66例成人特发性膜性肾病临床病理分析和疗效观察.DOC

1、 66 例成人特发性膜性肾病临床病理分析和疗效观察 黄珍珍，任伟，陈薇，方媛安徽医科大学附属省立医院肾内科，安徽，合肥，230001摘要 目的 了解成人特发性膜性肾病(IMN)的临床表现与病理特点， 探讨其治疗方案和治疗效果。方法 收集我院 2013 年 1 月至 2015 年 6 月经肾活检确诊的 66 例 IMN 患者，观察其临床特征和病理改变特点，并总结不同方案的治疗效果和预后。结果 66 例 IMN 患者，男 34 例，女 32 例，起病年龄平均（47.015.4）岁，其中以 4059 岁居多（47.0%） ，临床主要表现为肾病综合征 56 例（84.9%） ，慢性肾小球肾炎 10 例

2、（15.1%） ，其中 10 例血尿 13 例（22.7% ） ，高血压 21 例（31.8%） ，完全缓解（CR）26 例（39.4%） ，部分缓解（PR）19 例（28.8%） ，缓解率达 68.2%。随年龄增长， IMN 患者血清白蛋白（ALB）浓度低、血胆固醇水平高、肾小球滤过率(eGFR)低、高血压更常见、肾小管间质病变重、肾小血管病变发生率高，差异均具有统计学意义(P0.05)。与女性比较，男性患者血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）高、24hUpro 多，差异具有统计学意义(P0.01) 。不同性别、不同年龄组和不同治疗方案的 IMN 患者总体治疗缓解率无统计学差异。结论 IMN

3、中以 4059 岁的男性患者多见，临床主要表现为肾病综合征，年龄大的患者血清 ALB 和 eGFR 水平更低、高血压发生率高、肾脏病理损害更显著；目前 IMN 临床治疗主要仍是激素联合环磷酰胺或其他免疫抑制剂，但差异无统计学意义。关键词 特发性膜性肾病；临床表现；病理；疗效 中图分类号 R 629.6 Clinicopathological features and therapeutic evaluation of idiopathic membranous nephropathy in 66 adult casesHuang Zhenzhen，Ren Wei，Chen Wei，Fang Y

4、uan项目基金编号：SKLTOF20150106作者单位：安徽医科大学附属省立医院肾内科作者简介：黄珍珍，女，硕士；E-mail:；通讯作者：任 伟，男，主任医师，硕士生导师， E-mail: (Dept of Nephrology, The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230001)Abstract Objective To investigate the Clinicopathological features and explore the treatment of idiopathi

5、c membranous nephropathy（IMN） in 66 adult cases. Methods A number of 66 patients of biopsy-proven IMN in the Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University from January 2013 to June 2015 were involved. Data were retrospectively analyzed. Results Of the 66 patients with IMN, included 34 m

6、ales and 32 females, the mean age at onset was （47.015.4 ）years. The major clinical manifestations included nephritic syndrome in 56 cases（84.9% ）and chronic glomerulonephritis in 10 cases（15.1%）.Thirteen patients had hematuria（22.7% ）, 21（31.8% ）had hypertension. Twenty-six（39.4% ） of them received

7、 complete remission and nineteen（28.8%）partial remission, the rate of remission was 68.2%. Age has positive correlation with the level of serum cholesterol and the incidence of hypertension (P0.05). Age also has negative correlation with the level of serum albumin and estimated glomerular filtration

8、 rate（eGFR）(P0.05). Older patients had more severe tubulointerstitial lesions and higher incidence of renal vascular lesions (P0.05). Compared with the female patients, male patients had higher level of serum creatinine and blood urea nitrogen, more urine protein quantitation (P0.01). There were no

9、significant difference in the rate of remission between the diffetent age, different gender and different treatment groups. Conclusions IMN often occurs in the 4059 years old male patients, the major presenting feature was nephritic syndrome. Elderly patients had lower eGFR, higher incidence of hype

