类的过敏反应所致。肾间质呈变态反应性炎症病理变化，表现为肾间质高度水肿、 有多数嗜酸细胞、淋巴细胞及单核细胞浸润，I

5、gG 沿肾小管基底膜呈线样沉积，常伴 C3 沉积，同时见肾小 管上皮细胞变性及坏死。 2、以肾小球受累为主者 非甾体类消炎药、利福平、青霉素、青霉胺所致的肾损害可以肾小球受累为主。病理变化表现为肾 小球肾炎。药物不同，病变类型亦可能不同；利福平可引起新月体肾炎，消炎痛、青霉胺或青霉素可引起 肾小球轻微病变、局灶增生性肾炎、新月体肾炎或膜性肾病。 (三) 、药物性肾损害的临床表现 药物性肾损害在临床上常表现为以下几种综合征。 1、急性肾衰综合征 药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多为非少尿型，用药后每日平均尿量常大于 1000m1，但血肌酐、 尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗量下降，可伴

6、有代谢性酸中毒及电解质紊乱。停药后肾 功能渐恢复，肌酐清除率复升，进入多尿期后血肌酐及尿素氮降至正常范围。肾小管上皮细胞的功能及结 构恢复正常则需半年至一年之久。重症、病情复杂者及老年患者肾功能损害常难以恢复而逐渐演变为慢性 肾功能不全，需依赖透析治疗以维持生命。 2、急性过敏性间质性肾炎综合征 由于药物过敏所致，临床表现为用药后出现： 全身过敏反应，包括药物热、药疹、全身淋巴结肿 大及关节酸痛、血嗜酸白细胞计数升高、血 IgE 升高。 肾脏过敏反应，表现为无菌性白细胞尿，尿沉 渣见嗜酸性白细胞占 13 以上。 肾小管功能减退，重症可导致急性肾衰。 3、急性肾炎综合征或肾病综合征 由药物诱发免

7、疫反应而导致肾小球肾炎临床表现为蛋白尿、血尿、血压升高及浮肿。少数病例出现 大量蛋白尿而呈肾病综合征表现。肾小球滤过功能减退，肌酐清除率下降，血肌酐及尿素氮正常或升高。 4、急性梗阻性肾病综合征 由于药物结晶梗阻尿路，致使患者突然无尿、血尿素氮及肌酐迅速升高，同位素肾图示梗阻图形。 二、临床上几种常见的药物性肾损害 （一）抗生素引起的肾损害 抗生素和其他药物一样，大多是经肾脏排泄。由于某些抗生素所造成的肾损害临床表现往往缓慢发 生，不易察觉，而发展成为不可逆性肾功能衰竭甚而造成死亡。当前抗菌药物的广泛应用，尤其是大剂量 和联合应用时，对肾脏的毒性作用更应引起临床工作者的重视。 1、抗生素肾毒性

8、的机制 (1) 药物对细胞的直接毒性作用 绝大部分抗生素及其代谢产物要经过肾脏的排泄或代谢，在此过程中 可直接损伤肾组织。此种组织损伤程度常与药物剂量及疗程呈正相关关系，当药物在肾小管内浓度增高至 中毒水平时，可直接损伤肾小管上皮细胞。 (2) 药物引起的免疫反应或过敏反应 某些抗生素及其代谢产物与宿主蛋白相互作用使其成为抗原或半 抗原，而诱发机体抗体的产生，抗原-抗体复合物沉积于肾小球毛细血管基底膜及小动脉基底膜上，此外 坏死的肾小管上皮细胞亦可成为抗原通过免疫反应介导肾小管和肾间质的病变。 (3) 药物沉积引起的梗阻性肾病变 某些抗生素如磺胺类药物在尿中形成结晶沉淀于远端肾单位，堵 塞肾小

9、管、肾盂、肾盏，引起肾内梗阻或结晶体性肾病变，如导致尿路的急性梗阻可并发急性肾衰。 2、 抗生素的肾毒性表现 (1) 急性间质性肾炎（AIN） 某些抗生素可引起急性间质性肾炎，包括：青霉素及其衍生物；头孢菌素类；其他抗生素如利福平、 万古霉素、米诺环素、磺胺类、cotrimoxazole 等。 临床表现 临床症状一般于用药后两周发生。全身症状包括发热、关节疼痛、红斑性丘疹，大多 数患者表现为非少尿型急性肾功能衰竭伴小管性蛋白尿，肉眼或显微镜下血尿，尿中嗜酸粒细胞增多。小 管功能受累表现为肾脏浓缩功能减退及肾小管性酸中毒。外周血嗜酸粒细胞增多。但仅有一小部分患者临 床上出现典型的 AIN 表现。

