河北省医疗机构制剂研究技术指导原则.doc

1、河北省医疗机构制剂研究技术指导原则（中药）总 则为加强医疗机构制剂的管理，规范医疗机构制剂的研究、申报与审评，根据医疗机构制剂注册管理办法 （试行） （局令第 20 号）和国家相关技术要求制订本指导原则。本指导原则适用于河北省内医疗机构制剂的注册申请。医疗机构制剂（以下简称制剂） ，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。医疗机构配制的制剂，应当是市场上没有供应的品种。省食品药品监督管理部门负责本辖区制剂的审批和监督管理工作。申报条件：制剂的申请人应当是持有医疗机构执业许可证并取得医疗机构制剂许可证的医疗机构。未取得医疗机构制剂许可证或者医疗机构制剂许可证无相应制剂剂型

2、的“医院”类别的医疗机构可以申请医疗机构中药制剂，但是必须同时提出委托配制制剂的申请。接受委托配制的单位应当是本省内取得医疗机构制剂许可证的医疗机构或者是取得药品生产质量管理规范认证证书的药品生产企业。委托配制的制剂剂型应当与受托方持有的医疗机构制剂许可证或者药品生产质量管理规范认证证书所载明的范围一致。有下列情形之一的，不得作为制剂申报：（一）市场上已有供应的品种；（二）含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成份的品种；（三）除变态反应原外的生物制品；（四）中药注射剂；（五）中药、化学药组成的复方制剂；（六）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品；（七）其他不符合国家有关规定的制剂

3、。制剂申报资料项目 17 项：1制剂名称及命名依据。2立题目的以及该品种的市场供应情况。3证明性文件。4标签及说明书设计样稿。5处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。6配制工艺的研究资料及文献资料。7质量研究的试验资料及文献资料。8制剂的质量标准草案及起草说明。9制剂的稳定性试验资料。10样品的自检报告书。11辅料的来源及质量标准。12直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。13主要药效学试验资料及文献资料。14急性毒性试验资料及文献资料。15长期毒性试验资料及文献资料。16临床研究方案。17临床研究总结。另需要附上医疗机构注册申请表制剂注册申报分为申报临床研究和申报配制两个阶段

4、。申报临床研究报送资料项目 1-16；申报配制报送资料项目 17，并同时报送按复核后的质量标准所作的连续 3 批样品的自检报告书。医疗机构中药制剂（以下简称中药制剂）部分资料免报条件：1、符合“根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的） ，且该处方在本医疗机构具有 5 年以上（含 5 年）使用历史”中药制剂，可免报资料项目 1317。利用传统工艺配制是指配制工艺与传统工艺基本一致，包括中药饮片经粉碎或仅经水提取制成的酒剂、酊剂。该处方在本医疗机构具有 5 年以上（含 5 年）使用历史是指能够提供在本医疗机构连续使用 5 年以上的文字证明资料

5、，并提供 100 例以上相对完整的临床病例和临床观察总结。文字证明资料包括医师处方、科研课题记录、临床调剂记录、病例档案、诊疗手册、成果申报、发表论文、专利申请受理等能够证实该组方绝大多数药味及用量的历史文字资料。相对完整的临床病历是指病情诊断正确，处方药味、用量相对稳定，能够反映用药安全、疗效确切，有一定阶段的临床病历资料，原始病历资料及有关证明性材料应齐全、可核查。临床观察总结应包括背景、目的、病例选择标准、治疗方案、观测指标、疗效判断标准、结果判断、结论等部分。2、 符合“根据中医药理论组方，利用传统工艺配制，处方中各味药材（饮片）符合规定，急毒性试验未见明显毒性反应，且临床实际用药期为

6、 1 周以内（药品说明书中规定明确，且符合临床治疗规律） ”的中药制剂，可免报资料项目 15。处方中各味药材（饮片）符合规定是指：处方组成不含有法定标准中标识有毒性的药材；处方组成不含有现代毒理学证明有毒性的药材（申请免报长毒性实验时，须提交权威部门近 10 年的文献检索报告。检索方式：毒性+药材 A或药材 B 或药材 C） ；处方组成不含十八反、十九畏配伍禁忌；处方中的药味用量不超过药品标准规定。本指导原则基本内容部分为五个部分：一、中药制剂申报资料的撰写要求二、中药制剂配制工艺研究技术指导原则三、中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则四、中药制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则五、中药制

