1、项目调研报告项目名称：Eravacycline项目类型：四环素类抗菌药报告撰写人：何彧、闫闫评估日期：2016-05-24目 录一、基本信息 .3二、相关临床研究结果、结论 .3三、抗菌药物研发立题技术指导原则 .4四、 抗菌药物临床应用指导原则 .5五、疾病介绍 .8（一）复杂性腹腔感染 .8（二）复杂性尿路感染 .9（三）医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎 .9六、市场分析 .11（一）总体市场规模 .11（二）主要子类药物市场规模 .12七、同类药物对比 .15八、SWOT 分析 .18（一）Strengths（优势） .18（二）Weaknesses（劣势） .18（三）Opportun
2、ities（机会，期望） .19（四）Threats（威胁，风险） .19九、参考文献 .20一、基本信息Eravacycline 是一个全合成的四环素类抗菌药物，四环素结构复杂，以前的四环素类抗菌药物都是通过发酵或改造发酵中间体获得，而 Eravacycline是通过全合成生产，所以成本较高。1、 项目名称：Eravacycline2、 转让价格：项目资料中未提及3、 转让方式：项目资料中未提及4、 给药途径：静脉注射，口服5、 适应症：用于多重耐药感染，包括多药耐药革兰氏阴性菌感染的治疗。临床研究的适应症选择了复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染和医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎6、 注册分类：
3、化药 5.1 类7、 专利情况：项目资料中未提及8、 项目进度：静脉注射用于复杂性腹腔感染，已完成三期临床研究，并达到试验终点；静脉注射用于复杂性尿路感染，已完成三期临床研究，但未达到试验终点，FDA 要求补充三期临床研究资料；口服用于治疗复杂性尿路感染、静脉注射用于治疗医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎正在进行一期临床研究9、 公司名称：Tetraphase 制药10、 公司简介：Tetraphase 制药创立于 2006 年，总部位于美国马萨诸塞州Watertown，专注于严重和危及生命的多重耐药菌感染的多种抗生素研发。其目前的管线产品包括 Eravacycline、TP-271 和 TP-
4、6076。2015 年 9 月 9 日，因其 Eravacycline 用于复杂性尿路感染的三期临床研究结果没有达到主要疗效终点，导致 Tetraphase 股价大跌 79%二、相关临床研究结果、结论1、 三期临床-IGNITE1受试者随机分入 Eravacycline 组或厄他培南组，试验的首要终末指标为治愈访视的临床反应，FDA 首要分析的非劣效界限为 10%（微生物学意向性治疗人群） ，EMA 首要分析的非劣效性界限为 12.5%（临床评估人群） 。次要终末指标包括微生物学意向性治疗人群和微生物评估人群中治疗结束、治愈访视和随访时获得的微生物学反应。开始使用 Eravacycline 后
5、 25-31 日内进行治愈访视，38-50 日内进行随访。结果显示，在 FDA 的首要分析中，意向性治疗人群的 95%置信区间为（-7.1%，5.5%） 。在 EMA 的首要分析中，临床评估患者人群的 95%置信区间为（-6.3%，2.8%）.Eravacycline 治愈访视的临床反应与厄他培南相比达统计学上非劣效性，次要分析与首要分析一致且支持首要结果。试验中无药物相关严重不良反应，常见的 Eravacycline 相关不良事件为胃肠道反应，包括恶心（3.3%） 、呕吐（2.2%） 。2、 三期临床-IGNITE2也是一个非劣效试验，比较静脉注射/口服交替使用 Eravacycline 和
6、左氧氟沙星在治疗复杂性尿路感染的疗效，非劣效界限为 10%，结果没有达到主要疗效终点。这个试验共有 908 名病人参与，非劣效定义为治疗后 6-8 天和标准疗法的治愈率和细菌应答分别在 10%以内。在治疗存在喹诺酮耐药病原体的复杂性尿路感染患者优于左氧氟沙星。有不到 4%的受试者在治疗过程中双臂出现严重不良反应而退出试验，在退出试验的这部分患者中，出现轻中度胃肠道不良反应。因药物引起的恶心或呕吐而导致停药的患者1%。三、抗菌药物研发立题技术指导原则抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等）的各种抗生素，通常指直接来源于微生物的次级代谢产物及其化学修饰衍生物和各
7、种全合成抗菌药物，此外尚包括本身没有或仅有微弱抗菌活性但能够显著增效其他抗菌药物活性的化合物。抗菌药主要分为八大类，其中 -内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、含酶抑制剂的 -内酰胺类及单环酰胺类等；氨基糖苷类；四环素类；氟喹诺酮类；叶酸途径抑制剂类；氯霉素；糖肽类包括万古霉素和替考拉宁；大环内酯类。2015 年 4 月 3 日，CFDA 发布抗菌药物研发立题技术指导原则 ，指导原则中指出：鼓励开发新结构类别和新作用机制的抗菌药物及其增效剂；鼓励开发基于细菌耐药机制的已有抗菌药物的新型制剂。包括新晶型和新异构体。创新药的立题原则必须符合下列第 1 项和第 24 项中的至少 1 项或
