吉他霉素片溶出度检查的再研究.DOC

1、吉他霉素片溶出度检查的再研究刘金凤 1 康红钰 2 杨月华 1 李岩 1 （1.河南省漯河市食品药品检验所，河南 漯河 462000；2.河南省漯河市医学高等专科学校，河南 漯河 462000）摘要：目的 改变吉他霉素片溶出度试验条件，使溶出度检查和人的生理特点更接近，更能区分不同厂家药品的质量高低。方法 采用原法定方法和降低转速及改变溶出介质方法的比较。结果 质量好的药片二种方法的溶出度没有差别，而质量差的药片的溶出度二种方法有明显的差别。结论 建议吉他霉素片溶出度检查条件改成第二法，以盐酸溶液（5.61000）900ml 为溶出介质，转速为每分钟 50 转；溶出介质配制简单，使用试剂少，对

2、环境的污染也少。关键词：吉他霉素片 溶出度 转速 溶出介质Once More Study on the Examination at Dissolution ofKitasamycin TabletsLIU Jin-feng1 ，KANG Hong-yu2 ，YANG Yue-hua 1，LI Yan1(1. Henan Luohe Institute for Food and Drug Control, 2. Henan Luohe Medical College, Luohe 462000,China)Abstract：Objective： To change experimental c

3、ondition of dissolution of kitasamycin tablets, make the human physiological characteristics more close,and distinguish different manufacturers the quality of the drugs. Method：Adopting schedule method to compare with reducing revolutions and changing dissolution medium. Result:There is no differenc

4、e of the two methods in the dissolution of drugs of good qulity,but there is significant difference in the dissolution of drugs of bad qulity. Conclusion: The second method was proposed to determine the dissolution of kitasamycin tablets,taking the hydrochloric acid solution (5.6-1000)900ml as disso

5、lution medium,rotating speed is 50rpm; dissolution medium is simple and fewer reagent consumption with lower pollution. keywords：Kitasamycin tablets；Dissolution；Rotationai speed；Dissolution medium中图分类号： 文献标识码： 文章编号：吉他霉素片为临床常用药物，质量的好坏直接关系着人民群众用药的安全性与有效性。溶出度是评价口服固体药物制剂内在品质优劣的核心技术所在 1，由于溶出度与生物利用度密切相关，故

6、提高片剂的溶出度试验条件，则可大大提高在各种人群体内的生物利用度。根据吉他霉素在水中极微溶解 2（极微溶解系指溶质 1g 能在溶剂1000不到 10000ml 中溶解 3）这一物理性质，规格 10 万单位（0.1g）的吉他霉素片能在 100不到 1000ml 水中溶解；根据口服吉他霉素片在tmax 为 0.5 小时 4；根据国家药品标准工作手册 5溶出度转速一般选择第一法 100 转/分，第二法 50 转/分，溶出介质首选水和盐酸溶液，体积900ml，来重新选择吉他霉素片溶出度检查项的试验条件，采用以下二种方法比较。1 仪器与试剂、试药天津大学无线电厂 ZRS-8G 智能溶出试验仪；日本岛津

7、UV-240 紫外分光光度仪；杭州东星仪器厂 pHS3C 数显酸度仪；普利赛斯 92-202A-DR 分析天平；磷酸二氢钠，氢氧化钠，盐酸均为分析纯；水为重蒸馏水；吉他霉素片：规格 0.1g 选自六家不同的生产企业，其中一家 4 批，一家 2 批，其余各一批。2 测定方法及其方法认证2.1 溶解度试验 6 精密称取吉他霉素原料 2 份每份 1.000g，分别置100ml 具塞三角瓶中， 1 份加 100ml 磷酸盐缓冲液（ pH5.0） ，另 1 份加100ml 盐酸溶液（5.61000 ） ，置 25水浴中每 5 分钟强力振摇 30 秒钟，30 分钟均能溶解完。那 0.1g 规格的吉他霉素片

