第三十五章 胰岛素及口服降血糖药.DOC

1、第三十五章 胰岛素及口服降血糖药一、胰岛素 胰岛素由胰岛 细胞分泌，药用胰岛素由猪、牛胰腺提得，也可用 DNA 重组技术利用大肠杆菌合成。【药理作用】1.对代谢的影响(1)糖代谢 使血糖的利用增加而来源减少，从而降低血糖。(2)脂肪代谢 促进脂肪合成，抑制脂肪分解，从而减少游离脂肪酸和酮体生成。(3)蛋白质代谢 促进核酸、蛋白质的合成，与生长激素有协同作用。(4)钾离子转运 促进 K+内流，增高细胞内 K+ 浓度。2. 促生长作用 促进蛋白质、脂肪及核苷酸等合成的作用与促生长有关。生长激素和性激素对蛋白质合成的促进作用，只有在胰岛素存在的情况下才能表现出来。这在胎儿生长和器官发生以及细胞分化、

2、组织修复或再生时尤其重要。【临床应用】1胰岛素依赖型（I 型）糖尿病。2非胰岛素依赖型（II 型）糖尿病，经饮食控制或口服降血糖药无效者。3酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷。 4轻中度糖尿病并发感染、甲亢、或有妊娠、分娩、手术、创伤、消耗性疾病等情况。【不良反应】1. 低血糖症 乙醇能抑制糖异生, 减少肝脏的葡萄糖输出, 加重胰岛素引起的低血糖。受体阻断剂能阻断低血糖时的代偿性升血糖反应, 并可掩盖心率加快等低血糖症状, 因而应避免与胰岛素合用, 以防引起严重低血糖。2 过敏反应 一般反应较轻。3. 胰岛素抵抗性（耐受性） 是指机体对胰岛素的生物反应性低于正常，即对胰岛素不敏感。糖尿病患者在

3、并发感染、创伤、手术、情绪激动、酮症酸中毒或吸烟等,体内生成抗胰岛素物质如糖皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺、酮体等增多可产生急性耐受。有些病人体内产生了抗胰岛素抗体,或因胰岛素受体基因异常、受体数目下降、受体功能缺陷、抗胰岛素受体抗体生成等可产生慢性胰岛素耐受性。4反应性高血糖。 5注射部位皮下脂肪萎缩。二、口服降血糖药(一) 磺酰脲类常用的有:甲苯磺丁脲（甲糖宁，D-860）,氯磺丙脲（P-607） ,格列本脲（优降糖）,格列喹酮（糖适平）,格列吡嗪（吡磺环己脲，美吡达）,格列齐特（甲磺吡脲，达美康） 。【药理作用及作用原理】1降血糖作用 磺酰脲类对胰岛功能尚存的糖尿病患者有降血糖作用,可刺

4、激胰岛 细胞释放胰岛素。2促进生长抑素释放，使胰岛细胞释放胰高血糖素下降。3增强胰岛素受体的敏感性。4. 氯磺丙脲有抗利尿作用 5格列齐特有抑制血小板粘附、刺激纤溶酶原合成、恢复纤维蛋白溶解能力的作用【临床应用】1 用于胰岛功能尚未丧失的轻中度病人 ，肾功不良者宜选用格列喹酮。2胰岛素抵抗患者。 3 尿崩症 氯磺丙脲用于尿崩症。【不良反应及应用注意】常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻及皮肤过敏反应;大剂量可引起中枢神经系统症状如嗜睡、眩晕、精神错乱、共济失调, 亦可引起肝损伤及胆汁郁积性黄胆, 氯磺丙脲尤甚。(二) 双胍类本类药物临床常用的有：甲福明（二甲双胍，降糖片） ，苯乙福明（苯乙

5、双胍，降糖灵） 。药理作用1. 促进组织对葡萄糖的摄取,增加肌肉组织中糖的无氧酵解。2. 减少葡萄糖在肠道吸收;减少肝内糖异生。3. 改善胰岛素与其受体结合，增加胰岛素作用。4. 拮抗胰高血糖素及其它拮抗胰岛素物质的作用。【临床应用】1轻症非胰岛素依赖型糖尿病 ，尤其是胰岛素抵抗的肥胖病人，宜选用二甲双胍。2与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人，以增加疗效，减少胰岛素用量。【不良反应】1乳酸血症 增加葡萄糖无氧酵解，不增加葡萄糖有氧氧化使乳酸生成增加，苯乙双胍较易引起乳酸血症。2胃肠道反应 恶心、呕吐、食欲不振、腹泻。3维生素B 12缺乏 因妨碍维生素 B12在肠道吸收。4心、肝、肾功能不

