耐药时代的经验性抗感染治疗-B内酰胺酶抑制剂合剂的地位.ppt

1、侵袭性真菌病诊断及其经验性治疗,安徽医科大学第一附属医院感染病科李家斌,内容,真菌分类概述诊断要点治疗原则,病因分类 按生长形态分五组,内容,真菌分类概述诊断要点治疗原则,IFI导致的死亡率不断攀升,McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA.et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1997. Clin Infect Dis. 2001 Sep 1;33(5):641-7,德国一项回顾了1978年至1992年 11000例尸检结果的研究显示， I

2、A感染增加了17-60%,因IA导致的死亡率增长了近4倍， 其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，达87-90%,曲霉已成为最重要的致病真菌,中国医院内SFI发病率在近20年也日趋增高,Kullberg BJ, Oude Lashof AM. Epidemiology of opportunistic invasive mycoses. Eur J Med Res. 2002 May 31;7(5):183-91刘正印,盛瑞媛,李旭丽等. 院内真菌感染149例分析. 中华医学杂志2003年3月第83卷第5期399-402,IA发病率呈增长趋势,Martino R, Subir M. Invasi

3、ve fungal infections in hematology: new trends. Ann Hematol. 2002 May;81(5):233-43,HSCT和SOT为IA高发人群,Pappas P., et al. ICAAC 2007,传统诊断率低下易导致IFI漏诊,Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2

4、006;91:1068-1075.Chamilos G, Luna M, Lewis RE, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003) Haematologica. 2006;91;986-989.,内容,真菌分类概述诊断要点治疗原则,现代诊断观念倡导分级诊断,念珠菌血症的高危因素,Tortorano AM, Bira

5、ghi E, Astolfi A, et al. European Confederation of Medical Mycology (ECMM) prospective survey of candidaemia: report from one Italian region. J Hosp Infect. 2002;51(4):297-304,IA感染的主要危险因素,Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis: Epidemiology, Diagnosis and Management

6、in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601,环境是IA危险因素之一,Praz-Christinaz SM, Lazor-Blanchet C, Binet I,et al. Occupational risk assessment of aspergillosis after renal transplantation. Transpl Infect Dis. 2007 Sep;9(3):175-81.,诊断构成要素二,IFI感染无特征性临床体征,临床体征,肺部是IA的主要感染部位,Patterson TF, Kir

7、kpatrick WR, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60,肺炎和持续高热是IA主要临床特征,Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis: Epidemiology, Diagnosis and Manag

8、ement in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601,CT影像学检查有助于IA的诊断,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1个大结节,晕轮征,实变,梗死形状的结节,空洞,空气新月征,组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征,Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical signific

9、ance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9Caillot D, Couaillier JF, Bernard A.et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J Clin Oncol. 2001 Jan 1;19(1):253-9,94%,

10、61%,30%,27%,20%,10%,Halo signD 0-5,Air-crescent signD 10 -20,Air-space consolidationD 5-10,DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGECaillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,Neutropenia,曲菌病肺部病变影像学的动态变化,晕轮征 - - - atypical - - - 新月征,CAILLOT et al. JClinOncol 2001;19:253,Unequivocal Halo sign surrounding a n

11、odule,Herbrecht, Denning et al, NEJM 2002;347:408-15.,Small vessel angioinvasion,Halo,肝脾念珠菌病（公牛眼）,诊断构成要素三,早期提示高危患者发生侵袭性真菌感染,微生物学,1,3- D葡聚糖试验 （ G试验）,诊断的敏感性为63100%;诊断的特异性为74100%;缺陷在于容易假阳性，且无法区分真菌的种类除了合接菌属外所有真菌细胞壁中有1,3- D葡聚糖，而原核生物、病毒和人类细胞壁中无之。,GM明显提高lA临床诊断率,GM检测可以明显提高lA患者的临床诊断率；GM阳性结果较痰培养曲霉菌阳性提前出现(10.0

12、4.1)天5)天；比主要影像学证据提早出现(12.65.7)天(622)天,姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值.中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592-595,GM可系统性评价抗真菌治疗效果,姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值.中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592-595,诊断构成要素四,在组织切片中发现真菌菌丝和(或)孢子是诊断的有力证据,组织病理学,内容,真菌分类概述诊断要点治疗原则,改变诊断观念成功诊治IFI的核心环节,、,侵袭性真菌感染诊断关键,治疗,诊断,早期,侵袭性真菌

13、感染治疗策略,预防用药,经验性治疗,抢先治疗,目标性治疗,高危患者,拟 诊,临床诊断,确 诊,感染过程,临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略,经验性抗真菌治疗的定义,粒缺发热患者经广谱抗生素治疗4天以上无效或起初有效但35 d后再出现发热，在积极寻找病因的同时，经验性应用抗真菌治疗。,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760,为何需要经验性抗真菌治疗？,真菌诊断技术的缺陷，使得许多感染确诊过迟，或仅在尸检中得以证实,早期经验性抗真菌治疗可极大改善患者预后,12小时后平均死亡率为33.1%,院内死亡率(%),*自首次阳性血培养的采集血标本后开始计。

14、P=0.169一项自2001年1月至2004年12月对157例念珠菌血症感染患者进行的回顾性队列研究，比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系。,2.Morrell M et al. antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-3645.,12小时*内即开始抗真菌治疗，院内死亡率仅为11%超过12小时开始抗真菌治疗，院内死亡率可达33%,（一）侵袭性真菌感染的主要高危因素（1）,多部位念珠菌定植,长时间激素治疗,多器官功能衰竭*,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,Ostrosky-Zeichner L