10、 肾脏病理学改变 光镜下显示肾间质弥漫性淋巴细胞、浆细胞和嗜酸粒细胞浸润。在病程后期肾 间质纤维化、偶见上皮样巨细胞呈非干酪性肉芽肿。免疫荧光检查常为阴性，肾小球和血管无异常。 诊断 接受上述抗生素治疗的患者若发生急性肾功能衰竭需疑及 AIN，当临床上无典型的 AIN 时诊断常常困难，若患者合并有其他原因所致的急性肾衰时临床表现更复杂。因此，有肾外表现时，如发 热、皮疹、血和尿中嗜酸粒细胞增多，均需高度疑及 AIN，必要时行肾活检以进一步明确诊断。 治疗及预后 AIN 的预后良好，停药后肾功能可望完全恢复。皮质类固醇可加速肾功能恢复。 短期皮质类固醇应用(如泼尼松每日 60mg2 周)可降低

11、AIN 患者的危险性。 (2) 急性肾小管坏死(ATN) 抗生素引起的急性肾小管坏死可能与下列因素有关：抗生素肾毒性的强弱；患者的肾功能水平及有无 肾脏病或肾功能不全；肾血流量：由于患者常有严重感染，甚而伴有休克，可致肾血流量减少；原有感染 性疾病对肾脏的影响；电解质和酸碱平衡紊乱对肾脏的影响；患者的肝功能状态等。 引起 ATN 的抗生素 主要包括：氨基糖甙类； 头孢菌素类：主要为第一代头孢菌素；磺胺类；其他如多粘菌素、两性霉 素 B、亚胺培南等。 ATN 的防治 a 应用具肾毒性抗生素前必须注意患者有无低血压或脱水，若有血容量不足者宜纠正后用药。 b 用药后必须监测尿常规、肾功能变化，以便及

12、时发现肾脏病变，及时停药。 c 对老年患者及原有肾脏病患者或肾功能不全者，需慎用或适当减少用药剂量。 d 尽量避免两个以上肾毒性药物联合应用，如氨基糖甙类合并头孢菌素类。 e 肾衰严重者时需透析治疗，以清除体内蓄积的药物和毒性代谢产物。 （二）非甾体类抗炎镇痛药引起的的肾损害 由于非甾体类抗炎（NSAIDs）药适应症较广、获取方便，并且大多有效，故在世界范围内得到广泛 应用， 该类药物对肾脏的毒性作用也越来越引起医务工作者的重视。 1、发生机制 (1) 干扰前列腺素合成 NSAIDs 的主要肾毒性作用是通过抑制前列腺素生物合成中的关键酶环氧 化酶，从而抑制前列腺素的产生，使血管产生收缩效应进而

13、影响肾血流灌注。 (2) 介导炎性反应 NSAIDs 通过抑制脂肪氧合酶导致白三烯的生物合成增多，后者可增加血管通透 性，趋化嗜酸性粒细胞及 T 淋巴细胞介导炎症反应。 2、临床表现： NSAIDs 可导致缺血性急性肾功能不全，临床上表现为血肌酐突然升高、少尿及滤过钠排泄分数下降， 通常一旦停药即可好转。NSAIDs 尚可产生间质性肾炎，常以肾病性蛋白尿为先兆，多为慢性经过，平均 用药 5-6 个月才发病，停药一年以上方可好转。此外长期滥用非那西丁还可引起肾乳头坏死。 3、肾脏病理： 通常同其他药物引起的急性间质性肾炎的病理改变类似，短期用药通常以小管间质病理改变为主，包 括间质水肿和弥漫性炎