6、好，慢性肺疾患忌用，不宜单独用于幼年患者。(三) -葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖（拜糖平） 。竟争性抑制- 葡萄糖苷酶，阻止1，4糖苷键水解，使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，从而延缓葡萄糖吸收。临床应用于轻、中度II 型糖尿病。(四) 胰岛素增敏剂本类药物包括罗格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮等。主要的作用是增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，改善糖及脂肪的异常代谢，可降低空腹血糖。只适用于胰岛功能尚存的 II 型糖尿病及胰岛素受体敏感性降低的患者。可单用或与磺酰脲类或双胍类合用。第三十六章 抗菌药物概论及抗菌药物的合理应用抗菌药物概论（一）掌握以下基本概念抑菌药和杀菌药； 抗菌谱； 抗

7、菌活性；化疗指数。 （二）抗菌药物作用机制1 抑制细菌细胞壁的合成 青霉素类和头孢菌素类等抗生素通过抑制转肽酶的功能干扰粘肽的合成，使新生细菌细胞壁缺损，水分在渗透压的作用下不断进入菌体内，加上自溶酶的作用，造成菌体膨胀、裂解而死亡。2 影响胞浆膜通透性 多粘菌素能选择性地与革兰阴性杆菌胞浆膜中的磷脂结合；而制霉菌素、两性霉素 B，使胞浆膜通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸、盐类等重要物质外漏，造成细菌死亡。3 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类等抗生素均选择性的作用于细菌的核蛋白体，抑制菌体蛋白质合成的不同阶段而呈现抑菌或杀菌作用。4 抑制核酸合成 喹诺酮类抑制 DN

8、A 回旋酶，使菌体 DNA 复制受阻；利福平能抑制细菌的 RNA 多聚酶，阻止 RNA 的合成。5 影响叶酸代谢 磺胺类可抑制二氢叶酸合成酶而妨碍菌体叶酸代谢，导致细菌生长繁殖受阻。（三）细菌的耐药性耐药性又称抗药性，耐药性产生机制主要有以下几种方式：产生灭活酶、改变细菌胞浆膜通透性、细菌体内靶位结构改变、改变代谢途径。二、抗菌药物的合理应用要考虑机体、病原微生物和药物三者之间的关系，注重调动机体的防御机能，减少或避免药物的不良反应，有效控制病原微生物的耐药性。在临床应用中，要注意以下几方面：1严格根据适应证选药。 2治疗方案个体化。 3选用适当的剂量和疗程。 4尽量避免局部用药。 5防止二重

9、感染 二重感染是指长期应用广谱抗菌药，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机大量繁殖，造成新的感染。临床上主要以继发真菌感染和耐药菌感染最常见，给治疗带来困难。因此，抗菌药应首选对敏感菌有高度选择性的窄谱抗菌药，对混合感染需用广谱抗菌药时，应注意疗程并采取相应的预防措施。6注意联合用药的指征。 7严格控制预防用药。 8树立综合治疗观念。 第三十七章 人工合成抗菌药一、喹诺酮类药物按照药物的化学结构、抗菌作用和体内过程等特点，此类药物可分为第一、二和三代。第一代药物为萘啶酸（1962 年） ，其抗菌谱窄，对部分革兰阴性杆菌有效，口服吸收差，尿中有一定浓度，仅用于敏感细菌所致的尿路感染。第二代的代表药物

10、为吡哌酸（1974 年），抗菌活性增强，不良反应较第一代少，用于尿路感染和肠道感染。第三代自 1979 年合成的诺氟沙星（氟哌酸）问世,称为氟喹诺酮类，如培氟沙星（甲氟哌酸） 、环丙沙星（环丙氟哌酸） 、依诺沙星（氟啶酸） 、氧氟沙星（氟嗪酸） 、司帕沙星等。氟喹诺酮类同第一、二代比较具有下列特点：1 抗菌谱广，抗菌作用强。2 多数品种为口服制剂，口服吸收好，半衰期较长，服药次数少，使用方便。3细菌对其产生突变耐药的发生率低，与其它抗菌药物无交叉耐药性。【抗菌机制】 喹诺酮类的抗菌机制是通过抑制细菌 DNA 回旋酶的作用，阻碍 DNA 复制导致细菌死亡。【不良反应】 本类药物的不良反应主要有：