15、 et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,*包括肝，肾，心脏功能衰竭,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,真菌感染的可能临床表现,Clinical Infectious Diseases 2004; 39:S3843,随着抗真菌治疗药物的广泛应

16、用，深部真菌感染的菌种也有变迁：念珠菌的比例有所下降，在念珠菌属里白色念珠菌亦有所减少;曲霉菌和隐球菌的比例大大升高;耐药真菌的比例亦明显升高,确定初始治疗方案,经验性抗真菌治疗药物的初始选择： 应该了解患者是否用氟康唑或伊曲康唑作为化疗的真菌预防性治疗（产生耐药性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染机会增多），该情况对首次经验性抗真菌治疗选择甚为重要；原则：兼顾酵母样菌和霉菌 ！,Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.,Antifungal Therapy:The Last 50 Years

17、,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,# of drugs,Year,2006,抗真菌药物就作用机制来分有三类：作用于真菌细胞膜，影响甾醇合成的药物，如吡咯类及两性霉素；作用于真菌细胞壁，影响1，3-D葡聚糖合成的棘白霉素类；作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶。,二性霉素B类此类有二性霉素B、二性霉素B含脂复合体（ABLC），两性霉素硫酸胆甾醇酯（ABCD）和两性霉素B脂质体（L-AmB）。此类药物的主要通过与细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用，使真

18、菌细胞膜上形成水溶性小孔，细胞膜通透性增加，使胞体内重要物质流失而菌体死亡。,两性霉素B 及其含脂制剂,两性霉素B属多烯类抗真菌药，广谱，疗效肯定(几乎所有深部真菌)，但毒性大。含脂制剂毒性降低，价格昂贵。临床上可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、毛霉菌和组织胞浆菌感染;静脉给药每天0. 51 mgkg，开始以15 mg/d小剂量给药，每日或隔日增加5 mg，注意滴注时间不短于6小时和避光。含脂制剂的推荐剂量为35 mg/kg，也主张小剂量开始逐渐增加。,吡咯类 主要有咪唑类和三唑类吡咯类药物作用的靶酶主要是14-去甲基酶。利用咪唑环和三唑环上的第三位和第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P-450蛋白

19、的铁原子上，抑制14-去甲基酶的催化活性，使羊毛甾醇不能转化成14-去甲基甾醇，进而阻止麦角甾醇的合成，使真菌的细胞膜合成受阻，真菌细胞破裂死亡。,氟康唑(fluconazole ),三唑类抗真菌药，抗菌谱窄，对曲霉菌无效,对酵母和双相真菌好,其中对白念株菌和新生隐球菌效最佳，但对非白念珠菌耐药率升高,如对克柔,光滑念珠菌效果差。耐受性好,毒性低,可穿透血脑屏障,可透入眼球。临床上主要用于预防和治疗白色念珠菌感染,对隐球菌也有效。治疗侵袭性念珠菌感染的常用剂量为第1天800 mg,随后每天400 mg;治疗隐球菌的剂量为每日8001200 mg。,伊曲康唑( itraconazole),三唑类

20、抗真菌药，抗菌谱广，对曲霉有效,但对毛霉菌无效。耐受性好,其口服溶液制剂生物利用度高。临床上可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌和组织胞浆菌感染。推荐剂量为第1、2天200 mg次，2次/天，静脉滴注;第314天200 mg静滴，1次/天，滴注时间不少于1小时，其后口服溶液200 mg,2次/天。,伏立康唑( voriconazole ),第二代三唑类抗真菌药,口服生物利用度可达90%,经肝脏代谢,不能经透析清除。体内分布广,组织中浓度血浆浓度，在脑组织中也可达有效浓度。临床上可用于治疗侵袭性曲霉菌病、念珠菌病(包括氟康唑耐药菌株引起的感染)、镰刀霉引起的感染。推荐用法：第一个24小时给负荷量，静滴注

21、，每日2次，每次6 mg/kg；口服每日2次，体重40 kg者400mg/次，40 kg者200 mg/次，40 kg者100 mg/次。,棘白霉素类卡泊芬净是第一个棘白霉素类抗真菌药。棘白霉素作为1，3-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，在抑制该酶活性的同时，不影响核酸和甘露糖的合成。1，3-D-葡聚糖是维持真菌细胞壁完整的主要物质。该物质下降，真菌细胞壁通透性增加，胞体溶解而死亡。隐球菌缺乏该物质。人体细胞也无1，3-D-葡聚糖。,卡泊芬净(caspofungin),棘球白素类抗真菌，对白念珠菌(包括Flu-R )、热带、克柔、光滑作用强;对曲菌属、肺孢子菌具有抑菌作用;对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效。与其他抗真菌药无交叉耐药。临床上用于侵袭性念珠菌病、念珠菌血症和侵袭性曲霉菌病。首日负荷剂量为70 mg,第2天标准计量50mg次，每日1次，缓慢静滴1小时，不需要前驱给药，在许多病例中均不需调整剂量(如肾功能不全和老年人)。,小 结,真菌感染的高危因素；晕轮征、公牛眼征、不明原因出血量增加以及正规抗细菌感染治疗45天无效或开始有效35天后再度升高，等等；改变诊断观念是成功诊治IFI的核心环节；经验性抗真菌治疗是临床控制真菌感染，降低重症患者死亡率的重要措施。,Thank You!,