8、在 900ml 的上述二种溶出介质中的溶出情况应该和它的崩解情况关系密切。2.2 紫外最大吸收图谱及吸光度试验 精密称取吉他霉素原料 2 份，第一份 10.12mg，用磷酸盐缓冲液（pH5.0）溶解并定量稀释成 20.24gmL-1.的溶液，第二份 10.02mg，用盐酸溶液（5.61000）溶解并定量稀释成20.04gmL-1.的溶液，照紫外 -可见分光光度法（附录 A） ，在2315nm 的波长处测定它们的吸光度，空白对照各用各的溶解溶液。结果见图 1.吉他霉素的二种溶液的最大吸收图谱没有变化；最大吸光度（第一份 0.728，第二份 0.706）和它们浓度的比值的相对误差为 2.1，不符合

9、仪器及操作规定的偏差0.5% 7，说明二种溶液对吉他霉素的最大吸收有影响。0.540.560.580.60.620.640.660.680.70.720.74226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236W.L.（ nm）absorbanceseries 1series 2图 1 吉他霉素在 2 种溶液中的紫外吸收图谱Fig 1 UV absorption spectrum of Kitasamycin in the two kinds of solution 1. 吉他霉素的磷酸盐缓冲液吸收图谱(Absorption spectrum of Kitas

10、amycin in the phosphate buffer liquid) 2. 吉他霉素的盐酸溶液吸收图谱(Absorption spectrum of Kitasamycin in the hydrochloric acid )2.3 线性关系的建立 精密称取吉他霉素原料（效价1305u/mg）21.50 mg，置于100 mL量瓶中，用盐酸溶液（5.61000）溶解并稀释至刻度，摇匀；精密吸取此溶液1.00，2.00，3.00，4.00，5.00，6.00 mL分别置于50 mL量瓶中，用盐酸溶液（5.61000）稀释至刻度，摇匀，在231nm的波长处测定它们的吸光度。以吸光度为纵坐标

11、 (A)，以浓度为横坐标(C)进行线性回归，得回归方程为：A=0.0314C-0.0214 r=0.9992 结果表明，吉他霉素在5.61umL -133.66 umL -1的范围内呈良好的线性关系。2.4 稳定性试验 取“2.3”项下的22.44 umL -1 吉他霉素溶液，分别于制备后0，2，4，8 h 测定吸光度，测得吸光度RSD为0.96 ，表明溶液在8 h 内稳定。 3 溶出度试验3.1 药典法定方法 中国药典 2005 年版二部吉他霉素片溶出度检查项 8的方法：药典附录第二法，以磷酸盐缓冲液（pH5.0）1000ml 为溶出介质，转速为每分钟 75 转，依法操作，经 45 分钟时，

12、取溶液适量，用 0.8m的滤膜滤过。精密量取续滤液 5ml 置 25ml 量瓶中，加溶出介质至刻度，摇匀，即得每 1ml 中约含 20 单位的溶液，照紫外- 可见分光光度法（附录 A） ，在 231nm 的波长处测定吸光度；另取本品 10 片，精密称定，研细，精密称取相当于平均片重的量至 100ml 量瓶中，加磷酸盐缓冲液使吉他霉素溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取续滤液 2ml 置 100ml 量瓶中，加磷酸盐缓冲液至刻度，摇匀，即得每 1ml 中约含 20 单位的对照溶液，同法测定，按公式（ 100）计算出每片1051.02.2平对 样 WA的溶出量。由于吉他霉素是多组分药物，各批组分不尽相

13、同，故按药典原法定方法采用自身对照法，由于对照溶液和被测试溶液浓度基本一致，除主成分外其他辅料成分和被测试溶液几乎相同，空白对照用本法溶出介质，可以消除辅料及不同溶出介质对紫外吸光度的干扰。试验结果见表 1 。表 1.药典法定方法（第二法） 转速 75 转/分Tab 1. statutory methods of Pharmacopoeia (The second method) Rotationai speed 75rpm生产厂家 平均值（）（Manufacturers） （Average ）1 97.32 87.83 92.74 83.35(1) 89.75(2) 92.56(1) 99.

