注射用洛铂在原发性肝癌TACE治疗中的专家共识(2016版).doc

1、1 注射用洛铂在原发性肝癌 TACE 治疗中的专家共识（ 2016 版） 中国医师协会介入医师分会 1 背景 原发性肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤，其中肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC ，以下简称肝癌）约占原发性肝癌的 90%，其发病率在实体瘤 中处第五位，是第三位的致死性恶性肿瘤 1-2。2014 年最新的全球癌症统计数据 显示，肝癌每年的新发病例和死亡病例中，发展中国家分别占 83.7%和 83.4%3。 而中国更是发展中国家肝癌发病的重灾区，每年新发肝癌人数占全球人数一半 以上 4。因此，肝癌是一种严重威胁我国人民生命健康的疾病。 由于起病隐匿，80%

2、以上的肝癌患者确诊时已是中晚期。根据国际权威的 巴塞罗那肝癌临床分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)，能够早期发现并接 受外科手术切除或肝移植的患者不足 20%。文献报道，即使符合米兰标准的 HCC 肝移植术后 1 年也有 10% 的复发率，HCC 直径大于 5cm 合并门脉癌 栓肝移植术后 1 年的复发率更是高达 50%5。外科切除和射频消融治疗小肝癌 （3cm ）术后 4 年的累计复发率分别为 56% 和 57.1%6。经导管动脉化疗栓 塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE ）利用 HCC

3、 主要由肝动 脉供血的特点，通过导管经肝动脉途径向肿瘤供血动脉注入化疗药物和栓塞材 料，达到肿瘤缺血坏死和局部高浓度药物化疗的目的，具有疗效肯定，创伤小、 可重复治疗等优点，是目前中晚期 HCC 首选的治疗方法 7-8。随机对照研究表 明 TACE 能够使无法手术切除的 HCC 患者生存获益 9-10。临床试验 Meta 分析 证实：TACE 可获得 15%55% 的有效率，能够将 HCC 患者的整体生存期延 长 4 个月，并可明显延缓肿瘤进展，减少血管侵犯 11-13。 得益于高效低毒的抗肿瘤药物不断的发展更新，TACE 术中化疗药物的选 择逐渐增多，如：抗生素类、植物类、铂类等，疗效也得以

4、进一步提升 14，第 三代铂类药物洛铂就是其中之一。洛铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，通过形成 Pt-GG 和 Pt-AG 链内交叉连接来阻碍 DNA 的复制和转录过程，从而干扰肿瘤 细胞周期的运行，具有水溶性好、抗瘤谱广、抗瘤活性强、与其他铂类无交叉 2 耐药性及毒副作用低等优点 15-18。注射用洛铂是一种我国完全拥有自主知识产 权的新型铂类抗肿瘤药物，自 2004 年上市以来已经积累了 110，000 多例肝癌 患者的临床用药经验。为进一步规范、指导临床医生使用注射用洛铂，更好的 为肝癌患者服务，中国医师协会介入医师分会组织全国专家，结合我国多个肝 癌诊疗规范和指南制定本专家共识，以供临床实

5、践中参考应用。 2 依据 2.1 洛铂具有明确的抗肝癌细胞活性 体外细胞实验表明洛铂对肝癌细胞株 HepG2、SMMC27721 和 Bel27402 有良好的抑制作用 19。洛铂以时间依赖性方式，将 SMMC27721 阻滞在 G1 和 G2/M 期； P21、P27 分子可能通过抑制 CDK4 的活性，使细胞周期阻滞在 G1 期；cyclinB/CDK1、CDC25C 表达的显著下调，以及 CDK1 磷酸化水平的降低， 与 G2 期阻滞有关。 洛铂对肝癌细胞克隆形成的抑制作用呈现明显的剂量依赖性；在增殖抑制 作用、诱导凋亡和克隆形成分析等指标上，洛铂对于多种肝癌细胞系均表现出 明显的抗癌活

6、性 20；不同的国人肝癌细胞系对洛铂的敏感性呈现明显的异质性。 总体而言，洛铂对肝癌细胞的敏感性高于顺铂，是治疗肝癌的有效药物。 2.2 洛铂毒副作用低 肝癌多合并肝硬化，部分患者肝功能失代偿。洛铂几乎不经肝脏代谢，因 此不会进一步加剧肝实质的损伤。且洛铂与其他药物间的相互作用较小，可以 与阿霉素/表阿霉素，5-氟尿嘧啶，丝裂霉素等化疗药物联合用药。 2.3 洛铂具有良好的溶解度和 pH 值 与奥沙利铂和卡铂相比，洛铂具有更好的水溶性，其溶解度高达 26mg/ml。洛铂可以完全溶解于 4.5ml 欧乃派克和 0.5ml 水中，且易与碘油等药 物乳化形成“油包药”微粒，便于术中经导管注射并有利于