11、（1）胃肠道反应（2）中枢反应（3）过敏反应（4）大剂量或长期应用易致肝脏损害（5）诱发癫痫，有癫痫病史者慎用；（6）本类药物可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童应慎用。主要药物特点介绍：吡哌酸 对大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌等有较好的抗菌作用。诺氟沙星（氟哌酸）广泛用于肠道和尿路感染。培氟沙星 除用于尿路感染、呼吸道感染和皮肤软组织感染外，还可选用于某些化脓性脑膜炎的治疗。 依诺沙星 用于治疗急慢性尿路感染（包括前列腺炎） 、淋球菌尿道炎、宫颈炎、呼吸道感染、肠道感染、皮肤软组织感染和胆道感染等。氧氟沙星 本品抗菌作用强，口服吸收迅速而完全，是氟喹诺酮类口服制剂中血药浓度最高者，临床用途同依诺沙

12、星。环丙沙星 用于治疗各种感染，包括泌尿生殖道感染，肠道、呼吸道感染，耳鼻喉感染等。 二、磺胺类药物磺胺类药物基本化学结构为对氨基苯磺酰胺，简称磺胺。N 4 的氢被取代则抗菌作用减弱或消失。 【药物分类】 根据药物被肠道吸收的程度和临床用途，通常将磺胺类药物分为三大类：1用于全身性感染的磺胺药 口服易吸收，根据血浆 t1/2 长短又分为三类：短效类（24 小时） ，长效类已极少应用。2用于肠道感染的磺胺药 口服吸收少，如柳氮磺胺吡啶（SASP） 。3外用的磺胺药 如磺胺米隆（SML） 、磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺醋酰钠（SA-Na） 。【抗菌作用及作用机制】 磺胺类的抗菌范围较广，对大多数

13、革兰阳性球菌和阴性菌均有抑制作用，其中以溶血性链球菌、脑膜炎球菌、痢疾杆菌较为敏感；对葡萄球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、鼠疫杆菌及衣原体、放线菌亦有效。抗菌机制：磺胺的基本结构与对氨苯甲酸（PABA）相似，能与 PABA 竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成，最终使核酸合成受到阻碍，从而抑制细菌生长繁殖。人和哺乳动物能直接利用叶酸，故不受影响。脓液中含有大量 PABA，能减弱磺胺药的抗菌作用。局麻药普鲁卡因在体内水解生成 PABA，也可降低磺胺类的疗效。 细菌对磺胺易产生耐药性，尤其在药量不足或疗程过长时更易发生。耐药的原因可能与细菌改变代谢途径有关，各种磺胺药之间有交叉耐药性。与甲氧苄胺嘧啶（

14、TMP）合用可延缓耐药性。【临床应用】 磺胺药能治疗各种细菌感染，其主要适应症为流行性脑脊髓膜炎，敏感菌所致的尿路感染、呼吸道感染等。与 TMP 合用尚可治疗伤寒、布氏杆菌病和疟疾等。【不良反应】1泌尿系统损害 在酸性尿液中，磺胺药及其乙酰化物的溶解度降低，易在肾小管中析出结晶，损伤肾脏。2过敏反应 3造血系统反应 4其他 可引起恶心、呕吐、头痛、眩晕、乏力等。但驾驶员、高空作业者应用磺胺药时应慎重。三、甲氧苄啶（TMP）甲氧苄啶（甲氧苄氨嘧啶） ，又称磺胺增效剂。本药的抗菌谱和磺胺药基本相似，但抗菌作用较强，对多种革兰阳性和阴性细菌有效。单用易产生耐药性。其抗菌作用机制是抑制二氢叶酸还原酶，

15、阻碍四氢叶酸的合成。与磺胺类合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，因而抗菌作用可增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，常与 SMZ 或 SD 合用，如复方新诺明。用于治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、伤寒和其他沙门菌属感染以及流脑的预防用药。此外，本药对抗生素也有增效作用，尤以增强四环素和庆大霉素的作用较为显著，故又称为抗菌增效剂。四、硝基呋喃类药物本类药物抗菌谱广，细菌不易产生耐药性。与其他抗菌药物无交叉耐药性，但本类药物毒性较大，血中浓度低，不适于全身性感染。常用药物有呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮。呋喃妥因 又名呋喃坦啶。尿药浓度很高。适用于尿路感染；剂量过大或肾功能减退时可引起周围神经炎