10、rtension and heavier renal pathological lesions. IMN therapy at present was mainly prednisone plus cyclophosphamide or other immune inhibitors, but the remission rate was no significant difference. Key Words Idiopathic membranous nephropathy（ IMN） ；Clinical feature；Renal pathology；Treatment effect特发

11、性膜性肾病(IMN)是一种器官特异性自身免疫性疾病，以免疫复合物沿肾小球基底膜(GBM)上皮细胞下形成和 GBM 弥漫增厚为病理特征。IMN 也是导致成人肾病综合征的主要原因之一，虽然约 35%患者可获得完全或部分缓解，但仍有 40%的患者发病约 10 年后进展至终末期肾脏病(ESRD) 1，2 ，从而需要肾脏替代治疗。本研究总结 66 例成人 IMN 的临床特征、病理特点、治疗疗效并进行预后分析，以为进一步探讨 IMN 的诊治和预后评估提供帮助。1 对象与方法1.1 研究对象 2013 年 1 月至 2015 年 12 月安徽省立医院肾内科住院经临床及肾活检病理确诊为 IMN 患者共 66

12、例，排除乙型肝炎、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、病毒感染及药物等导致的继发性膜性肾病，年龄16 岁，有完整的临床、病理和实验室检查资料，随访时间超过 1 年。1.2 资料收集 (1)收集患者临床资料和实验室检查数据，包括性别、年龄、血压、血脂、血肌酐（Scr） 、尿素氮（BUN） 、血清白蛋白（ALB） 、尿常规、24小时尿蛋白定量（24hUpro） ，并根据 MDRD 公式测估算肾小球滤过率(eGFR)。(2)所有患者肾脏病理行光镜、免疫荧光镜及电镜检查，结果参照 Ehrenreich-churg 分期标准 3将 IMN 分为 4 期(IIV 期) 。1.3 治疗方法 (1)保守治疗：仅口服 A

13、CEI/ARB 类药物，不用激素或免疫抑制剂，辅以抗凝、调脂治疗；(2)单用激素（P）治疗：口服泼尼松0.51.0mg/(kgd)，或口服相当剂量的甲泼尼龙；(3)激素（用法同前）联合其他免疫抑制剂治疗：包括激素+环磷酰胺（CTX） 、激素+他克莫司（FK506） 、激素+来氟米特、激素+ 吗替麦考酚酯（ MMF） 、激素+雷公藤多甙（TW） 。1.4 临床转归判定标准 4,5 (1)完全缓解（complete remission，CR ）：尿蛋白定性阴性；或 24hUpro0.3g；或尿蛋白/肌酐（uPCR）300mg/g，Scr 正常，ALB35g/L。(2)部分缓解（partial re

14、mission，PR）：24hUpro0.3g ，但3.5g；或 uPCR 在 3003500 mg/g；或 24hUpro 比基线水平下降 50%且 Scr 正常或较基线水平上升20%。(3)未缓解（no remission，NR ）：持续24hUpro3.5g，且下降幅度小于基线水平的 50%。(3)复发：经治疗后缓解的患者重新出现 24hUpro3.5g，或 uPCR3500 mg/g。1.5 随访记录 以肾活检日为随访起点，以最后一次门诊或肾功能恶化（eGFR30ml/min）或临床死亡或 2017 年 1 月 31 日为随访终点，随访时间大于 1 年，随访过程中记录患者实验室检查数据

15、、治疗方案、疗效，并进行分析。1.6 统计学方法 所有数据应用 SPSS 17.0 软件包进行统计分析,正态分布的计量资料用均数标准差( s)表示，计量资料组间比较采用独立样本 t 检验x或单因素方差分析，多组资料两两比较采用 LSD 法；计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用 2检验，多组间两两比较运用 Bonferroni 法；不同组别和不同治疗方法的疗效比较采用非参数 Kruskal-Wallis 检验。以 P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 临床资料 （1）66 例患者中，男 34 例，女 32 例，男女比例 1.06:1。起病年龄最小 18 岁，最大 74 岁，平均（