7、药物在病灶中充分 沉积。洛铂 PH 值 6-8，接近人体正常生理 PH 值，经肝动脉导管注射不会引起 动脉刺激性痉挛，给药方便。以上研究结果为洛铂应用于肝癌介入治疗提供了 理论依据基础。 3 2.4 TACE 使用洛铂可显著提高生存期和降低复发率 2009 年石明等 21报道了洛铂、表柔比星、丝裂霉素联合用药方案与表柔比 星单药方案 TACE 治疗 HCC 患者的临床对比研究结果，单药方案的中位生存 期为 5 个月，联合用药方案的中位生存期为 15.9 个月，优于单药方案组。2010 年，Zhou B 等 22对肝癌原位肝移植术后复发的 28 例患者进行随机对照研究， 证实洛铂栓塞化疗组有较高

8、的有效率和较长的生存期。Wang N 等 23报道，173 例肝癌患者分组研究，其中洛铂 TACE 组 90 例，总体有效率为 28.8%； 3、6 、9、12 个月的生存率分别为 94.4%、86.7%、80.0%、74.4%，优 于吡柔比星组，后者的总体有效率为 14.9%；3、6、9、12 个月的生存率分别为 90.4%、 80.7%、73.5%、 60.2%。2012 年张鹏等 24对 20 例不能手术切除的肝细 胞癌患者进行洛铂联合盐酸表柔比星、丝裂霉素肝动脉热灌注化疗，然后行常 规肿瘤供血动脉栓塞术，获得 55.0%的总有效率。AFP 下降大于 50% 者 8 例， 其中 2 例恢

9、复到正常水平，并得出肝动脉热灌注以洛铂为主的多种化疗药物联 合肿瘤供血动脉栓塞术治疗肝细胞癌安全有效的结论。进一步证实了洛铂应用 于肝癌 TACE 治疗安全有效，为本共识提供了更多的临床参考依据。 3 适应证和禁忌证 3.1 适应证 （1）外科手术不能切除，或虽能手术切除，但患者不愿接受外科手术； （2）巨块型肝癌，肿瘤占整个肝脏的比例70%；（3）多发结节型肝癌； （4）肝癌手术前的减瘤治疗，以降低肿瘤分期，为手术切除创造机会；（5） 肝功能 Child-Pugh 分级 A、B 级；（6）门静脉主干未完全阻塞，或虽然门静脉 主干完全阻塞，但肝门有较多代偿性侧支血管形成；（7）外科手术失败，或

10、切 除术后复发的肝癌患者；（8）肝癌破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成的门静 脉高压出血；（9）肝癌切除术后的预防性肝动脉灌注化疗；（10）肝癌肝移植 术后复发。 3.2 禁忌证 肝癌患者有以下情况：（1）肝功能 Child-Pugh C 级；（2）严重凝血功能 4 障碍，且无法纠正；（3）门静脉主干完全由癌栓阻塞，侧支血管形成少或门静 脉高压伴离肝血流；（4）严重感染；（5）肿瘤全身广泛转移，预计患者生存 期3 个月；（6）患者恶液质、多器官功能衰竭；（7）肿瘤占全肝的比例大于 70%（若肝功能基本正常，可采用少量碘油乳剂分次栓塞） 25-26。 4 使用方法 (1) 动脉内灌注化疗药物后再进

11、行动脉栓塞(栓塞剂中加或不加化疗药物） ； (2) 动脉栓塞前后分别进行化疗药物灌注（“ 三明治” 疗法） ； (3) 化疗药物与颗粒性栓塞剂混合在一起进行栓塞； (4) 单纯用碘油化疗药物乳剂进行动脉栓塞或加用颗粒性栓塞剂。 注射用洛铂 30mg/m2，其中以 50% 剂量先用于肿瘤供血动脉灌注化疗，另 外 50%剂量与碘化油充分乳化后经导管注射到肿瘤供血动脉，最后使用栓塞颗 粒行肿瘤供血动脉近端栓塞。 注射用洛铂 50 mg+注射用水 2ml +造影剂 8ml 混悬，或注射用洛铂 50 mg+表柔比星 50mg +注射用水 2ml +造影剂 8ml 混悬后 +碘油 510ml 充分混匀，

12、肿瘤供血动脉注射后以栓塞颗粒栓塞肿瘤供血动脉近端。 5 介入术后处理 介入术后给予患者护肝、营养支持、止吐、镇痛等对症治疗 35d；酌情使 用抗生素，静脉应用制酸药 35d；对于介入治疗后肿瘤坏死所致发热，可用酚 咖片或吲哚美辛等解热药物对症退热。 6 小结 综上所述，洛铂是我国拥有自主知识产权的第三代铂类药物，使我国肝癌 患者有了更好的治疗选择。目前的临床资料显示，洛铂溶解度好、能形成稳定 的“油包药”混悬颗粒、长时间放置不分层，是最适合 TACE 治疗的铂类制剂； 并且 TACE 使用注射用洛铂可显著提高肝癌患者的生存期，同时并不明显增加 术后并发症的发生率。但仍需多中心大样本随机对照临床

13、研究来进一步证实其 在 TACE 治疗中的安全性和有效性，专家委员会将随着研究结果的不断增多， 5 适时更新本共识。 参与制定专家 单 鸿 常 钢 崔进国 顾建平 何晓峰 黄 明 李 肖 李 选 陆骊工 欧阳强 向 华 翟仁友 郑传胜 庞鹏飞 执笔专家 单鸿 庞鹏飞 参考文献 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 201

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