胶体型药物输送系统.DOC

1、1 Zetasizer Nano Application Note MRK139背景将药物准确地输送到特定的作用部位是一个广阔而活跃的技术领域。这种复杂而微妙的药物输送系统具有许多优越性。它的应用目标包括：降低不良反应，减少使用剂量，以及治疗通过其他方法难以治疗的疾病等等。同时，通过这一技术，还可以对已过专利保护期的药物进行新的开发，以获取新的知识产权。“药物输送系统”这一术语实际上包含着大量的技术：包括用于吸入治疗的气雾剂，到达体内特定部位后释放药物的高科技胶囊，透皮装置以及眼科药物贮存技术等等，而这些只是其诸多应用技术其中的几项。本文对一种不同的给药途径，即注射系统，尤其是药物包含在胶体或

2、者微粒结构内的系统进行简要的综 述 。 将 药 物 经 过 某 种 形 式 的 “包 装 ”，然 后 注 射 进 入 体 内 的 思 路 并 不 新 鲜 ，Paul Erlich 于 1906 针对将药物直接输 送到身体特定部位的技术，首次使用了 “魔弹”（magic bullet）这一术语 (Erlich,1906) 。然而，经过很长的一段时间之后，第一项具有潜在应用价值的胶体技术才被发现。这项技术就是脂质体(Bangham, 1958)，这是一种由磷 脂构成的中空囊泡状结构。 药 剂 师 们 对 脂 质 体 这 一 概 念 极 为 感 兴 趣 ，文献中充满了每一种能够想象到的药物的脂质体配

3、方，这其中多数的价值值得怀疑，至少在治疗学上是不可能的。通过这些配方，很少生产出有效的药物。这一点并不令人惊讶，即使到了三十多年以后的现在，第一个脂质体产品也不过刚刚开始进入市场。以事后诸葛的眼光来看，如此之多的失败并不令人吃惊。这些配方往往极不成熟，对其特性也知之太少。而且，开发者过分低估了这一技术的复杂性，即这一技术在体内与体外状态下的不同作用机制。只有将现代技术应用到胶体特性的研究中去之后，人们才逐渐开始理解这些系统。可以说，脂质体就是这样一个非常出色的实例。脂质体药物输送当 磷 脂 分 散 在 水 中 时 ， 就 形 成 了 脂 质 体 。脂质体的大小变异很大，从数十纳米到数微米不等，

4、这取决于其制备方法；而其表面化学特性则取决于用于制备脂质体的磷脂。许多早期研究将脂质体描述为中性、酸性或者碱性。中性脂质体由磷脂酰胆碱制成，而 酸 性 脂 质 体 中 添 加了 一 些 酸 性 脂 类 (通 常 是 磷 脂 酰 丝 氨 酸 )，碱性脂质体内添加了硬脂酰氯胺。它们分别被假定为在 pH 值为 7 的条件下所带电荷为零、负电荷或正电荷。只有采用后来出现的能够测量 Zeta 电位(例如 Zetasizer 系列)的仪器才能够对这些系统的真实本质进行常规评价。 图 1 显示的是三种脂质体系统在一定 pH 值条件下所表现出的 Zeta 电位。现在我们知道，许多情况下的所谓“中性”脂质体实际

5、上带有很强的负电荷，因为只需要 12的酸性脂类就能提供 40 毫伏的电位。因此许多早期的有关表面电荷与体内行为的关系的结论是矛盾的或甚至无效的。脂质体尺寸的表征也非常重要。通过低剪切力的“晃荡”技术所形成的脂质体尺寸较大，而具多分散性，而在高剪切力（例如，采用超声技术）下形成的脂质体直径可以小至20 纳米。因此，高精度的粒度分析技术很重要。较大的系统可以通过光衍射或者电阻法来表征，而较小的系统需要采用动态光散射技术。许多早期的工作者采用了错误的技术，或者很令人恼火地报告说，他们采用了“激光尺寸”来测量脂质体的尺寸，这毫无意义。当然，粒度在决定脂质体在体内的行为方面非常重要，较大的脂质体会滞留在