14、症细胞浸润，通常无嗜酸粒细胞浸润。长期用药所致肾病综合症者光镜、免疫荧光 和电镜显示类似微小病变型肾小球病变，但最突出的组织学改变依然限于间质及小管。 4、诊断 在服用 NSAIDs 过程中出现急性或慢性肾功能不全、肾小管功能障碍、蛋白尿甚至肾病综合征，应高 度怀疑 NSAIDs 诱发的肾损害，必要时行肾活检以明确诊断。 5、防治 重点在预防，对高危患者包括：肝硬化、心衰；原有肾脏疾病的患者；任何有 RAS 激活的因 素如应激状态、严重感染等；高肾素状态和高血压；利尿剂、镇痛剂、氨基糖甙类抗生素应用时； 老年人、高血钠、高血钾者。不用或少用 NSAIDs。 一旦明确肾损害由 NSAIDs 引起

15、，应 立即停药；应用糖皮质激素； 应用血管紧张素转换酶抑制 剂(ACEI) 类药物； 如出现严重肾功能不全，可进行替代治疗；对症治疗包括降压、纠正水、电解质、 酸碱平衡紊乱等。 （三）抗肿瘤药物引起的肾损害 引起肾脏病变的抗肿瘤药物主要有：烷化剂、代谢类、抗肿瘤抗生素、生物制剂等。 1. 顺铂(Cisplatin，PDD) 为二价铂金属络合物，属细胞周期非特异性药物，广泛用于治疗常见的实体肿瘤。 (1)、临床表现：可见管型尿、蛋白尿。通常在每次治疗周期肾小球滤过率呈持续性下降表现为氮质 血症，但进行性肾功能衰竭很少发生。肾功能损害常发生于用药后 12 周，大多在停药后可恢复，但也 可发展为不可

16、逆性肾功能衰竭。小管功能不全在给药后早期发生，尿 2 微球蛋白可在治疗后 5 日内升高， 与肌酐清除率下降并不相关。小管受损时出现多尿，尿酸化功能受损。尿镁增多但发生低镁血症者不到 50，临床上往往无症状，很少需要治疗。失钠也常见于 PDD 治疗的患者，可有细胞外容量降低的症状 和体征，尿钠增多。 (2)、肾脏病理：PDD 肾毒性的病理变化为：光镜下可见间质水肿，小管扩张和坏死，肾小球一般无 异常。电镜下显示碎裂的、空泡样线粒体及碎裂的微绒毛。 (3)、防治措施： 充分补液。用药时静注甘露醇每日 10g，并维持至用药后 6h，一船不加呋塞米 或其他利尿剂。滴注药物宜缓慢。观察尿 2微球蛋白及

17、N乙酞氨基葡萄糖苷酶(NAG)变 化，及早发现肾毒性，因两者均可在血清肌酐增高前先升高。近年来有作者认为应用钙通道阻滞剂及卡 托普利可减少化疗药物所致肾毒性。 2. 环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX) CTX 为目前临床应用最广的氮芥类烷化剂，属于细胞周期非特异性药，同时 CTX 也是作用较强的免 疫抑制剂。 (1) 临床表现：CTX 对肾脏的直接毒性作用是导致水的排泄障碍，大剂量应 用（大于 50 mgkgday，用于骨髓移植）可发生抗利尿激素分泌不当综合征。临床表现为低钠血症、尿 钠增高，但血清加压素水平正常。肾毒性作用一般在静脉用药后 12h 发生，停药后症状缓解，可能

18、系 CTX 使抗利尿激素作用增强所致。出血性膀胱炎为 CTX 的泌尿系并发症，系 CTX 在代谢时产生丙烯醛刺激膀 胱所致，出血性膀胱炎发生率为 4一 36，可发生于大剂量应用 CTX 时，也可发生于低剂量口服维持 治疗过程中。 (2) 病理改变：发生出血性膀胱炎时行膀胱镜检查可见膀胱粘膜出血、溃疡及坏死。慢性膀胱毒性作 用表现为膀胱粘膜血管扩张、充血、出血；膀胱纤维化及容量缩小；膀胱输尿管返流。 (3) 防治措施：避免应用低张溶液和利尿剂，以免加重低钠血症。鼓励患者多饮水，以缓解膀胱 炎症状。应用美司钠，可与环磷酰胺的活性代谢物(磷酰氮芥及丙烯醛) 发生反应，消除其细胞毒作用，降 低出血性膀

