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1、第四讲 补 体 系 统 （complement system),上海交通大学医学院免疫学教研室张 勇,上海第二医科大学免疫学教研室,,补体的发现,溶菌,56，30分钟,正常豚鼠血清,溶菌,溶菌,凝集,凝集,感染霍乱豚鼠血清,感染霍乱豚鼠血清,霍乱弧菌菌液,上海第二医科大学免疫学教研室,,Jules Bordet (1870-1961), discoverer of complement,Belgian bacteriologist and immunologist who received the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1919 f

2、or his discovery of immunity factors in blood serum; this was a development vital to the diagnosis and treatment of many dangerous contagious diseases.,上海第二医科大学免疫学教研室,,Complement refers, historically, to fresh serum capable of lysing antibody (Ab)-coated cells. This activity is destroyed (inactivate

3、d) by heating serum at 56 degrees C for 30 minutes.,Paul Ehrlich coined the term complement, defining it as “the activity of blood serum that completes the action of antibody.”,上海第二医科大学免疫学教研室,,基本概念,补体（complement,C）： 是存在于人和脊椎动物血清中一组经激活后具有酶活性的蛋白质，参与抗微生物防御反应、免疫调节及免疫病理的损伤反应等。,补体大多是 球蛋白，少数是 及 球蛋白 自然条件下，以

4、无活性酶原形式存在 对热不稳定，56、30 min可灭活 各成分中，C3含量最高 主要由肝细胞和巨噬细胞产生,上海第二医科大学免疫学教研室,,补体系统的组成,补体的固有成分：存在于体液中，参与补体级联反应的补体成分，如C1,C2,C3C9、B因子、D因子及MBL等补体调节蛋白：包括备解素、I因子、C1抑制物等补体受体：包括CR1CR5、C3aR等共包含 30 余种,上海第二医科大学免疫学教研室,,命名原则,C：静止状态（如 C1 C9）C：激活状态（如 C4b2b）iC：灭活状态（如 iC3b）a：代表某成分裂解后产生的小片段（如C3a）b：代表某成分裂解后产生的大片段（如C3b）R: 补体的

5、受体 (CR1 or C5aR),上海第二医科大学免疫学教研室,,补体的激活,激活后具有效应级联反应放大反应三条途径,上海第二医科大学免疫学教研室,,补体的激活,识别阶段活化阶段效应阶段,上海第二医科大学免疫学教研室,,Components of the Classical Pathway,C4,C2,C3,C1 complex,上海第二医科大学免疫学教研室,,经典激活途径之识别、活化阶段,激活物：抗原-抗体复合物,激活条件： 抗体Fc段暴露出补体 结合位点 C1q分子必须有两个 以上的球形亚蛋单位 与抗体结合,关键酶： C1s C4b2b C4b2b3b,上海第二医科大学免疫学教研室,,Ig

6、G分子结合抗原前后的构象变化,Fab段,Fc段,C1q 结合位点被屏障,结合抗原之前,CH1,CH2,暴露的C1q结合位点,结合抗原之后,IgM CH3区，IgG CH2区,上海第二医科大学免疫学教研室,,上海第二医科大学免疫学教研室,,C4,Classical Pathway Generation of C3-convertase,上海第二医科大学免疫学教研室,,Classical Pathway Generation of C3-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2,上海第二医科大学免疫学教研室,,Classical Pathway Generation of C5-conv

7、ertase,C4b,Mg+,C4a,C2a,C3,上海第二医科大学免疫学教研室,,上海第二医科大学免疫学教研室,,Components of mannose-binding lectin pathway,C4,C2,MASP-1,MASP-2,上海第二医科大学免疫学教研室,,MBL激活途径之识别、活化阶段,激活物：细菌表面的甘露糖残基关键酶：MASP-1、MASP-2 C4b2b C4b2b3b过程：,MBL,+,病原体甘露糖残基,+丝氨酸蛋白酶,MASP-1、2,裂解C4、C2,后续步骤同经典途径,上海第二医科大学免疫学教研室,,Mannose-binding lectin pathway

8、,C4,C2,MASP-1,MASP-2,上海第二医科大学免疫学教研室,,Components of thealternative pathway,C3,B,D,P,上海第二医科大学免疫学教研室,,替代激活途径之识别、活化阶段,激活物：G(-)菌细胞壁成分-脂多糖、凝聚IgG4、 IgA等,准备阶段： 自发产生的 C3b 经典途径产生的 C3b关键酶：C3bBb C3bBb3b,上海第二医科大学免疫学教研室,,Spontaneous C3 activation,C3,B,D,C3,Generation of C3 convertase（C3bBb),This C3b molecule has