6、肺毛细血管床内（突然释放药物，被作为专利来用于肺癌的治疗），而较小的脂质体可以被肝脏和脾脏所吸收。在这点上，对脂质体配方的详细表征很重要。动态光散射技术具有测量粒度分布的能力，这点尤其有用，因为它可以研究对配方进行微小改动的影响。避免形成大的颗粒或者团聚物非常重要，因为这占了药物体积的大部分。动态光散射数据分析中能可靠地去卷积而得到粒度分布的CONTIN 算 法 在 探 测 大 颗 粒 方 面 很 有 用 。机体的防御系统肝脏与脾脏摄取注射进入的胶体的能力是这种药物输送的一个中心问题。被称为巨噬细胞的免疫细胞能够吞噬细胞，并将其降解或者代谢分解。这种细胞也能够吞噬循环中的异物，这使得药物载体无

7、法在循环中停留足够的时间，甚至引导药物去到我们竭力避免的那些代谢途径。防止这种被称为网状内皮系统的摄取是一个很大的挑战，通过研究胶体表面化学对颗粒在体内行为的影响已在这方面取得了一点进展。目前最成功的方法是将颗粒用一层吸附的或者链结的长链聚氧乙烯基团高分子进行包覆，这些基团能够延伸到水相环境中去。对于多数高分子来说，这层包覆的厚度从 110 纳米不等（在这一点上已经对聚羟亚烃和泊洛沙胺进行过广泛的研究），动态光散射技术已经被用于界面高分子层厚度的测量（Muller ，1991）。这种方法的不利之处在于它对包裹层的厚度测量是由颗粒被吸附后大小的增大来达到的，因此，测量需要非常精确。中子散射技术现

8、在很有希望来提供更加详细的数据(Washington 等，1995)，尤其是应用在乳液系统中，因为不能测胶体型药物输送系统Clive Washington 博士, 诺丁汉大学2 Zetasizer Nano Application Note MRK139量该系统中的“裸露”颗粒来进行尺寸的相减。现在有一种含有 PEG-磷脂的脂 质体，叫做“秘密脂质体”，能 够延 长 在 血 管 中 的 循 环 时 间 (Mayhew 等 ,1992)。 用 于 药 物 输 送 的 最 新 胶 体 系 统人们已经研究出许多用于药物输送的替代胶体系统。人们对聚苯乙烯进行过广泛的研究，因为能够很容易得到有准确粒度的

9、单分散产品，这样可以研究粒度对体内行为的影响。但是聚苯乙烯不能被机体代谢，从而会在体内形成积聚。因此，目前多数研究都集中在“可生物降解”系统，这种系统在完成其使命后可以被机体代谢掉。目前比较流行的这类系统包括：1. 基于 PLA（polyactide），多聚乙交酯(PLG)和其共聚物（PLGA）的颗粒(McGee 等 ,1995;Hausberg 和Deluca， 1995)。溶剂蒸发方法是制成这些材料的最常用的方法。简单地说，高分子与药物共同溶解到一种溶剂中（通常是二氯甲烷），在表面活性剂（常用聚乙烯醇）的存在下用诸如超声或微液化等高剪切力技术使该溶液分散在水中。然后将溶剂蒸发掉，留下的就是

10、直径从 80500 纳米不等的高分子 -药物颗粒。最近，有人又对高分子进行修饰，通过结合上聚环氧乙烷链以形成 PLA-PEG 材料，这样即可以同时形成微胞系统以及自组装颗粒。因为自组装颗粒的尺寸可以小至 10 纳米，所以能够采用动态光散射技术来测量颗粒尺寸非常重要。2. 乳液，尤 其 是 采 用 经 磷 脂 稳 定 处 理 后的 植 物 甘 油 三 酯 所 产 生 的 乳 液 。 静脉注射这些材料以达到营养目 的 已 有 数 十 年的 历 史 (“intralipid” 以及类似的系统）。这也是非常有用的药物输送系统。因为，对于难溶于水的药 物 ， 在 进 行 乳 化 以 前可 以 先 溶 于