16、47.015.4）岁，其中年龄60岁 16 例（24.2%） ，4059 岁 31 例（47.0% ） ，40 岁 19 例（28.8%） 。肾活检时病程 1 周10 年，中位数 6.0 个月。 （2）就诊时临床诊断为肾病综合征 56 例（84.9%） ，慢性肾小球肾炎 10 例（15.1%） ，所有患者肾活检时均有蛋白尿，24hUpro0.9814.59g ，中位数 5.25g，其中达肾病范围蛋白尿者 57 例（86.4%） ；伴镜下血尿 15 例（22.7%） ，合并糖尿病 15 例（22.7%） ，伴高血压 21 例（31.8%） ，伴乙肝病毒携带者 3 例（4.5%） ，合并左肾静脉压

17、迫综合征 3 例（4.5%） 。肾活检时 Scr 升高者 6 例（9.1%） ，肾功能明显下降（eGFR60ml/min）者 13 例（19.7%） 。 （3）将不同年龄段的 IMN 患者的临床指标进行分析，发现与40 岁组比较，60 岁以上年龄组血胆固醇水平最高，高血压发生率也更高，60 岁以上年龄组 eGFR 和血 ALB 水平也最低，差异有统计学意义（均 P0.05） ；各年龄组间性别、肾活检前病程、血尿发生率、24hUpro 水平、Scr、BUN 和甘油三酯指标差异均无统计学意义。见表 1。 （4）将不同性别的 IMN 患者的临床指标进行分析，发现在男性组 Scr 和 24hUpro

18、显著高于女性组，差异有统计学意义（ P0.01） ；但两组间年龄、病程、肾病综合征临床表现、高血压和血尿发生率、ALB、eGFR、BUN、胆固醇及甘油三酯指标比较无统计学差异。见表 2。表 1 不同年龄段 IMN 患者临床指标比年龄组项目40（n=19） 4059（n=31） 60（n=16） 2/F P 值男性例(%) 10（52.6） 16（51.6） 8（50.0） 3.399 0.183病程（月） 4.14.1 4.14.2 4.96.6 1.764 0.180肾病综合征例(%) 15(78.9) 26(83.9) 15(93.8) 1.713 0.425高血压 2(10.5) 10(

19、32.2) 9(56.3) a 8.376 0.015镜下血尿例(%) 5(16.3) 7(22.6) 3(18.8) 0.286 0.86724hUpro(g) 4.44.0 5.43.3 5.93.5 0.798 0.455ALB(g/L) 24.96.0 23.15.8 19.16.1 a b 4.266 0.018eGFR(ml/min) 98.926.9 79.920.4 a 67.315.6 a b 9.733 0.000Scr(mol/L) 71.020.8 74.622.0 74.311.7 0.171 0.135BUN(mmol/L) 4.81.3 4.91.6 5.41.2

20、 0.844 0.426血胆固醇(mmol/L) 7.12.7 7.32.4 9.152.63a b 3.472 0.037甘油三酯(mmol/L) 2.52.5 2.81.8 2.50.9 0.310 0.544注：与40 岁年龄组比较： aP0.0167；与 4059 岁年龄组比较： bP0.0167表 2 不同性别 IMN 患者临床指标比较项目 男性（n=34） 女性（n=32） 合计（n=66） 2/t P 值年龄(岁) 47.013.6 46.917.4 47.015.4 0.040 0.968病程（月） 7.020.6 4.94.5 6.015.0 0.566 0.537肾病综合征