9、a very short half life,H2O,上海第二医科大学免疫学教研室,,B,D,If spontaneously-generated C3b is not degraded,C3-activationthe amplification loop,C3,上海第二医科大学免疫学教研室,,C3a,B,D,C3,C3-activationthe amplification loop,上海第二医科大学免疫学教研室,,C3a,C3a,C3,B,D,C3-activationthe amplification loop,上海第二医科大学免疫学教研室,,C3a,C3a,C3a,C3-activa

10、tionthe amplification loop,上海第二医科大学免疫学教研室,,C3a,C3a,C3a,C3-activationthe amplification loop,上海第二医科大学免疫学教研室,,C3a,C3a,C3a,C3-activationthe amplification loop,上海第二医科大学免疫学教研室,,C3b stabilization andC5 activation,C3,C5,B,D,P,This leads to formation of membrane attack complex,上海第二医科大学免疫学教研室,,替代途径激活特点,体内C3自发

11、水解成C3b，使替代途径处于准激活状态替代途径能识别自己与非己替代途径是补体系统重要放大机制,上海第二医科大学免疫学教研室,,上海第二医科大学免疫学教研室,,C5- convertase of the three pathways,C3b,Bb,C3b,C5-convertase of the Alternative Pathway,C5-convertase of the Classical and lectin Pathways,上海第二医科大学免疫学教研室,,Generation of C5 convertase leads to the formation of the membran

12、e attack complex,Terminal sequence,上海第二医科大学免疫学教研室,,Components of the Terminal sequence,C6,C9,C5,上海第二医科大学免疫学教研室,,Terminal sequence C5-activation,C5,上海第二医科大学免疫学教研室,,Terminal sequence assembly of the lytic complex,C6,上海第二医科大学免疫学教研室,,Terminal sequence :insertion of lytic complex into cell membrane,C9,C9

13、,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,上海第二医科大学免疫学教研室,,complement Kill the Parasite,MACs effect,上海第二医科大学免疫学教研室,,Pathways of complement activation,CLASSICALPATHWAY,ALTERNATINEPATHWAY,antibodydependent,Mannose bindinglectin dependent,Activation of C3 andgeneration of C5 convertase,activationof C5,LYTIC ATTACKPATHWAY,上

14、海第二医科大学免疫学教研室,,补体三条激活途径全过程示意图,抗原抗体复合物（IgG或IgM）,C1qr2s2 C1qr2s2,C4+C2,C4b2b （C3转化酶）,C4b2b3b （C5转化酶）,MBL +病原体甘露糖,MASP,丝氨酸蛋白酶,C3 C3b,B因子 D因子,C3bBb（C3转化酶）,C3bBb3b（C5转化酶）,C5,C5b,C5b9 MAC,C6 C7 C8 C9,经典途径,MBL途径,替代途径,上海第二医科大学免疫学教研室,,三条激活途径的主要不同点,上海第二医科大学免疫学教研室,,补体活化的调控,自身衰变：体液中灭活物质的作用： 经典途径中的灭活物质 替代途径中的灭活物

15、质 膜攻击复合物形成的调节,上海第二医科大学免疫学教研室,,C4b2b,C4b2b3b,C5b6789(MAC),C3bBb,C3bBb3b,C5b6789(MAC),备解素,调节蛋白对补体活化的调节作用,经典途径活化产物, C1 INH,DAF, I因子，H因子,S蛋白, CD59,HRF,DAF, I因子，C4bp,上海第二医科大学免疫学教研室,,补体激活过程中的调控蛋白,上海第二医科大学免疫学教研室,,C1INH,C1qrs breakdown,上海第二医科大学免疫学教研室,,C1-inhibitor deficiency:angioedema,上海第二医科大学免疫学教研室,,C3b r

16、egulation on self and activator surfaces,C3b,C3b,C3b,上海第二医科大学免疫学教研室,,Control of spontaneousC3 activation via DAF,DAF prevents the binding of factor B to C3b,B,超急排斥（HAR, hyper acute rejection）,移植受者 (人) 血流中的异种反应天然抗体 (XNA) 识别供者 (猪) 器官血管内皮细胞膜上以半乳糖苷为抗原表位的糖蛋白，激活补体级联反应，引起内皮细胞裂解和激活，导致凝血和血管阻塞，移植物坏死。 排斥时间：401