16、；先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者用药可发生溶血性贫血。呋喃唑酮 又名痢特灵，口服后很少吸收，在肠道内浓度高，主要用于肠炎、菌痢。近年来应用本品治疗幽门螺旋菌所致的胃窦炎和溃疡病有较好疗效。呋喃西林 因毒性大，仅外用治疗皮肤粘膜感染、化脓性中耳炎等。第三十八章 -内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素是一类化学结构中含有 - 内酰胺环的抗生素。此类抗生素具有抗菌活性强、毒性低、临床疗效好的优点。一、青霉素类（一）天然青霉素 天然青霉素从青霉菌培养液中获得，其中以青霉素 G 性质稳定，疗效好，是临床治疗敏感菌感染的首选药。青霉素 G临床常用其钠盐和钾盐，易溶于水，但水溶液极不稳定，室温放置 24 小时

17、即大部分失效，并产生引起过敏反应的降解物，因此，必须临用前配制。遇酸、碱、醇、重金属离子及氧化剂易被破坏，应避免配伍使用。【抗菌作用】1 抗菌谱 青霉素 G 抗菌作用强，但抗菌谱较窄。敏感菌有：革兰阳性球菌如肺炎球菌、金葡菌、溶血性链球菌；革兰阴性球菌如淋球菌、脑膜炎双球菌；革兰阳性杆菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌；其他如放线菌、螺旋体也敏感，但对病毒、真菌、立克次体、阿米巴原虫无效。2 抗菌机制 抑制细菌细胞壁上粘肽合成酶，阻止粘肽合成 ，使之不能交叉联结而造成胞壁缺损，在渗透压和自溶酶的作用下，菌体破裂死亡。3 耐药性 多数细菌不易产生耐药性，但金葡菌较易产生。其途径主要

18、是产生破坏青霉素的酶（-内酰胺酶） ，使青霉素的 - 内酰胺环裂解而失去抗菌活性，也可通过改变青霉素结合蛋白的结构或细胞壁的通透性而产生耐药。【临床应用】青霉素问世已有半个多世纪，由于其高效、低毒、价廉，目前仍为治疗敏感菌的首选药。1 革兰阳性球菌感染 肺炎球菌感染如大叶性肺炎、支气管肺炎、脓胸、急性支气管炎等；金葡菌感染如疖、痈、脓肿、败血症、脊髓炎等；溶血性链球菌感染如咽炎、中耳炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、心内膜炎、蜂窝组织炎等。2 革兰阴性球菌感染 淋球菌感染如淋病；脑膜炎双球菌感染如流行性脑脊髓膜炎，常与磺胺嘧啶（SD）合用。3 革兰阳性杆菌感染 如白喉、气性坏疽、破伤风等；治疗时应配

19、合特异的抗毒素。4 其他感染 如放线菌引起的放线菌病；螺旋体感染如梅毒、回归热、钩端螺旋体病等。【不良反应】青霉素 G 毒性很低，最主要的是过敏反应。1 过敏反应 严重者可出现过敏性休克。为防止出现过敏反应，应用时必须注意：详细询问病史；注射前必须做皮试（包括中途更换批号、厂家及停药三天以上重新给药者） ；避免局部用药和饥饿时用药；药物可通过胎盘、皮肤、乳汁引起胎儿或婴幼儿过敏；给药后观察 30 分钟以上，药前应备好急救药品和器械。一旦出现过敏反应，必须及时就地抢救，可立即肌注 01%肾上腺素0510ml，严重者可静脉给药。必要时可给予糖皮质激素、抗组胺药等，呼吸困难者应给予氧气吸入或作气管切

20、开。2 青霉素脑病 青霉素对中枢神经系统有激惹作用，全身大剂量应用可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等反应，偶可致癫痫样发作。3 赫氏反应 青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病时可有症状加剧现象。可能与螺旋体释放内热源有关。4 其他 大剂量静注青霉素钾盐或钠盐可引起高钾、高钠血症，肌注钾盐可有局部刺激症状，出现疼痛、红肿、或硬结。（二） 半合成青霉素青霉素高效、低毒，但因其抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶而限制了它的应用。为改变这一状况，从 1959 年开始通过人工合成的办法，在其母核 6-APA 上引入不同侧链，得到了耐酸、耐酶、广谱、抗绿脓杆菌、抗革兰阴性菌等不同药理特性的半合成青霉素。其抗菌机制、不良反应与青霉