21、例(%) 30(88.2) 26(81.2) 56(84.9) 0.628 0.428高血压 13(38.2) 8(25.0) 21(31.8) 1.331 0.249镜下血尿例(%) 7(20.6) 8(25.0) 15(22.7) 0.183 0.66924hUpro(g) 6.53.8a 3.92.7 5.23.6 3.167 0.002ALB(g/L) 21.66.3 23.86.0 22.76.2 -1.459 0.149eGFR(ml/min) 79.023.8 85.824.6 82.324.2 -1.135 0.261Scr(mol/L) 83.923.5a 62.312.2

22、73.521.7 4.639 0.000BUN(mmol/L) 5.41.4 a 4.51.2 5.01.4 2.981 0.004血胆固醇(mmol/L) 7.62.4 7.82.9 7.72.6 -0.318 0.751甘油三酯(mmol/L) 2.62.0 2.71.8 2.61.9 -0.175 0.8622.2 肾活检病理指标 （1）本研究中 66 例 IMN 患者的病理分期以、期为主，占 93.9%，其中期 10 例（15.1%） ，期 52 例（78.8%） ，期 4 例（6.1%） ，未收集到期患者。免疫荧光下可见免疫复合物沉积主要为IgG 和 C3（分别占 100%、89.3

23、9%） ，其次为 IgM、C1q、IgA（分别占83.33%、18.18%、13.64%） ，均呈细颗粒状沿毛细血管襻弥漫性、球性分布。 （2）不同肾小球病理分期在不同年龄组间差异无统计学意义。见图1。将不同年龄段 IMN 患者病理指标比较，不同年龄组间肾小管间质病变和肾小血管病变发生率有差异（ P0.05） ，随着年龄增加上述病理改变更多见；但各组间系膜增生、球性或节段性肾小球硬化病理改变比较无统计学差异。见表 3。 （3）不同肾小球病理分期在不同性别组间差异无统计学意义。见图 2。将不同性别 IMN 患者病理指标比较，发现系膜增生、球性或节段性肾小球硬化、肾小血管病变及肾小管间质病变发生率

24、在不同性别组之间差异也无统计学意义。见表 4。02040608010分404059分60分 I期II期分%图 1 不同年龄组肾小球病理分期分布02040608010分分 I期II期分%图 2 不同性别组肾小球病理分期分布表 3 不同年龄段 IMN 患者病理指标比较年龄组项目 40（n=19）4059（n=31）60（n=16） 2 P 值系膜增生例(%) 3（15.8） 7（22.6） 5（31.3） 1.183 0.143肾小管间质病变例(%) 9(47.3) 18（58.1） 14（87.5） 6.354 0.042肾小血管病变例(%) 6(31.6) 11(35.5) 11(68.8)

25、6.066 0.048球性或节段性肾小球硬化例(%) 6(31.6) 14(45.2) 5(31.3) 1.752 0.416表 4 不同性别 IMN 患者病理指标比较性别项目男性（n=34） 女性（n=32） 2 P 值系膜增生例(%) 8(23.5) 7(21.9) 0.026 0.938肾小管间质病变例(%) 22(64.7) 19(59.4) 0.199 0.655肾小血管病变例(%) 15(44.1) 13(40.6) 0.082 0.774球性或节段性肾小球硬化例(%) 15(44.1) 10(31.3) 1.160 0.2812.3 疗效比较 （1）66 例患者，平均随访时间（1

26、3.18.0）个月，随访过程中 CR26 例（39.4%） ，PR19 例（28.8%） ，NR21 例（31.8%） ，总缓解率达68.2%。8 例（12.1%）患者出现 Scr 升高，1 例因进展至 ESRD 行维持性血液透析治疗，1 例患者因并发重症肺炎死亡。全部患者中，1 例未应用激素或免疫抑制剂治疗，仅服用 ACEI 药物，并且观察半年后自发缓解；其余 65 例均接受糖皮质激素（P）或 P 联合 CTX 及其他免疫抑制剂治疗。（2）按性别分组，发现不同性别 IMN 患者疗效之间差异无统计学意义。见表 5。 （3）按年龄段分组，从表 6 可见，IMN 患者疗效在各年龄组间差异无统计学意

