药源性抗胆碱能认知功能障碍健康管理共识.DOC

1、1药源性（抗胆碱能）认知功能障碍健康管理共识（广东省药学会 2018 年 10 月 26 日发布）1 背景认知障碍指记忆、注意、语言、执行、推理、计算和定向力等多种区域中的一项或多项功能受损，老年认知损伤 包括轻度认知功能障碍（mild cognition impairment，MCI）和痴呆两类， 65 岁以上老年人群患病率为 10%20%，超过一半的 MCI 患者在 5 年内会进展为痴呆 1。认知障碍会增加其他医疗并发症的风险，如跌倒、机动车事故、尿失禁、骨折和感染 2。据 报道，2015 年用于痴呆患者的全球年度总费用为 8180 亿美元，2050年预计痴呆患者将超过 1 亿， 给社会和

2、家庭带来沉重的负担 3-4。多种因素均可导致认知功能障碍，其中，药物滥用是导致认知功能障碍的因素之一 5。老年人常用的 25 种药物中有 10 种存在抗胆碱能活性 2，常用于治疗过敏反应、抑郁症、高血压、帕金森病、 头晕、哮喘、精神症状和行为问题 等，其常 见副反应为口干、便秘及中枢神经副作用等。由于老年人合并多种疾病及机体生理功能的改变，他们更易产生与抗胆碱能相关的不良反应 2,6。抗胆碱能活性药物所导致认知损伤包括特定方面的急性损伤及整体认知障碍 7-8。一些研究报道抗胆碱能引起的认知障碍是可逆的，另外一部分研究结果显示抗胆碱能药物可能会增加持续认知缺陷的风险，如轻度认知障碍或痴呆 9-1

3、1。痴呆患者由于胆碱能神经元系统的损伤而发生进行性认知功能下降，抗胆碱能药物的中枢副作用可能导致进一步的认知功能损害 12-13。抗胆碱能药物的使用与老年人群认知能力下降、谵妄及痴呆之间存在关联，Campbell 等人荟萃分析发现抗胆碱能 药物对老年人的认知能力存在负面影响 14。Carriere 等人在基 线、第 2 年及第 4 年对 老年患者进行认知功能评估发现服用抗胆碱能药物的老年患者认知能力下降及痴呆风险增加 11, 15。Gray 等人对 10 年累积抗胆碱能使用与痴呆风险的关系跟踪研究显示累积抗胆碱能药物的使用会增加痴呆症的风险 8。据统计老年人群每天服用 5-9 种处方药物，而

4、50%的门诊老年患者至少服用一种具有抗胆碱能活性的药物 16，约 10%-33%的老年痴呆症患者使用抗胆碱能药物，Kachru等人研究发现超过四分之一的老年痴呆症患者存在抗胆碱能药物不合理使用 15。鉴于2抗胆碱能药物在老年人群广泛使用，迫切需要加强对抗胆碱能药物引起认知损伤风险的关注，及时采取相关措施，有利于降低 认知损伤发生的风险。本共 识旨在对目前引起认知损伤风险增加的抗胆碱能药物进行总结，为临床使用抗胆碱能药物，精简老年患者治疗方案提供参考。2 抗胆碱能药物相关性认知损伤风险中枢神经胆碱能系统对与记忆和认知功能有关的大脑通路至关重要，动物及人体试验表明中枢神经胆碱能系统的异常（包括胆碱

5、转运、乙酰胆碱释放、烟碱受体和毒蕈碱受体表达、神经营养素支持和 轴突转运的改变和修饰）将导致认知和非认知症状。抗胆碱能药物通过阻断胆碱能传递可能导致急性和慢性认知障碍的发展 2。根据治疗效果，抗胆碱能药物大致可分为两类：一类是抗胆碱能活性作为治疗目的的药物(如抗帕金森药物、抗 痉挛药及抗毒蕈碱 药物如阿托品等)，另一类是具有抗胆碱能活性但不为其主要适应症的药物( 如抗组胺药、抗精神病药和抗抑郁药等)，该类药物的抗胆碱能作用在临床中常被忽视 17。抗胆碱能 药物毒性常为多种药物的累计效应，而非单一药物过量 18，但医疗过程中常会忽视不同药物的累计抗胆碱能活性。近几年来，文献报道有关评价药物抗胆碱