19、胱炎的发生率。 3、甲氨蝶呤(MTX) MTX 为叶酸拮抗剂，抑制四氢叶酸形成，从而干扰 DNA 生物合成，同时 MTX 具强力免疫抑制作用。 (1)、临床表现：较小剂量(低于 70mgm 2)时罕见肾毒性，仅在高剂量 (高于 200 mgm 2)时有明显肾 毒性，系 MTX 结晶沉淀于远端肾单位引起肾内梗阻，并可致急性肾功能衰竭。MTX 也可使肾小球入球小 动脉收缩而造成肾小球滤过率下降，对小管也有直接毒性作用。 (2)、防治措施：大剂量应用时肌酐清除率必须大于 70 m1(mjn173m 2)。用药前补液维持 尿量在每小时 150ml 以上，并用醋唑磺胺 0.5g，每日 4 次，使尿 pH

20、 大于 70。本药忌与水杨酸、磺胺、 苯妥英纳和保泰松合用。由于本药与蛋白结合率高，经膜交换困难故应用血透或腹透移除有困难，宜 用血液灌流。 (四) 造影剂引起的肾损害 随着现代造影技术的广泛开展，造影剂肾病(CAN)日益受到关注。CAN 指由造影剂引起的肾功能急骤 下降。常用的造影剂一般均为高渗性含碘量高达 37，在体内以原形由肾小球滤过而不被肾小管吸收， 脱水时该药在肾内浓度增高，可致肾损害而发生急性肾衰。高龄、血容量减少、心输出量降低、使用大剂 量造影剂、蛋白尿、肝功能不全、高尿酸血症及多发性骨髓瘤均可使 CAN 发生的危险性升高。 1、 发生机制 (1)、造影剂对肾小管细胞的直接毒性作

21、用 在动物实验和人的研究观察中发现，向动脉内注入放射 性高渗造影剂后，来自近曲小管细胞的尿酶增多，提示造影剂对小管的直接损害作用。 (2)、肾内血流动力学改变 注入高渗性放射性造影剂后使肾小管细胞钠转运增加，致肾内产生腺苷并 激活了钙依赖的血管收缩，从而使肾血流量减少，肾小球滤过率下降。 (3)、肾小管内梗阻 肾小管内蛋白质和尿酸沉淀所引起的梗阻也参与了造影剂肾损害。 2、临床表现 接受造影剂者血清肌酐通常在 24h 内升高，96h 达峰值，一般 710 日后回复达基础值。三分之二 CAN 患者早期即可出现少尿对袢利尿剂有抵抗性，也有非少尿者。大多数患者肾功能可自然恢复， 10者需要透析治疗，

22、不可逆肾功能衰竭者少见，需要长期维持透析。尿液检查可见尿中出现肾小管上皮 细胞、管型及各种碎片，非特异性，与肾功能改变不相关。尿酸盐结晶常见，大量蛋白尿不常见。应用造 影剂后 x 线摄片双肾显影持续达 2448h 为 CAN 的特征性表现。 3、 肾脏病理 光镜下表现为近端肾小管细胞局灶或弥漫性空泡变性，局灶性近端小管坏死、萎缩、间质水肿；电镜 下溶酶体数明显增多，线粒体肿胀、胞浆变性及溶解。 4、 防治措施 CAN 一旦发生，并无特异的治疗方法，因此关键在于对高危患者防止 CAN 的发生。 (1)、严格掌握造影指征，尤其对于有危险因素的患者。造影前需测定患者血清肌酐值，对高危者不宜 造影。

23、(2)造影前避免脱水及其他肾毒性药物的应用。 (3)5甘露醇 500mI 于造影剂注入后滴注，亦可应用呋塞米：但对有肾功能不全者宜避免使用。 (4)如可能，造影剂的剂量宜降到最低。 (5)应用低渗性造影剂 低渗性造影剂较高渗性造影剂肾毒性相对小，可防止由于高渗性造影剂所致 的副作用。 (6)急性肾衰的治疗 若发生急性肾衰则按肾衰处理，必要时透析治疗。 (7)其他：应用钙通道阻滞剂及血管扩张剂 （五）环孢素的肾毒性 环孢素 A(CsA)是一种真菌的提取物，具有强烈的特异性免疫抑制作用。自问世以来对器官移植作出 了巨大贡献。近年来，还被应用于自身免疫性疾病(SLE、类风湿关节炎)及难治性肾病综合征