7、剂临床研究技术指导原则一、中药制剂申报资料的撰写要求本撰写要求是根据国家食品药品监督管理局医疗机构制剂注册管理办法（试行） （局令第20号）的有关要求，结合河北省实施细则 中药制剂研发的实际情况而制订。其目的是指导注册申请人系统整理总结试验数据及资料，按规定格式撰写申报资料，使其逻辑清楚，结构合理，重点突出，以便对申报品种进行综合分析与评价，得出科学、客观的结论。（一）申报资料的撰写原则1真实、客观、可信原则：中药制剂申报资料的撰写必须贯彻真实、客观、可信原则，力求系统反映中药制剂研究开发的实施过程，真实客观整理各项试验数据及技术参数，以及采用的文献资料。2科学与合理的原则：中药制剂申报资料的

8、撰写应体现“科学与合理”的原则，重点突出反映中药制剂安全性、有效性、质量可控性的相关内容及数据。3规范、完整原则：中药制剂申报资料的撰写整理应当规范、完整。文字使用中文简化字，术语、符号等应使用中医或有关标准的规范化用语。4具体问题具体分析原则：中药制剂的研发与评价是一个复杂、科学的系统工程，应具体问题具体分析，以科学试验为依据，为各种研究结论提供有效的支持。（二）申报资料的格式要求统一用A4幅面纸张打印或复印，字号一般采用简体中文 45号，每一项申报资料必须有封面及内容，并单独装订。封面必须标明资料项目编号、制剂名称、资料项目名称、试验单位名称（盖章） 、试验单位地址、试验单位联系电话、试验

9、负责人姓名（签字） 、试验人员、试验起止日期、原始资料保存地点、联系人姓名、联系人电话（含手机） 、注册申请人（盖章） （资料封面格式见附件1） 。每套资料用牛皮纸袋封装，封袋上标明制剂名称、申报阶段（临床研究、配制） 、注册分类（新制剂） 、规格、注册申请人、联系人、联系电话（含区号） 、手机号码、地址、邮政编码、注明为原件或复印件（资料封袋格式见附件2） 。（三）各项申报资料的撰写要求1制剂名称及命名依据1.1制剂名称（包括中文名、汉语拼音名） 。遵循中国药品通用名称命名原则相关规定；明确、简短、科学，做到一药一名；名称须含有明确的剂型，且剂型应放在名称之后；不应采用人名、地名、代号命名，

10、如：强肝灵1号等；不应采用容易混淆、误解或夸大疗效、带有封建迷信特色的用语，如：中华肝灵胶囊、秘制舒肝丸、媚灵丸等；一般不采用“复方”二字命名，且字数不超过 8 个字；不得与已上市的国家药品名称重复；汉语拼音按中国汉字改革委员会的规定拼音，不用音标符号，药名较长者按音节分为两组，剂型为一组拼音。1.2命名原则1.2.1单味制剂命名中药材、中药饮片或中药提取物加剂型命名。例如：三七片。 1.2.2复方制剂命名采用处方内主要药材名称的缩写加剂型命名。例如：葛根芩连片葛根、黄芩、黄连 ；采用主要功能加剂型命名。例如：补中益气丸等；采用主要药材名和功能结合并加剂型命名。例如：牛黄清心丸牛黄、当归等，清

11、心化痰，镇惊祛风；采用药味数与主要药材名或药味数与功能结合加剂型命名。例如：六味地黄丸、十全大补丸等；由两味药材组方者，采用方内药物剂量比例加剂型命名。例如：九一散石膏（煅）900g、红粉100g；采用象形比喻结合剂型命名。例如：玉屏风散；采用主要药材和药引结合并加剂型命名。例如：川芎茶调散川芎等，茶水冲服 。命名时应查询国家食品药品监督管理局网站（http:/）基础数据库和河北省食品药品监督管理局已批准的制剂品种目录，不应与已上市药品和省局已批准的制剂名称重复。中药制剂不得另起商品名。2.立题目的以及该品种的市场供应情况立题目的应着重阐述研发品种的临床需求的合理性、创新性和现有药物应用的局限

12、性等。申报资料一般可从品种基本情况、立题背景、有关该品种的知识产权等情况、该品种或类同品种的市场供应情况、综合分析及参考文献几方面来撰写。品种基本情况 一般应包括中药制剂名称（通用名、汉语拼音） ，处方组成，功能主治，用法用量，主要不良反应等的概述。申报临床研究时，应阐述拟用于临床的功能主治及用法用量；申报配制时，应标明临床研究的批件号及批准时间、临床批件中“审批结论”具体内容及完成情况等。立题背景 一般应包括简述拟定功能主治（适应症）的临床特点，适应症可能的病因病机或发病机理、流行病学、危害性、临床表现和预后。简述拟定适应症的治疗现状及常用治疗药物，包括该适应症目前常用的治疗方法（药物和非药