6、能负担的量表，分别为抗胆碱能药物量表（anticholinergic drug scale，ADS）17、抗胆碱能 风险 量表（Anticholinergic Risk Scale，ARS）13及抗胆碱能负担量表（Anticholinergic Cognitive Burden , ACB）（见表1） 2。由于制定三种量表数据来源的不同，三种量表对抗胆碱能药物副作用各有侧重，ADS量表为评估抗胆碱能药物外周不良反应的较好的量表工具，ARS可用于评估抗胆碱能药物外周及中枢不良反应，ACB量表在评估抗胆碱能药物认知负效应方面较ADS 及ARS 更准确，Pasina L 等人研究结果表明ACB和AR

7、S 量表评估的药物抗胆碱能活性与老年患者的认知及功能表现较差相关，在 剂量-反应模式下， ACB量表能够快速识别与认知障碍相关的药物，但 ARS在识别抗胆碱能对老年患者日常生活能力影响方面较好 19。ACB量表研究小 组根据药 物抗胆碱能活性对认知损伤（谵妄，轻度认知损伤，痴呆及认知衰退）影响对药物进行评分，分为轻度（1分）、中度（2分）和重度（3分）三个等级。该评分系统为：没有抗胆碱能效 应的药物被给予 0分； 具有可能的抗胆碱能作用的药物（如药物抗胆碱能活性的测定依据血清放射受体抗胆碱能活性测定或与毒蕈碱受体的体外亲和力，但没有临床上相关的负面认知效应）被给予1分； 根据药物血脑屏障通3透

8、性及其与发展为谵妄的关系，对与临床认知损伤明确相关的抗胆碱能药物被给予2或3分 2。药物抗胆碱能总负担分数由ACB分数日均值计算得到，计算公式如下 16：分数日均 值 =(药 物 的服用天数 药 的 值 )从开始服 药 到 评 估当天的服 药 天数当ACB分数日均 值在00.49 时药物抗胆碱能总负担分数为0，在0.501.49时药物抗胆碱能总负担分数为1，在 1.502.49时药物抗胆碱能总负担分数为2，在大于2.5时药物抗胆碱能总负担分数为3分。对有谵妄、 轻度认 知损伤或痴呆用药史的患者， 临床医生在开具有明显抗胆碱能活性的药物时，需考虑多种药物的累计效应，当患者服用的药物抗胆碱能总负担

9、分数3分时医生需考虑换用其他ACB分数3的药物或换用抗胆碱能活性较低的药物即将总的药物ACB分数降低到3 2,16。表 1 抗胆碱能认知负担（ACB）量表分 数 药 物阿利马嗪 阿尔维林 阿普唑仑阿替洛尔 马来酸溴苯吡胺 盐酸安非他酮卡托普利 氯噻酮 盐酸西咪替丁雷尼替丁 氯氮酸盐 可待因秋水仙碱 华法林钠 地西泮地高辛 双嘧达莫 磷酸丙吡胺芬太尼 呋塞米 氟伏沙明氟哌啶醇 肼屈嗪 氢化可的松异山梨醇 洛哌丁胺 美托洛尔吗啡 硝苯地平 强的松奎尼丁 利培酮 茶碱曲唑酮 氨苯蝶啶 阿立哌唑阿塞那平 西替利嗪 氯氮地氯雷他定 伊潘立酮 左西替利嗪1氯雷他定 帕利哌酮 文拉法辛4金刚烷胺 颠茄 卡马

10、西平环苯扎林 赛庚啶 洛沙平哌替啶 甲氧异丁嗪 吗茚酮2奥卡西平 匹莫齐特 奈福泮阿米替林 阿莫沙平 阿托品苯托品 溴苯那敏 卡比沙明马来酸氯苯那敏 氯丙嗪 氯马斯汀氯米帕明 氯氮平 达非那新地昔帕明 盐酸双环胺 茶本海明苯海拉明 多塞平 酮哌酯羟嗪 莨菪碱 丙咪嗪美克洛嗪 去甲替林 奥氮平邻甲苯海明 奥昔布宁 帕罗西汀奋乃静 普环啶 普马嗪异丙嗪 普鲁本辛 嘧啶胺喹硫平 东莨菪碱 甲硫哒嗪托特罗定 三氟拉嗪 苯海索三甲丙咪嗪 多西拉敏 非索罗定3丙哌维林 索利那新 曲司氯铵3 认知障碍的管理与治疗3.1 认知损伤功能的评估工具总体认知损伤功能评估工具为简易精神状态量表和蒙特利尔认知测验见附录