24、( 膜性及膜增 殖性肾小球肾炎、IgA 肾病、对激素抵抗的特发性肾病综合征) 等，肾毒性为其主要的严重不良反应之一。 1、 发生机制 (1)、肾血管收缩 CsA 能引起肾皮质和髓质血流急剧下降，肾小球毛细血管灌注下降，系膜细胞收缩， 肾小球滤过率下降，血尿素氯肌酐升高，少尿，近曲小管重吸收钠增加。上述改变乃肾血管收缩的结果。 (2)、肾小管细胞损伤 CsA 对肾小管具有直接毒性作用，CsA 可与小管刷状缘结合，使线粒体代谢发 生障碍，通过细胞色素 P450 同工酶在小管局部产生毒性代谢产物，造成小管功能的缺陷。 2、临床表现 (1)、急性可逆性肾功能衰竭 患者于应用 CsA 24h 后即可见尿

25、酶增多及 2 微球蛋白尿中排出增多，提示近曲小管受累。同时， 临床可出现少尿、血尿素氮肌酐升高等急性肾功能衰竭表现，停药后肾功能即可恢复。当 CSA 肾毒性与 移植肾排异同时存在时，肾活检有助于鉴别。 (2)、肾功能恢复延迟 肾移植患者，移植肾功能未能立即恢复，可因少尿和急性肾衰需要透析治疗。除了急性肾缺血所致的 肾小管坏死、超急性排异外，往往与 CsA 起始剂量过大有关。 (3)、溶血性尿毒综合征 为 CSA 肾毒性的少见类型。约 5肾移植者于术后第一个月内出现高胆红素血症、红细胞破碎、急 性肾衰及血小板减少，类似于溶血性尿毒综合征的血栓性微血管病变。 (4)、慢性 CSA 相关性肾病 应用

26、 CSA 一年以上者，可出现渐进性肾功能不全。表现为蛋白尿、高血压、血尿素氮及肌酐增 高则需考虑慢性 CsA 相关性肾病之可能，肾移植者应除外慢性移植肾排异。 (5)、高血压和电解质紊乱 约 70一 90接受 CsA 治疗患者发生高血压，包括原有高血压者可在原基础上再度升高。由于肾小 管重吸收碳酸氢盐及泌钾能力减低，临床上可表现为高钾高氯性代谢性酸中毒， ；低镁血症在 CsA 治疗中 相当普遍，若同时应用氨基糖甙类抗生素，低镁血症更易发生。 3、肾脏病理 急性肾毒性可见急性小管坏死，包括小管上皮细胞胞质呈空泡样变性和泡沫样变小管细胞坏死，上 皮脱落。由于枸椽酸钙结晶在小管腔及上皮细胞沉着而致小

27、管微钙化。小动脉中层有粘液样改变，血管壁 呈透明样改变。肾间质充血、水肿，伴淋巴细胞浸润。肾小球见轻度系膜基质增生。慢性肾毒性则肾小管 均可见空泡变性、坏死脱落、小管萎缩，局灶性条带状间质纤维化，10一 20肾小球局灶性硬化，小动 脉透明样变性、硬化。 4、防治措施 (1)尽可能减少供体肾热缺血时间，减少移植后 CsA 肾毒性的易感因素。 (2)监测 CsA 血浓度，谷浓度宜在 200 一 400g ml，合理掌握 CsA 用量，随访肾功能。肾移植后 CsA 起始剂量不宜过大，或移植后先用其他抗排异药物，待尿量增多，肾功能恢复，SCr 在 150mol/L 左 右时再用 CsA 较为安全。 (

28、3)钙通道阻滞剂可减少 CsA 肾毒性，并能增加 CsA 的免疫抑制效果。 (4)1，25()H) 2D3 的应用 小剂量 1，25(OH) 2D3 可使 CsA 用药剂量减少至十分之一，而免疫抑制效 能不变，从而降低 CsA 肾毒性。 （六）中草药的肾脏损害作用 目前国内将中药用于治疗肾脏疾病较为普遍，不少医生和患者认为中药副作用少甚至无副作用，因而 出现中药滥用的现象。随着中药在医学领域的不断应用，某些中药（如广防巳、厚朴、关木通、雷公藤及 生鱼胆等）并发的肾损害已引起广泛重视。 1、 发病机制 中草药导致肾损害的机制目前仍不明了。可能有以下几种机制： （1） 、 中草药的直接肾毒性作用