13、物）及对药物治疗的需求。简述目前常用治疗药物的情况，说明各类药物的处方组成、功能主治、临床作用特点，存在的主要不良反应以及临床应用的局限性。简述申报品种的科学依据、临床意义和定位，如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点。简述该品种国内是否有研究报道，是否有获得制剂批准文号等其他与立题有关的背景资料。对上述资料进行综合分析，进一步阐明开发该品种的立题背景、科学依据和目的。国内有关该品种的知识产权等情况 简述与申报品种有关的专利情况，包括专利申请、授权、期限、法律状态等。明确申报品种是否涉及侵权问题，是否存在知识产权障碍，需要提供该品种与已有国家标准的处方不同及市场无供应情况的保证书。该品种

14、或类同品种的市场供应情况 应阐述类同品种的市场供应情况，包括标准收载情况，国家食品药品监督管理局的批准情况等；还应当就处方组成、功能主治，与国家药品标准收载的功能主治类似品种进行比较。综合分析 在上述对申报品种立题背景、知识产权情况、市场供应情况分别阐述的基础上，从安全性、有效性、质量可控性、临床定位、临床应用的效益/风险比、药物经济学等方面对申报的品种进行综合分析与评价，进一步阐明申报品种的立题目的。参考文献 按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，必要时附原文。3证明性文件证明性文件包括：（1） 医疗机构执业许可证复印件、 医疗机构制剂许可证复印件。委托配制中药制剂的，还应提供双方签订的委

15、托配制合同复印件、制剂配制单位医疗机构制剂许可证或药品生产质量管理规范认证证书复印件。（2）制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。（3）使用的中药材或中药饮片提供来源证明文件，包括：销售发票、药材产地、检验报告书、供货协议、质量标准等资料复印件；若实施批准文号管理的中药材或者中药饮片需提合法来源资质复印件。（4）直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件。（5） 医疗机构制剂临床研究批件复印件，申报临床研究不提供。4标签及说明书设计样稿中药制剂说明书及标签按国家食品药品监督管理局药品说明书和标签管理规定撰写和设计。说明书及标签应分页打印，可

16、不提供彩稿，待批准后设计彩稿备案。中药制剂说明书：至少应有警示语、 【药品名称】 、 【成份】 、 【性状】 、 【功能主治】 （或【适应症】 ） 、 【规格】 、 【用法用量】 、 【不良反应】 、 【禁忌】 、 【注意事项】 、 【贮藏】 、 【包装】 、 【有效期】 、 【执行标准】 、 【批准文号】 、 【配制单位】等项，其中【执行标准】 、 【批准文号】核准后填写。其余【孕妇及哺乳期妇女用药】 、 【儿童用药】 、 【老年用药】 、 【药物相互作用】 、 【临床试验】 、 【药理毒理】 、 【药代动力学】依据各品种情况填写，如未进行该项相关研究，可不列该项目。中药制剂的功能主治的表述

17、一般使用中医术语、中医病名。外用制剂在说明书的右上角标明专用标识“外” ，内服制剂则不标。对于既可内服，又可外用的中药制剂，可不标注外用药品标识。警示语“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”应在说明书标题下以醒目的黑体字注明。 【成份】应列出全部药味及辅料。 【包装】必须列出药包材和包装规格，药包材按照药包材注册证的名称填写，包装规格一般指最小包装的规格。 【有效期】应以月为单位表述。 【药品名称】 、 【性状】 、 【功能主治】 、 【规格】 、 【用法用量】 、 【贮藏】按质量标准的内容填写。 【不良反应】 、 【禁忌】 、 【注意事项】依据各品种情况填写，尚不清楚的则标明“ 尚不明确 ”

18、。 【配制单位】填写单位名称、配制地址、邮政编码、电话号码、传真号码。如为委托配制，应在【委托配制单位】项下填写配制单位名称。在说明书的下面标明“ 本制剂仅限本医疗机构使用” 。含毒性中药饮片中成药品种按照国家局关于修订含毒性中药饮片中成药品种说明书的通知执行。说明书格式见附件 3。5处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况撰写处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况的目的在于说明已有研究基础对申报品种拟主治病证（适应症）的安全性、有效性的支持程度，应反映其研究基础、研究目的、研究思路和研究过程。应该突出中医药特色，强调中医药理论的指导作用和中医临床应用经验的支持作用。处方组成 列出处方组成、

19、各药味剂量（一日用生药量） ，功能、主治（适应症） ，拟定的用法用量。应明确处方药味的标准来源，是否含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材，是否含有十八反、十九畏配伍禁忌，各药味用量是否超过标准规定。应根据本品的组方特点和中医药组方理论，确定其合理的功能、主治，用中医术语表述；拟定的主治病证（适应症）一般应注意对中西医疾病、病情、分期、分型、中医证候等方面的合理限定。处方来源 应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。来源于古方的应该详细说明其具体出处、演变情况，现在的认识及其依据。已有临床应用经验的应该根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。理论依据 应