27、义。 （4）所有患者中，除 1 例自发缓解外，其他 65 例中，7 例单纯激素治疗，激素联合 CTX 治疗 40 例，激素联合其他免疫抑制剂治疗 18 例。其他免疫抑制剂包括 2 例 FK506、4 例来氟米特、8 例 MMF和 4 例 TW，各种不同治疗方案的治疗缓解率无统计学差异（P=0.505 ） 。见表 7。表 5 不同性别组 IMN 患者疗效比较性别 CR例(%) PR例(%) NR例(%) 缓解率(%) 2 P 值男性（n=34） 12(52.2) 11(32.4) 11(32.4) 67.6女性（n=32） 14(43.8) 8(25.0) 10(31.3) 68.8 0.228

28、 0.633注：CR 完全缓解；PR 部分缓解；NR 未缓解表 6 不同年龄段 IMN 患者疗效比较年龄组（岁） CR例(%) PR例(%) NR例(%) 缓解率(%) 2 P 值40（n=19） 11（58.0） 3（15.8） 5（26.3） 73.74059（n=31） 12（38.7） 10（32.3） 9（29.0） 71.060（n=16） 3（18.8） 6（37.5） 7（43.8） 56.34.064 0.131注：CR 完全缓解；PR 部分缓解；NR 未缓解表 7 不同治疗方案 IMN 患者疗效比较治疗方案 总例数 CR+PR NR 缓解率(%) 2 P 值P 7 4 3

29、57.1P+CTX 40 26 14 65.0P+其他免疫抑制剂 18 14 4 77.81.306 0.521注：P 激素；CTX 环磷酰胺3 讨论在膜性肾病患者中有 1/3 是由于一些其他潜在疾病导致的，如恶性肿瘤、感染或系统性疾病等，还有接近 2/3 的患者并没有上述潜在的原因，这些患者被认为是 IMN6。在过去的 10 多年里，人们做了大量关于 IMN 分子学基础的研究，并且在成人和儿童中发现了几种 IMN 的抗原和易感基因。这些开创性的研究结果进一步表明 IMN 是一种少见的非炎症性的器官特异性自身免疫性疾病，肾小球足细胞是该非炎性抗体介导过程中的主要靶目标，上皮下免疫复合物的形成可

30、引起局部补体激活和肾小球足细胞损伤 7 ，从而产生蛋白尿。研究显示通过积极治疗并减轻 IMN 患者蛋白尿能改善这些患者的预后，提高肾脏存活率8-10。本研究选取 66 例经肾活检病理确诊的 IMN 患者，观察了其临床和病理特点，并按不同年龄段和性别进行比较，另外还分析了对其治疗效果可能有影响的因素。有研究显示，IMN 多见于 30 岁以上人群 11 ，患者男女比例的报道虽不完全一致，但大多为男性患病率高于女性。本研究观察到，IMN 以男性相对多见，发病年龄集中在 4059 岁年龄段，本组观察结果与上述报道相近。并且本组 66例患者均为镜下血尿，无肉眼血尿，在 IMN 患者中血尿发生率占 22.

31、7%，略低于刘春凤等 12研究报道，考虑可能与本研究病例数较少、肾活检时对于伴有血尿病人的指征把握严格及地域差异有关。本研究发现，随着年龄的增长，IMN患者血清白蛋白和 eGFR 水平更低，高血压的发生率也更高；与女性相比，男性患者的尿蛋白量和血肌酐、尿素氮水平更高，但 eGFR 无明显差异，以上结果与先前的研究基本一致 12-14。IMN 以免疫复合物沿 GBM 上皮细胞下形成和 GBM 弥漫增厚为病理特征，系膜区多正常，硬化性病变较少见，肾小管-间质早期基本正常，晚期可见小管萎缩、间质纤维化等。本组 IMN 以期、期多见，系膜区病理改变少见，与膜性肾病一般病理改变相符。考虑 IMN 早期因