21、素相同，并存在交叉过敏反应。1 耐酸青霉素 包括青霉素 、非奈西林。它们耐酸可口服，但不耐酶，抗菌谱与青霉素 G 相同，但抗菌活性弱，仅用于非严重感染。2 耐酶青霉素 主要有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。本类药物耐酸，可口服。抗菌谱与青霉素相同，但对革兰阳性菌作用不如青霉素，对耐药金黄色葡萄球菌作用较强。主要用于耐药金葡菌引起的感染如肺炎、心内膜炎、败血症等，也可作为术后预防葡萄球菌感染或长期用药治疗某些敏感菌引起的慢性感染。3 广谱青霉素 本类药物耐酸可口服，不耐酶对耐药金葡菌感染无效，对革兰阳性和革兰阴性菌均有杀灭作用。包括氨苄青霉素（氨苄西林）和羟氨苄青霉素（阿莫西林）等氨基青

22、霉素。氨苄青霉素 本品虽耐酸可口服，但吸收不完全，严重感染仍需注射给药。由于其结构为青霉素苄基上的一个氢被氨基取代，使药物易透过细菌外壁的脂多糖和磷脂层，故对革兰阴性杆菌也有较强的抗菌作用，但绿脓杆菌、肺炎杆菌对其不敏感。对革兰阳性菌作用不及青霉素，但对肠球菌较敏感。主要用于敏感菌如百日咳杆菌、流感杆菌、布什杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌等引起的呼吸道、消化道、泌尿道、胆道感染及伤寒、副伤寒。羟氨苄青霉素 【抗菌作用】 为广谱抗生素，对于溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、变形杆菌等均有抗菌活性。抗菌机制同青霉素，对产酶金葡菌无效

23、，与氨苄青霉素有完全交叉耐药性。【临床应用】 用于敏感菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、尿路感染、皮肤及软组织感染等。【不良反应】 偶有腹泻、恶心、呕吐等胃肠反应及皮疹，长期应用或儿童患者应注意二重感染的发生。【禁忌证】 对青霉素类药物过敏者禁用。4 抗绿脓杆菌青霉素 包括羧苄青霉素（羧苄西林） 、羧噻吩青霉素（替卡西林） 、磺苄青霉素（磺苄西林） 、呋苄青霉素（呋苄西林） 、氧哌嗪青霉素（哌拉西林） 、阿洛西林、美洛西林、呋洛西林。本类药物不耐酸，需注射给药。对绿脓杆菌和变形杆菌作用较强，临床上主要用于绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌以及其他肠杆菌所致的各种感染。其中羧

24、苄青霉素常与庆大霉素合用治疗烧伤继发绿脓杆菌感染，但两药不能用同一容器给药，以防庆大霉素生成氨基酰胺化合物而失效。5 主要作用于革兰阴性菌的青霉素 包括美西林、匹美西林和替莫西林。美西林和匹美西林可口服，替莫西林则需注射给药。对革兰阴性菌产生的 -内酰胺酶稳定，主要用于革兰阴性菌感染的治疗，对某些肠杆菌科细菌有较强的活性，对革兰阳性菌作用差，对绿脓杆菌无效。临床用于敏感菌。二、头孢菌素类头孢菌素类抗生素以头孢菌素 C 裂解而获得的 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为母核，用化学方法接上不同的侧链而成的另一族 -内酰胺类的广谱半合成抗生素。本类药物具有抗菌作用强、耐青霉素酶、疗效高、毒性低、过敏反

25、应较青霉素少等优点，但要注意肾脏毒性及二重感染。头孢菌素类抗菌机制、耐药机制均与青霉素类相同。目前临床应用的头孢菌素类药物共有四代产品。【临床应用】 1 第一代头孢菌素主要用于革兰阳性菌及耐药金葡菌引起的各种感染，亦可用于预防外科手术后感染。口服头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄主要用于轻度感染，重者需注射给药。2 第二代头孢菌素用于治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、尿路感染、菌血症；流感杆菌、肺炎球菌、各种链球菌引起的呼吸道感染。应用较多的是头孢孟多、头孢呋辛及头孢替安等注射剂，可口服的有头孢克洛、头孢呋辛酯等。3 第三代头孢菌素用于革兰阴性杆菌引起的脑膜炎；肠杆菌科细菌引起的全身严重