20、用中医药理论对主治病证的病因病机、治法进行论述，并对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药物或成份加以分析，以说明组方的合理性。应围绕制剂的研究目的，从主治病证（适应症） 、处方用药等方面进行古今文献综述，以进一步说明立题依据的科学性。应注意引用文献资料的真实性及针对性，并注明出处，注意文献的可信度和资料的可靠性。使用背景情况 中药制剂如来源于临床医生的经验方，应说明临床应用基础及使用历史。使用背景情况应详细客观描述临床医生的姓名、处方起源，处方固定过程，应用剂型，用法用量、功能主治（适应症） ，固定处方使用起始时间，使用人群，合并用药情况，临床疗效情况等。并附处方签、原始病历等相关

21、临床使用的证明材料。6配制工艺的研究资料及文献资料配制工艺的研究资料的撰写一般可分为处方、制法、工艺流程图、工艺研究、中试研究、参考文献。具体研究内容参见中药制剂配制工艺研究技术指导原则。处方 列出确定的处方组成药味及剂量，辅料种类及用量。一般按 1000 个制剂单位计算。制法 列出工艺研究确定的详细制法及工艺技术参数。工艺流程图 将确定的工艺制成框图，标出工艺技术参数。工艺研究 应阐明工艺路线的设计及合理性，剂型的选择理由及依据、剂量的确定，药材的基源及标准来源，药材的鉴定与检验、炮制与加工、提取、分离、纯化、浓缩、干燥及成型工艺研究内容及数据。中试研究 包括主要设备清单、中试数据、中试产品

22、的质量情况。参考文献 按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，必要时附原文。如使用传统工艺配制的中药制剂，可简化上述“工艺研究”资料。7质量研究的试验资料及文献资料质量研究的试验资料主要阐述处方药味的理化性质及文献资料、与工艺质量有关的理化性质及文献资料、质量研究的试验项目及试验数据，并附相关照片及图谱。具体研究内容参见中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则。8制剂的质量标准草案及起草说明按现行版中国药典一部格式整理质量标准，并对设定的各项质量指标进行说明。具体研究内容参见中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则。9制剂的稳定性试验资料按稳定性试验数据整理撰写资料，说明试验条件、试验方法、试验项目、

23、试验结果，确定中药制剂的贮存条件、包装材料/容器、有效期，附有关照片及图谱。具体研究内容参见中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则。10样品的自检报告书列出三批样品的检验报告书，一般应为中试或中试以上规模样品，并与现场核查抽检的样品批号一致。11辅料的来源及质量标准列出辅料的来源并附质量标准复印件、生产商检验报告书复印件，所用辅料应符合药用或食用要求。12直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准阐述直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据，结合稳定性试验，确定药包材。并附药包材的质量标准复印件。13主要药效学试验资料及文献资料一般应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价

24、、参考文献等内容。如为减免应阐明理由及依据。具体研究内容及减免条件参见中药制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则。14急性毒性试验资料及文献资料一般应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。如为减免应阐明理由及依据。具体研究内容及减免条件参见临床前药效学与安全性研究技术指导原则。15长期毒性试验资料及文献资料一般应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。如为减免应阐明理由及依据。具体研究内容及减免条件参见中药制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则。16临床研究方案一般应撰写试验题目、试验背景、试验目的、试验设计、受试病

25、例选择、研究用药物、治疗方案、观测项目、疗效评定标准、不良事件的观察与记录、统计分析、预期进度、病例报告表、参考文献等内容。如为免临床研究，应阐明理由及依据。具体研究内容及减免条件参见中药制剂临床研究技术指导原则。试验背景 应阐述处方组成，拟定的功能主治。临床前药效学与安全性研究结论概述。制订临床方案的主要依据等。试验目的 明确试验主要目的与次要目的，并与研究内容一致。试验设计 包括试验设计类型、设计方法（含对随机、对照、盲法的具体描述） 、样本含量估算、对照药物选择依据等。受试病例选择 包括疾病诊断标准、证候诊断标准、症状体征量化标准、病例纳入标准、病例排除标准等。研究用药物 包括试验药物和对照药物的名称、规格、生产单位、批号及研究用药物的标签格式、包装规格等。应阐明对照药物选择的理由及依据。治疗方案 包括基础治疗、分组治疗、疗程、合并用药等。观测项目 包括疗效性观测指标（应根据试验目的明确主要指标和次要指标） 、安全性观测指标、诊断性指标等。疗效评定标准 包括疾病疗效评定标准、证候疗效评定标准及标准来源等。