29、如关木通及雷公藤等过量应用可直接对肾小管上皮细胞产生毒性作用， 轻则导致肾小管上皮细胞空泡变性，重则发生肾小管坏死。 （2） 、中草药的过敏反应 某些中草药可作为过敏物质，进入体内导致全身过敏，从而引起急性过敏性 间质性肾炎。 （3） 、中草药诱发致炎性细胞因子释放 如中草药可引起肾小管上皮细胞损伤，使其释放某些炎症趋化 因子和生长因子。 （4） 、中草药损伤血管壁 中草药可损伤肾脏小血管壁而引起肾缺血，特别是间质细胞的慢性缺血，最 终引起小管萎缩及间质纤维化。 2、临床表现 中草药导致肾损害最多见的是慢性间质性肾炎。临床表现主要为：所有病人都有不同程度贫血和肾功 能衰竭，2/3 病人有高血压

30、，而没有明显的蛋白尿，尿沉渣检查常无任何异常发现。 3、肾脏病理 光镜下，弥漫性肾间质纤维化与肾小管萎缩或缺失，纤维化区域细胞成分不多；肾小球病变较轻，在 多数肾小球都有缺血的征象，没有系膜增生或毛细血管栓塞；小叶间动脉和入球小动脉管壁增厚。电镜下， 几乎无电子致密物在肾小球沉积，肾小球呈缺血改变；间质可见大的纤维束。免疫荧光检查： IgA、IgG、IgM 和纤维蛋白原在大多数病例阴性。 4、防治 对于中草药引起的慢性间质性肾炎及肾功能不全目前尚无有效的治疗措施。在肾脏病的治疗过程中使 用中草药应严格掌握适应征，用药过程中严密观察肾损害等副作用，杜绝滥用中草药，对已明确有肾损害 的中草药应慎用

31、或禁用。 （七） 、 马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN） 是由中药中的单一成份“马兜铃酸”(aristolochic acid，AA)引起的快速进展的肾间质纤维化和慢性肾 衰。目前已明确含 AA 的 中草药有：马兜铃、天仙藤、关木通、青木香、广防已、朱砂莲、寻骨风等等， 其中以关木通的毒性最大。现已知含 AA 的中成药制剂有八正合剂、龙胆泻肝丸、排石冲剂、甘露消毒丸、 分清五淋丸、大黄清胃丸、八正散、当归四逆丸等。长期服用以上成药，均有造成慢性肾损害的可能。 1、发病机制 （1）马兜铃酸引起肾小管上皮细胞坏死和凋亡，并进而导致间质纤维化及瘢痕形成

32、。 （2）马兜铃酸直接刺激纤维细胞增生或使其活性增强，而导致间质纤维化。 （3）马兜铃酸可损伤肾小管血管壁，表现为管壁增生、增厚，管腔狭窄并引起缺血，最终导致肾小 管萎缩及间质纤维化。 （4）该病的发生还可能与肾小管内皮细胞转分化、近曲小管刷状缘内的中性多肽内切酶含量降低等 有关。 2、临床表现 短时大剂量服药者表现为少尿性或非少尿性 ARF，多数迅速发展为 CRF。持续小剂量服用者表现为 缓慢进入氮质血症期，即使终止服药，肾损害仍持续进展。常有近段或远端肾小管功能障碍，表现为肾性 糖尿，低渗透压尿及肾小管性酸中毒，尿酶常明显增高，提示肾小管上皮细胞损伤。尿常规可见轻度蛋白 尿，少量 RBC、