11、 1.2和 1.3。简易精神状态量表（mini-mental stateofexamination，MMSE）为最常用的总体认知功能筛查量表，由 30 个问题组 成， 评价了受试者的定向力、注意力、记忆力、语言、视空间等领域， 简单易行，用时短，主要用于 对中、重度认知损害的评估，但对于轻度认知功能损害不敏感，且受文化程度的影响较大。5蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）涵盖的认知领域较MMSE 广，包括注意与集中、 执行功能、记忆、语言、视空间结构技能、抽象思维、 计算和定向力，是专门为筛查 MCI 而设计的，其在识别 MCI 时有较高

12、的敏感性和特异性，在区别正常老年人与 MCI 时较 MMSE 更具准确性。3.2 认知损伤功能的管理流程对于怀疑为MCI的患者，均应进行一次重点为认知功能、功能状态、药物治疗情况、神经或精神异常的、全面的病史和体格检查以及实验室检测。主要目的是将MCI从正常衰老或痴呆中区分出来，以辨别出由其他原因（如抑郁症、甲状腺疾病、 药物治疗作用及维生素B12/ 叶酸缺乏）所致的、可能可逆的 MCI类型， 诊断和管理轻度认知损伤的建议流程见图1 20。6表2 轻度认知损害患者的治疗与咨询服务控制血管危险因素以及预防卒中和亚临床脑损伤有高血压：控制血压，并避免发 生低血压。有糖尿病：控制重度高血糖，并避免发

13、生重度低血糖。一级或二级卒中预防：如果有指症， 应用他汀类药物。有心房颤动：如果没有禁忌症，开始 进行抗凝或抗血栓治疗 。有益的行为停止重度饮酒或服用非法药物7参与脑力活动参与体力活动戒烟社会需要鼓励和促进社交讨论生前预嘱、永久代理权、财政和长期照护计划为患者或照顾者提供社区资源讨论驾驶安全问题讨论居家安全、包括厨房安全、枪支、毒物以及潜在的跌倒危险预后和随访与患者及家庭讨论关于MCT预 后的现有证据和不确定性安排随访，大约每6个月1次，以评估认知功能的变化以及对 社会支持的潜在增长需求3.3 认知损伤的预防及治疗3.3.1 认知损伤的预防防止认知损伤的主要手段是预防，其原则有：识别及控制危险

14、因素进行一级预防；根据病因进 行针对性治 疗，或对症治疗，进行二 级预防；在不能根治的情况下，尽量延缓病情，进行三级预防 21。导致MCI的其他危险因素包括：人口学因素：老龄、性别、低教育水平、低社会支持、未婚等； 血管危险因素：高血压、糖尿病、高血脂、心脏病、 动脉硬化、肥胖、高同型半胱氨酸血症等；脑 卒中：卒中病灶的体积、部位、脑白质病变等；遗传学因素：ApoE4基因、Notch3基因突变等；系统性疾病：肝功能不全、肾功能不全、肺功能不全等； 代谢性疾病： 维生素缺乏； 内分泌疾病：甲状腺功能低下； 中毒：酒精中毒、毒品滥用等 21。引起认知损伤的危险因素可分为不可逆因素（人口或遗传特征）

15、和可逆因素（心血管危险因素或药物不良反应等），尽管目前对控制危险因素防止MCI的作用尚不明确，但是积极防治危险因素能够降低认知障碍的发生，进而有可能降低MCI进展至痴呆的风险。8在众多与AD发病风险相关的危险因素中，年龄为最强的危险因素，其次是低教育水平和血管性危险因素 4。Barnes等的研究显示，如果能将AD的7种主要危险因素降低10-25% ，全世界将减少110万-300万AD患者 22。因此， 针对可逆的危险因素开展早期干预，降低认知障碍发生的风险，将极大地减轻社会和家庭负担。心血管危险因素控制：预防卒中和控制血管危险因素可能降低MCI进展至痴呆的危险。卒中的一级和二级预防策略包括血压

16、控制、戒烟、他汀 类治疗、抗血小板治疗以及对心房颤动的抗凝或抗血栓治疗 20。另外，血压控制有可能降低痴呆危险 23，美国国家联合委员会第8次报告（JNC）推荐， 对于年龄60岁的成人，高血压治疗目标为血压150/90mmHg 24。鉴于收缩压较大的变异性与卒中、大脑白质病变进展、海马体积较小以及认知损害相关，在选择 抗高血压治疗方案时，特别是对于血压变异性明显的患者，临床医师可考虑能够减小血压变异性的药物治疗（钙通道阻滞剂或者噻嗪类利尿药） 25-26。与高血 压强 化治疗有关的低血压以及与糖尿病强化治疗有关的低血糖，也可能会促使认知减退的发生 27-28。因此避免对高血压和糖尿病的过度治疗