17、20分钟。,上海第二医科大学免疫学教研室,,Gal (1-3) gal (1-4) glcNAc - R gal gal (1-4) glcNAc R,半乳糖 乙酰乳糖胺 糖脂 （半乳糖-乙酰氨基葡萄糖）,异种移植超急排斥抗原,上海第二医科大学免疫学教研室,,超急排斥 半乳糖基转移酶基因的进化 低等 高等 哺乳 新世 旧世 类 动物 动物 动物 界猴 界猴 人猿 人 GT 基 因 HAR抗原 XNA ,GT：半乳糖基转移酶HAR：超急排斥XNR：异种反应天然抗体,现有的主要对策 1、去除或抑制人体内的异种反应天然抗体XNA； 2、应用转基因技术，抑制补体活性。如获 得带有人衰变加速因子(DAF

18、) 基因的转 基因猪。 3、敲除猪的半乳糖基转移酶基因。,C4b,细胞裂解,C2b,-Ag-Ab 复合物,C1 C1激活,C4aC4 C4b,C2bC2 C2a,C4b2b3b,hDAF,C4b,C5a C5 C5b MAC C5b6789,C 5-转换酶,C 3 转换酶,无补体活性,衰变加速因子,pDAF,DAF,DAF,上海第二医科大学免疫学教研室,,补体的生物学作用,溶菌及溶靶细胞作用： G(-)菌、RBC、粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等调理作用：C3b、C4b以及 iC3b 氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合清除免疫复合物：粘附到带有C3b受体的细胞表面（主要是 红细胞），最终

19、达到清除免疫复合物的作用炎症介质作用： 激肽样作用：C2a、C3a、C4a,增加血管通透性 过敏毒素作用： C3a、C5a 趋化作用： C3a、C5a以及C567可吸引吞噬细胞定向移动免疫调节作用: APC和B细胞功能,上海第二医科大学免疫学教研室,,补体的生物学作用,溶菌及溶靶细胞作用： G(-)菌、RBC、粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等调理作用：C3b、C4b以及 iC3b 氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合清除免疫复合物：粘附到带有C3b受体的细胞表面（主要是 红细胞），最终达到清除免疫复合物的作用炎症介质作用： 激肽样作用：C2a、C3a、C4a,增加血管通透性 过敏毒素作用：

20、 C3a、C5a 趋化作用： C3a、C5a以及C567可吸引吞噬细胞定向移动免疫调节作用: APC和B细胞功能,上海第二医科大学免疫学教研室,,调理作用 （OPSONIZATION ）,上海第二医科大学免疫学教研室,,调理作用（OPSONIZATION）,上海第二医科大学免疫学教研室,,补体的生物学作用,溶菌及溶靶细胞作用： G(-)菌、RBC、粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等调理作用：C3b、C4b以及 iC3b 氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合清除免疫复合物：粘附到带有C3b受体的细胞表面（主要是 红细胞），最终达到清除免疫复合物的作用炎症介质作用： 激肽样作用：C2a、C3a、

21、C4a,增加血管通透性 过敏毒素作用： C3a、C5a 趋化作用： C3a、C5a以及C567可吸引吞噬细胞定向移动免疫调节作用: APC和B细胞功能,上海第二医科大学免疫学教研室,,清除免疫复合物 （免疫粘附）,上海第二医科大学免疫学教研室,,补体的生物学作用,溶菌及溶靶细胞作用： G(-)菌、RBC、粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等调理作用：C3b、C4b以及 iC3b 氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合清除免疫复合物：粘附到带有C3b受体的细胞表面（主要是 红细胞），最终达到清除免疫复合物的作用炎症介质作用： 激肽样作用：C2a、C3a、C4a,增加血管通透性 过敏毒素作用： C3

22、a、C5a 趋化作用： C3a、C5a以及C567可吸引吞噬细胞定向移动免疫调节作用: APC和B细胞功能,上海第二医科大学免疫学教研室,,炎症介质作用（inflammatory mediators),上海第二医科大学免疫学教研室,,Biological effects of C5a,上海第二医科大学免疫学教研室,,补体的生物学作用,溶菌及溶靶细胞作用： G(-)菌、RBC、粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等调理作用：C3b、C4b以及 iC3b 氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合清除免疫复合物：粘附到带有C3b受体的细胞表面（主要是 红细胞），最终达到清除免疫复合物的作用炎症介质作用： 激肽样作用：C2a、C3a、C4a,增加血管通透性 过敏毒素作用： C3a、C5a 趋化作用： C3a、C5a以及C567可吸引吞噬细胞定向移动免疫调节作用: APC和B细胞功能,