1、主管药师考试辅导 专业实践能力 第 1 页药物基因组学1.药物基因组学 基本概念2.基因多态性 药物代谢酶与转运体的基因多态性药物基因组学3.在个体化给药中的应用 基因剂量效应一、药物基因组学：基因（Gene）：生物体的遗传单位，由脱氧核糖核酸（DNA）组成。DNA 由 4 种核苷酸（A、T、C、G）组成。基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。后基因组时代研究的重要方向：功能基因组学比较基因组学 结构基因组学蛋白质组学药物基因组学
2、药物基因组学的产生药物疗效和毒副作用的个体间差异一直是困扰临床治疗的一个重大问题。研究表明:除了病因、病情、药物相互作用、年龄、营养状况、肝肾功能等原因外，药物转运蛋白、药物代谢酶、药物作用靶标等药物效应基因的多态性是影响药物代谢与疗效的关键因素。在此基础上,提出了药物基因组学的概念：研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。药物基因组学的研究内容基因多态性是药物基因组学的基础和重要研究内容：1.药物代谢酶的多态性同一基因位点上具有多个等位基因引起,其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性,造成不同个体间药物代谢反应的差异；产生药物毒副作用、降
3、低或丧失药效的主要原因之一；2.药物转运蛋白在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用,其变异对药物吸收和消除具有重要意义；3.药物作用受体的多态性使受体对特定药物有不同亲和力，导致药物疗效的不同。1.药物代谢酶的多态性细胞色素 P450 酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。在细胞色素 P450 的亚群中，CYP2D6、CYP2C9 和CYP2C19 对许多药物的效应非常重要。【例】奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由 P450 酶代谢，主要由 CYP2C19,部分由 CYP3A4 代谢。主管药师考试辅导 专业实践能力 第 2 页因此，CYP2C19 的基因多态性（强、弱代谢）影响
4、PPI 的药动学，从而影响后者治疗酸相关疾病的临床效果。埃索美拉唑仅经 CYP3A4 代谢。2.药物转运蛋白的多态性药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。【例】在高血压的实验治疗中，盐敏感性高血压大鼠的发病与好几种基因有关，其中一个基因是编码骨架蛋白的 ADD1 基因。ADD1 基因的突变可增强细胞对离子转运能力，进而导致大鼠出现相关的高血压。但人类中只有一部分出现高血压。这种 ADD1 突变所引起的高血压是盐敏感性的，因而对利尿剂治疗敏感。3.药物作用受体的多态性药物受体变异与药物作用之间有着密切的关系。【例】鸦片类药物的主要作用于 受体，已研究显示鸦片受体基因的
5、 118 位点具有多态性，其变异的发生率约为 10%，在不同的种族中这种多态性有很大差别。突变后的鸦片受体蛋白对 -内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大 3 倍。除该受体基因本身突变外，受体基因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。二、个体化给药中的应用：个体化给药是合理用药的核心。目前，主要的方法是测定血药浓度，以药代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药方案，这对于血液浓度与药效相统一的药物是可行的。但对于血药浓度与药效不一致的药物如何达到个体化给药，并没有比较可靠的方法。药物基因组学以与药物效应有关的基因为靶点，以基因多态性与药物效应多样性为平
6、台，“研究遗传基因及基因变异对药物效应的影响。也就是研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。这就弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足“为以前无法解释的药效学现象找到了答案”为临床个体化给药开辟了一个新的途径。2005 年罗氏诊断公司的基因芯片产品 AmpliChip CYP450 是世界上第一个获得美国 FDA 批准用于临床诊断的药物基因组学基因芯片产品，该基因芯片可检测 CYP2D6 和 CYP2C19 基因多态性；我国卫生部 2007 年颁布的医疗机构临床检验目录首次将与临床个体化用药相关的基因检测项目纳入其中；国内也已有多家医院开展针对华法林、质子泵抑制剂、卡马西平、抗肿瘤药物等药物使用的基因检测项目，这将推进更有效的新型的“个体化用药”进程。谢谢大家！