8、1 项以上的规定。1.设定的目标适应证为耐多药菌感染，为临床确有需求的治疗药物。2.对设定的目标病原菌感染的预期疗效优于现有临床治疗药物（包括同类或非同类药物，下同） ，且对目标适应证治疗的安全性预期优于现有临床治疗药物。3.对设定的目标病原菌感染的预期疗效优于现有临床治疗药物，其对目标适应证的安全性预期应至少与现有临床治疗药物相仿。4.对设定的目标病原菌感染的预期疗效非劣效于现有临床治疗药物,其对目标适应证的安全性预期必须优于现有临床治疗药物。根据对方提供的项目资料，本项目进行的是非劣效性三期临床研究，但项目资料中并未提及 Eravacycline 的安全性是否优于对照药，Eravacycl
9、ine 的二期临床研究文献显示：Eravacycline 1.5mg/kg 给药组、1.0mg/kg 给药组和厄他培南组的不良反应发生率分别为 35.8%、28.6%和 26.7%。四、抗菌药物临床应用指导原则近年来的监测显示，我国各感染性疾病的致病原组成与耐药性发生了变化。为此，我们成立了以钟南山院士为组长的修订工作组，根据细菌耐药变化趋势和相关学科发展情况，经深入研究并广泛征求意见,形成了抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版） 现将指导原则中与本项目有关内容摘录如下：1、根据病原菌种类及药敏试验结果尽可能选择针对性强、窄谱、安全、价格适当的抗菌药物。进行经验治疗者可根据可能的病原菌及当
10、地耐药状况选用抗菌药物。2、在“抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则”部分：几类特殊人群中除老年患者，其余肾功能减退患者、肝功能减退患者、新生儿患者、小儿患者、妊娠期和哺乳期患者均不宜或避免使用四环素类抗菌药物。3、本指导原则中对抗菌药物实行分级制管理，分级管理是抗菌药物管理的核心策略，根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级，非限制使用级、限制使用级和特殊使用级。其中，限制使用级就包含价格相对较高的抗菌药物，特殊使用级就包含新上市的，在适应症、疗效或安全性方面尚需进一步考证的、价格昂贵的抗菌药物。4、特殊使用级抗菌药物的选用应从严控制。临床应用特殊使用级抗菌药
11、物应当严格掌握用药指征，经抗菌药物管理工作机构指定的专业技术人员会诊同意后，按程序由具有相应处方权医师开具处方。有下列情况之一可考虑越级应用特殊使用级抗菌药物：感染病情严重者；免疫功能低下患者发生感染时；已有证据表明病原菌只对特殊使用级抗菌药物敏感的感染。使用时间限定在 24 小时之内，其后需要补办审办手续并由具有处方权限的医师完善处方手续。5、四环素类抗菌药物包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类多西环素、美他环素和米诺环素。四环素类具广谱抗菌活性，对葡萄球菌属、链球菌属、肠杆菌科（大肠埃希菌、克雷伯菌属） 、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等具有抗菌活性，且对布鲁菌属具有良好抗菌活性。适应
12、症（1）四环素类药物作为首选或可选药物用于下列疾病的治疗：立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病、柯氏立克次体肺炎和 Q 热；支原体感染如支原体肺炎、解脲脲原体所致的尿道炎等；衣原体属感染，包括肺炎衣原体肺炎、鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿、宫颈炎及沙眼衣原体感染等；回归热螺旋体所致的回归热；布鲁菌病（需与氨基糖苷类联合应用） ；霍乱；土拉弗朗西斯杆菌所致的兔热病；鼠疫耶尔森菌所致的鼠疫。（2）四环素类亦可用于对青霉素类抗菌药物过敏患者的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病的治疗。（3）也可用于炎症反应显著的痤疮治疗。（4）近年来，鲍曼不动杆菌对各类抗菌药的耐药性
13、高，治疗困难，米诺环素可作为治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的联合用药之一。注意事项（1）禁用于对四环素类过敏的患者。（2）牙齿发育期患者（胚胎期至 8 岁）使用四环素类可产生牙齿着色及牙釉质发育不良，故妊娠期和 8 岁以下患者不可使用该类药物。（3）哺乳期患者应避免应用或用药期间暂停哺乳。（4）四环素类可加重氮质血症，已有肾功能损害者应避免应用四环素，但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用。（5）四环素类可致肝损害，肝病患者不宜应用，确有指征使用者减少剂量。6、以“复杂性腹腔感染” 、 “复杂性尿路感染” 、 “医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎”搜索：1）替加环素可用于复杂性腹腔感染；2）磺胺类药物、