17、具有重要意义。药物引起认知损伤不良反应的预防：有抗胆碱能效应的药物对老年人认知功能具有负面影响的证据越来越多 2,7-12,14,16，治疗药物的种类和数量，可能促使认知障碍的发生，因此，应对 老年患者目前所有的处方药物及非处方药物进行评估。最有可能促使认知障碍发生的药物种类包括抗胆碱能药物、阿片类、苯二氮类和非苯二氮类催眠药、地高辛、抗组胺药物、三环类抗抑郁药、骨骼肌松弛 剂 以及抗癫痫药（见表 1）。对于存在认知损伤风险、谵妄或有老年痴呆用药史的老年患者应避免应用具有显著抗胆碱能特性的药物治疗或减少抗胆碱能药物的数量。表 3 列出了 2015 版 Beers 标准（美国老年医学会-老年人潜

18、在不适当用 药共 识）中有关抗胆碱能药物的使用建议、理由及证据强度，表 4为中枢神经系统在谵妄或痴呆或认知功能受损的状态下由于药物与疾病或药物与症状相互作用可能加重疾病或症状的老年人抗胆碱能活性药物的使用建议、理由及证据强度29。临床医生 应对老年人抗胆碱能药物的使用更加审慎，加强对抗胆碱能药物相关问题的宣教，以降低抗胆碱能药 物的相关不良事件。3.3.2 认知损伤的治疗 3.3.2.1 认知损伤的药物治疗9对MCI的病因进行针对性治疗，如叶酸、维生素B12缺乏导致的MCI需补充叶酸和维生素B12 ；甲状腺功能低下导致的MCI应当进行激素替代治疗；脑卒中导致的MCI 应当积极治疗脑卒中，以尽量

19、减 轻认知障碍后遗症；对酒精中毒导致的MCI应补充维生素B121。目前，在MCI的治疗方面，尚无药物被证实有效。相关研究并未证实胆碱酯酶抑制剂可以降低MCI进展至痴呆的风险，且会 导致不良反应增多 21, 30，因此，不推荐胆碱 酯酶抑制剂和美金刚用于MCI的治疗，目前也尚无FDA 批准的MCI治疗药物。表5对MCI的药物干预措施的现有研究和结论进行总结 30。表5 轻度认知障碍药物治疗的证据与结论药物 证据分类 结论多奈哌齐 3 项Class II 研究 使用多奈哌齐3年以上可能无法降低MCI发展为老年痴呆症风险；在不同的认知评估量表下，在MCI患者中，无法确定多奈 哌齐 是否能够减缓MCI

20、患者的进展。阿尔 茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-cog）的 结果有统计学差异但无临床意义。加兰他敏 2项Class II 研究 加兰他敏降低MCI患者发展为老年痴呆的进展可能是无效的。卡巴拉汀 1项 Class II 研究 使用48个月卡巴拉汀无法对降低MCI发展为可能的老年痴呆的比率。含黄酮饮料 1项Class II 研究 没有足够的证据支持或反驳高剂量含黄酮饮料(约990毫克) 在治疗8周时对整体认知功能的获益。低同型半胱氨酸维生素B1项 Class II研究 没有足够的证据支持或反驳低同型半胱氨酸疗法用于MCI患者透皮尼古丁贴片1 项Class I研究 6个月的经皮尼古丁(15

21、毫克/天)的使用可能会提高MCI认知测试能力，但对不吸烟的遗忘性MCI患者的临床整体印象的变化没有改善吡贝地尔 1项 Class III 研究 资料不足以支持或驳斥吡贝地尔对MCI认知的影响维生素E 1 项Class II 研究 每天服用维生素E 2000 IU 对减少MCI向AD的进展可能是无效的。维生素E+维生素C1 项Class III 研究 每天口服维生素E 300 mg和维生素C 400 mg，治疗12个月的疗效不确定。3.3.2.2 非药物治疗10非药物治疗主要包括适度的身体锻炼、生活行为的干预、认知的训练、 进行社交及做一些益智的活动，非药物治 疗对MCI 老年人的认知功能可能有小而有益的作用，对MCI的非 药物干预措施的现有研究和结论进行总结 30 见表6。表6 轻度认知障碍非药物治疗的证据与结论药物 证据分类 结论运动锻炼 2 项Class II研究 运动训练6个月可改善MCI患者认知能力。认知干预 1 项Class II研究及4项Class III研究 没有足够的证据支持或反对任何个人认知干预策略的使用。当各种认知干 预被视为一个整体时，认知干预能够改善认 知功能。