14、96(2) 97.76(3) 97.26(4) 96.53.2 药典附录第二法 以盐酸溶液（5.61000）900ml 为溶出介质 910，转速为每分钟 50 转。其它操作测定同 2.3.1 ，用本法溶出介质配制对照溶液，空白对照用本法溶出介质，可以消除辅料及不同溶出介质对紫外吸光度的干扰。按公式（ 100）计算出每片的1051.02.29平对 样 WA溶出量。试验结果见表 2 。表 2. 药典附录第二法 转速 50 转/分Table 2. Pharmacopoeia Appendix II Rotationai speed 50rpm生产厂家 平均值（）(Manufacturers) (Av

15、erage ）1 97.02 81.93 92.94 71.75(1) 73.95(2) 80.86(1) 92.16(2) 95.36(3) 87.06(4) 96.03.3 溶出度曲线 根据表 1 和表 2 的数据选择有代表性的 4 批药品按上述两种方法测定溶出度曲线.取样时间分别为 10 分钟，20 分钟，30 分钟，40 分钟和 45 分钟。各点数值均为 6 片的平均值。结果见图 2图 5.0204060801001200 10 20 30 40 50t/minThe rate of dissolution% 3.1 method3.2 method图 2. 第 1 厂家吉他霉素片溶出

16、度曲线图 Fig 2 The curve of dissolution of kitasamycin for the first manufacturer 01020304050607080901000 10 20 30 40 50t/minTherate of dissolution3.1 method3.2 method图 3. 第 4 厂家吉他霉素片溶出度曲线图 Fig 3 The curve of dissolution of kitasamycin for the fourth manufacturer01020304050607080901000 10 20 30 40 50t/m

17、inTherate of dissolution3.1 method3.2 method图 4. 第 5(1)厂家吉他霉素片溶出度曲线图 Fig 4 The curve of dissolution of kitasamycin for the fifth(1) manufacturer0204060801001200 10 20 30 40 50t/minTherate of dissolution3.1 method3.2 method图 5. 第 6(1)厂家吉他霉素片溶出度曲线图 Fig5 The curve of dissolution of kitasamycin for the

18、sixth(1) manufacturer3.4 4 讨论4.1 药典法定方法每分钟 75 转，仪器转速太快，等于强制药物溶出，不符合人体生理特点；而且做一批吉他霉素片的溶出度检查至少需要配制6000ml 的磷酸盐缓冲液（ pH5.0） ，要用 165.69g 的磷酸二氢钠和约 8g 的氢氧化钠，调节 pH 值还要用 pH 计，配制繁琐且消耗试剂量大，既浪费又污染环境。4.2 从以上结果可以看出，第一、第三和第六厂家的药片在不同的溶出度条件下，结果没有差异，均符合规定（中国药典规定限度为表示量的80 8） 。 ；而第四和第五厂家的药片就有明显的差异，二批不符合规定。说明这两厂家的药片在强制溶出

19、条件下的溶出度高，在通用条件下的溶出度低。从溶出度曲线可以看出好的药片就是在低转速条件下 30 分钟也大部分溶出了，能很快在人体内溶出吸收而达到较高的血药浓度，疗效就好。4.3 综上所述，建议吉他霉素片溶出度检查项的条件改成第二法，以盐酸溶液（5.61000）900ml 为溶出介质，转速为每分钟 50 转。更能区分出药片的质量高低；而且溶出介质配制简单，使用试剂少，对环境的污染也少。参考文献1XIE Mu-feng（谢沐风） ，et el. The introduc about the Project of Drug Qoalitys Re-evaluation in Japan(Series

20、 one of the Dissolution Study) 简介日本“药品品质再评价” 工程（溶出度研究系列一） . Drug Standards of China (中国药品标准) J2005，6（6）： 422ChP(中国药典 )S.2005.Vol (二部)：1773ChP(中国药典 )S.2005.Vol (二部)：凡例： 4Chinese Pharmacopoeia Commission (国家药典委员会). Impressions on Some Chapters in the Guide To Clinical Information .The file of Chemical

21、s and Biological Products(临床用药须知.化学药和生物制品卷) M2005. 5405Chinese Pharmacopoeia Commission (国家药典委员会).National Drugs Standard Manual(国家药品标准工作手册)S 1998. 10：686ChP(中国药典 )S.2005. Vol (二部)：凡例： 7. National Institute for the Controlof Pharmaceutical and Biological Products(中国药品生物制品检定所).China Drug Test Standard Operate Norm(中国药品检验标准操作规范)S 2005：558ChP(中国药典 )S.2005. Vol (二部)：1789ChP(中国药典 )S.2005. Vol (二部)：710ChP(中国药典 )S.2005. Vol (二部)： 225