33、WBC 及管型。患者常有中度贫血，出现较早。约半数病人有轻、中度高血压。短时间大 剂量者常伴有恶心、呕吐、肝功能损害，血小板减少。长期小剂量者可伴发泌尿系移行上皮细胞癌。 3、肾脏病理： 主要呈进行性小细胞性间质纤维化。 光镜下临床呈急性肾衰者表现为 ATN，近端小管重度变性、坏 死、刷状缘脱落，有的仅残留肾小管基底膜。间质水肿，少量炎症细胞浸润。肾小球大致正常或仅有轻度 系膜增生。小动脉内皮细胞水肿。慢性者可见广泛性小细胞性肾间质纤维化，肾小管萎缩或消失。肾小球 病变相对较轻，多数肾小球有缺血改变，毛细血管袢塌陷，基底膜皱缩，小叶间动脉、入球动脉管壁增厚、 管腔狭窄。电镜下急性者可见小管上皮

34、细胞微绒毛脱落、线粒体肿胀、线粒体嵴消失、细胞器崩解、基底 膜裸露。免疫荧光常为阴性。 4、防治措施： 目前尚无明确有效的治疗方法。故应以预防为主，严格掌握中药适应征，尽量避免应用含马兜铃酸的 中草药及中成药。马兜玲酸肾病是近几年才发现的，研究者已经对该病的治疗进行了初步探索，有报道在 急性或慢性马兜玲酸肾病早期，可口服泼尼松 3040mg/天，每 3 个月减量 10 毫克，维持治疗 1 年，可 延缓肾间质纤维化的进程，但其远期疗效尚须进一步观察 三、肾功能不全病人用药调整方法 肾功能不全病人体内药物的代谢和排泄过程与正常人不同：在药物分解代谢方面常表现氧化过程升高 或正常，还原过程降低，乙酰

35、化过程正常或降低，水解过程则降低。在药物排泄方面，肾脏排泄药物速度 减慢，并多与肌酐清降率下降相一致。因此，肾功能不全病人对药物的清除能力降低，使药物半衰期延长。 除了少数药物及其代谢产物为无毒物质，一般大多数药物若按正常量给药均可能对肾脏造成损害，故需根 据肾功能减退的严重程度来调整给药剂量。 肾功能减退病人在选用肾脏毒性较大或主要经过肾脏排泄的药物时，给药方案应作相应的调整，调整 药物的方法包括：1、减量法：即给药的初始量不变，用药间期不变，但维持量减少；2、间期延长法：药 物剂量不变，但延长用药间期。肾功能不全时药物的具体剂量及应用方法，除直接通过药物表或列线图来 检索外，也可应用下列方

36、法粗略地推算。 (一)、按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量： 按肾功能损害程度估计药物用量 肾功能 Ccr 40-60ml/min 10-40ml/min 884mol/L Bun 7.1mmol/L 7.1-21.4mmol/L 21.4mmol/L 药物用量 正常量的 75%-100% 50-75% 25-50% (二) 、应用病人血肌酐值 (scr)推算的公式 1、减量法的药物剂量计算公式 病人所需药物剂量正常人剂量(mg)/病人血肌酐值(mg/dl) 2、延长间期法的用药间期计算公式 病人用药间期正常人用药间期(h)病人血肌酐值(mg/dl) 3、减量十延长间期法 鉴于延长

37、间期法在一天中保持有效血浓度时间往往较减量法为短，可影响对危重病人的治疗，故 提出每 1.5 个药物半衰期给药一次，每次给正常量的 1/2，以确保血中药物浓度在其高峰浓度与 1/2 高峰浓度的范围之间而保证疗效。 (三) 、应用病人肌酐清除率(Ccr) 来推算的公式 这类公式一般比用肌酐来推算的公式精确，但较复杂， ；且须知道药物每小时排泄常数 K(正常人， 非肾与经肾排泄的分数(a，b) 及正常药物半衰期)。具体计算方法列举如下： 1、减量法的药物剂量计算公式 患者的剂量=正常人的剂量(a+b) Ccr/正常人药物排泄常数 K 2、延长间期法的用药间期计算 病人用药间期=正常人用药间期病人血