11、 油 中 。 所形成的小油滴的尺寸通常大约为 250350 纳米，系统由乳化剂进行静电稳定处理。在过去的十几年内，通过采用动态光散射技术来研究 Zeta 电位及其与表面化学的关系，已经对这些系统有了详细的理解。本实验室的研究探讨了 Zeta 电位 ， 离 子 吸附 ， 以 及 稳 定 性 之 间 的 关 系 ， 并研究了如何配制稳定的包含药物的乳化液。地西泮（Diazemuls，Kabi Pharmacia；Von Dardel 1983）和异丙酚乳液（Diprivan，Zeneca；Glen和 Hunter 1984）早已有市售，一些其他药物目前正在研究之中。乳液系统 最重 要 的 问 题

12、是 如 果 配 方 不 恰 当 的 话 ， 微滴就会互相结合而成为更大的微滴。若这种较大的微滴仍然使用动态光散射技术来进行测量将会比较困难，因为较大的微滴可能超出了动态光散射技术的测量范 围 ， 这 种 情 况 下 采 用 衍 射 技 术 更 恰当 。 因此，对这类配方来说这两种技术需要同时应用，实际上，这二种技术的同时应用在研究所有胶体输送系统的稳定性方面都很有价值。3. 蛋白质微粒，例如，由白蛋白制得的微粒(Truter 1995;Shafi 等，1995)。这些颗粒的制备是将白蛋白与一种药物溶解于水中，然后用匀浆器将这种溶液分散在油中(通常是橄榄油)。然后加入一种交联剂如戊二醛使蛋白质变

13、性，或者只是简单地加热。之后，含有药物的白蛋白固体颗粒可以从油中回收出来。这种技术产生出直径为 110 微米的颗粒，这个尺寸远远大于通常被认为可进行静脉注射的药物直径。因此这种颗粒主要用于研究动脉栓塞，尤其是用于肝脏 或 者 肺 部 肿 瘤 的 治 疗 。 颗 粒 体 积 很 大 ，足以滞留在靠近肿瘤部位的毛细血管床内，从而能够抑制血流，并引起肿瘤组织的缺氧。最近，白蛋白颗粒通过凝聚技术也被制备成小至足以在血液循环中自由运动的颗粒。白蛋白在其中的溶解度由于盐析而降低。结论上述观点仅代表了当前活跃在胶体药物输送领域的一小部分内容。这种技术的发展目前正在扩大我们对胶体科学和自组织系统的理解界限，并

14、使得物理方法的应用范围也扩展到如光和中子散射，扫描探针显微镜和分子模型计算。我们希望胶体药物输送系统在新的千年能够解 决 许 多 治 疗 学 方 面 最 具 挑 战 性 的 问 题 。参考文献Bangham, AD, Nature, 1958, 182, 642.Erlich, P, Coll. Stu. Immu., 1906, 11, 442, WileyGlen, JB etc., Br. J. Anaesth. 1984, 56, 617.Hausberger, AG etc, J.Pharm. Biomed Anal. 1995, 13, 747.Mayhew, EG etc, In

15、t. J. Pharm. 1992, 51, 302.McGee, JP etc, J. Cont. Release. 1995, 34, 77.Muller, R, Col. Car. Cont. Drug Delivery & Targeting, 1991, CRC Press, Boca Raton.Shafi, ZB etc, J. Drug Targeting 1995, 3, 53. Truter, EJ, Art. Cells, Blood Substitutes and Immob. Biotech. 1995, 23, 579. 马尔文仪器有限公司(Malvern Inst

16、ruments Ltd)Enigma Business Park Grovewood Road Malvern Worcestershire UK WR14 1XZTel: +44 (0)1684 892456 Fax: +44 (0)1684 892789马尔文仪器遍布全球在 50 多个国家与地区内有销售与维修服务。请访问网站 www.malvern.co.uk/contact请访问网站 www.malvern.co.uk3 Zetasizer Nano Application Note MRK139Von Dardel, O etc, Br. J. Anaesth 1983, 55, 41. Washington, C etc, Pharm. Pharm. 1994, 46, 46.