32、足细胞损伤、基底膜改变引起大量蛋白尿、浮肿症状显著，促使患者就诊，从而结果中 I 期和 II 期 IMN 较多。本组中以性别分层结果显示，男性 IMN 患者系膜增生、肾小管间质病变、肾小血管病变和球性或节段性肾小球硬化的肾脏病理损伤发生率比女性相对多见，但两组间差异无统计学意义；随着年龄增加 IMN 患者肾脏病理损害更严重，其中 60 岁以上 IMN 患者肾小管间质病变和肾小血管损害更常见，且主要表现为肾小管细胞变性，灶状萎缩以及肾小动脉管壁增厚和管腔狭窄，分析与随着年龄增加高血压和糖尿病发病率升高有关。有研究 15认为肾小管间质损伤和肾小血管病变是 IMN 预后不良的相关因素，故往往老年 I

33、MN 患者预后相对较差，临床更应重视早期对于年龄大患者采取干预措施。由于 IMN 疾病进展的不均质性和目前临床尚缺乏非常可靠的可用于诊断、预测、评估治疗价值的生物标志物 16，导致目前对于该病的治疗方案一直具有争议、未能完全统一 17。但近年来，对于 IMN 的管理已经有了明显改进，如使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）阻断剂减少尿蛋白和严格控制血压在临床上被广泛采纳，并且在免疫抑制治疗方面也有显著的进展。如 Cortazar 等18最近报道了 15 例 IMN 患者，给予激素联合利妥昔单抗和小剂量环磷酰胺治疗，12 个月后 93%得到完全缓解。Li 等 19报道的研究表明采用激素联合

34、静脉环磷酰胺冲击治疗 6 个月后 82.4%的 IMN 患者获得完全或部分缓解。本组研究除1 例 IMN 患者保守治疗自发缓解外，其余 65 例患者中，最终 7 例单纯激素治疗，40 例激素联合静脉环磷酰胺冲击治疗，18 例激素联合其他免疫抑制剂治疗，各方案临床缓解率分别为 57.1%、65.0%、77.8%，统计分析显示本研究不同治疗方案间的疗效差异不显著，有待于扩大样本量进一步证实该研究结果，并应继续详细研究每种不同的免疫抑制剂治疗方案的疗效比较。但上述结果提示本研究缓解率接近于先前的相关报道，故提示激素联合环磷酰胺或其他免疫抑制剂治疗均是值得临床推荐的。有研究报道，使用 RASS 阻断剂

35、的 IMN 患者发生自发缓解的可能性更高 20。国内学者也提出，非肾病范围蛋白尿可应用 RASS 阻断剂观察保守治疗。2012 年 KDIGO 指南也建议 IMN 患者在给予半年的降压和降蛋白尿观察期后，蛋白尿无下降趋时才考虑加用激素或免疫抑制剂治疗。本组研究仅 1 例患者保守治疗，分析与本组病例肾活检时发病病程已较长，有些病例来就诊时临床表现严重，或已经给予激素或免疫抑制剂治疗，还有部分患者在肾活检时已出现肾小球滤过率的下降，故为防止肾功能恶化、防止出现严重并发症，因此多数病例都给予了积极治疗。但鉴于环磷酰胺的性腺毒性和其他免疫抑制的药物不良反应，以及患者对于药物副作用耐受差异和经济承受能力

36、不同，故免疫抑制剂的选择是依据病情个体化制定的。参考文献1Segal PE，Choi MJ(2012) Recent advances and prognosis in idiopathic membranous nephropathy. Adv Chronic kidney Dis.19(2)：114-119 2 Jha V, Ganguli A, Saha TK, Kohli HS, Sud K, Gupta KL, Joshi K, Sakhuja V. A randomized, controlled trial of steroids and cyclophosphamide in

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