38、中药物半衰期=正常人用药间期69.3/(a+b)Ccr(病人) (四)、应用肾衰药物诺模图(RenaLfailure drug nomogram) 调节用药方案 肾功能不全病人应用药物治疗时，其血中浓度应当同正常肾功能时的浓度相同，以起治疗作用。 血中药物的浓度 C 能处于持续稳定状态有两个决定因素：单位时间内进入血中的药物量 R(呈正比)和 单位时间内从血中清除量 Cp(呈反比)。即： RiCpiCR N/CPN 或 Ri/ R N= Cpi/ CPN=K 式中 i 代表肾功能不全病人，而 N 代表肾功能正常者，K 为清除常数，通常用其百分数来表示 称为消除分数 F,即 F=K100% 药物

39、从血中清除有两个途径：即经肾清除与非肾清除，因此药物的血浆清除分数是经肾清除分 数(F r)与非肾清除分数(F nr)之和，即 F= Fr + Fnr(%) 无尿病人经肾消除分数为 0 即 Fr=0，此时的血浆消除分数等于非肾消除分数称为 Fo，如果经肾 消除分数与肾功能(Ccr)成比例，则于肾衰药物诺模图上可通过 Fo 与正常血浆消除分数划一联线, “F”以表达不同肾功能的药物血浆消除分数(由肾与非肾 Fo 两部分构成)。进入血中药物量 R 可以用 服药量 D 除以服药间期 T 来表示(R=D/T),可得下式： F= Ri/ RN=(Di/Ti)/(DN/TN)= DiTN/DNTi 故病人

40、服药间期不变，即 Ti=TN,则 Di= DNF；服药量不变时，即 Di= DN,则 Ti=TN/F。服药量 与间隔都要改成新的剂量 d 与 t,可先计算出每小时服药量后再乘以 t 即 d= DNFt/Ti (间隔 t 小时 服药量) 本方法较经验推算合理，但也是以肾清除分数与 Ccr 成比例的假设为基础，故仍需注意临床监 护，甚至测定血中浓度来调节才更为安全。 参考文献 1、Jonge MG, Verveij J, et al. Renal toxicities of chemotherapy. Semin Oncol. 2006;33(1):68-73. 2、Schetz M, Dasta

41、 J, Goldstein S, et al. Drug-induced acute kidney injury. Curr Opin Crit Care. 2005 ;11(6):555- 65. 3、Perazella MA. Drug-induced nephropathy: an update. Expert Opin Drug Saf. 2005 ;4(4):689-706. 4、GuoX, Nzerue C. How to prevent, recognize, and treat drug-induced nephrotoxicity. Cleve Clin J Med. 200

42、2 ;69(4):289-90, 293-4, 296-7 5、Tune Bm. Nephrotoxicity of beta-lactam antibiotics: mechanisms and strategies for prevention. Pediatr Nephrol. 1997 ;11(6):768-72 6、Ahmad SR, Kortepeter C, Brinker A, et al. Renal failure associated with the use of celecoxib and rofecoxib. Drug Saf. 2002;25(7):537-44.

43、 7、Wali RK, Henrich WL. Recent developments in toxic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002 ;11(2): 155-63. 8、Saways BP, Briggs JQ, Schnermann J, et al.Ampliotericin B nephrotoxicity: the adverse consequerces of alterd membrane properties. J Am Soc Nephrol,1995;6:154-164 9、Tang z, Zhou H, Ya

44、o x, et al. Effects of methylprednisolone and cyclophosphamide pulse therapy on renal infiltrating cells in patients with crescentic glomerulonephritis. Chin Med J . 1997 ;110(3):206-9. 10、Maddox TG. Adverse reactions to contrast material: recognition, prevention, and treatment. Am Fam Physician. 20

45、02 1;66(7):1229-34 11、Li C, Lim SW, Sun BK, et al. Chronic cyclosporine nephrotoxicity: new insights and preventive strategies. Yonsei Med J. 2004 31;45(6):1004-16. 12、Isnard C, Deray G, Baumelou A,et al. Herbs and the kidney. Am J Kidney Dis. 2004 ;44(1):1-11. 13、Dai XW, Rao XR, Li S, et al. Current status of injury caused by Chinese herbal medicine and its counter measure. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2001;21(1):58-61. 14、石永兵. 药源性肾损害. 蒋季杰，范亚平主编：现代肾病学.北京：人民军医出版社，2001，720-741 15、张鸣和. 肾功能不全病人用药调整方法. 王海燕主编：肾脏病学. 北京：人民卫生出版社， 1996，1704-1736 （杨晓 孙希峰）