14、第三代头孢菌素（如头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮） 、碳青霉烯类（如亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、多利培南、厄他培南）可用于复杂性尿路感染；3）头孢唑胺、头孢曲松，或左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星等氟喹诺酮类药物，或氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸等 -内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂，或厄他培南，-内酰胺类（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等） ，必要时联合抗假单胞菌喹诺酮类或抗假单胞菌氨基糖苷类。如怀疑 MRSA，宜加用糖肽类或利奈唑胺。如怀疑嗜肺军团菌，宜加用大环内酯类和/或氟喹诺酮类，多西环素。可用于医院
15、获得性肺炎。五、疾病介绍（一）复杂性腹腔感染 1、2复杂性腹腔感染属于继发性腹腔感染范畴，是指感染致病菌超越原发受累的器官进入腹腔，引起腹膜炎或者脓肿的一类疾病，并不用于评价腹腔感染的程度。主要治疗措施为积极复苏和脏器功能支持，及时处理感染病灶，以及合理应用抗菌药物。常见致病菌有：胃、十二指肠、近端小肠与胆道：革兰氏阴性或阳性需氧菌或兼性需氧菌；远端小肠：不同密度的革兰氏阴性需氧菌或兼性需氧菌、厌氧菌；结肠：兼性需氧菌（大肠杆菌）或纯厌氧菌、链球菌、肠球菌。根据感染获得地点分为社区获得性腹腔感染、医院获得性腹腔感染和第三型腹膜炎，其抗菌药物的选择方案见表 1、2、3、4。表 1 胆道系统来源的
16、社区获得性腹腔感染抗菌药物的选择感染 抗菌治疗方案社区获得性，轻中度，急性胆道炎头孢唑林、头孢呋辛或头孢曲松社区获得性，老年患者、免疫功能异常患者，严重急性胆囊炎亚胺培南/西司他丁，美罗培南或多利培南，哌拉西林/他唑巴坦，头孢吡肟+甲硝唑，或环丙沙星或左氧氟沙星+甲硝唑表 2 非胆道系统来源的社区获得性腹腔感染抗菌药物的选择轻中度感染 严重感染单一用药头孢西丁、厄他培南、莫西沙星、替加环素、替卡西林/克拉维酸亚胺培南/西司他丁、美罗培南、多利培南、哌拉西林/他唑巴坦联合用药头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、或头孢噻肟+甲硝唑，环丙沙星或左氧氟沙星+甲硝唑头孢他啶或头孢吡肟+甲硝唑，环丙沙星或左氧氟
17、沙星+甲硝唑表 3 医院获得性腹腔感染抗菌药物的选择抗菌治疗方案单一用药美罗培南、亚胺培南/西司他丁、多利培南、哌拉西林/他唑巴坦联合用药 头孢他唑或头孢吡肟+甲硝唑表 4 第三型腹膜炎的抗菌药物选择诊断 推荐药物手术及初步抗菌治疗后仍有持续的腹膜炎亚胺培南/西司他丁、美罗培南、-内酰胺酶抑制剂、替加环素、厄他培南、头孢曲松、甲硝唑（二）复杂性尿路感染 3复杂性尿路感染是指尿路感染同时伴有获得感染或者治疗失败风险的合并疾病，如泌尿生殖道的结构或功能异常或其他潜在疾病。国内复杂性尿路感染细菌谱的特点是大肠埃希菌感染比例低，而产超广谱 内酰胺酶菌株比例升高，另一个特点是肠球菌感染比例升高。复杂性尿
18、路感染的治疗方法包括：抗菌药物治疗和外科手术治疗，常用的抗菌药物见表 5。表 5 复杂性尿路感染指南推荐抗菌药物诊断 推荐药物轻中度患者或初始经验治疗左氧氟沙星、环丙沙星、头孢呋辛、头孢替安头孢孟多、3a 代头孢菌素、磷霉素氨丁三醇重症患者或初始经验治疗失败患者氟喹诺酮类、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、万古霉素（三）医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎 4、5医院获得性肺炎（HAP）是指住院 48 小时后在医院内发生的肺炎，包括在医院内获得感染而于出院后 48 小时内发病的肺炎，其中包括呼吸机相关性肺炎（VAP）和医疗保健相关肺炎（HCAP） 。VAP 是指
19、建立人工气道（气管插管/切开）和机械通气 48 小时后发生的肺炎，发病率及病死率较高。HCAP 是指发生于如下情况的肺炎：感染前 90 天曾因急性病住院治疗 2 天及以上，居住于养老院或长期护理机构，感染前 30 天接受过静脉抗生素治疗、化疗、创伤性治疗，以及在医院或血透诊所接受透析的患者发生肺炎。我国医院获得性肺炎的发病率为 13.%-3.4，是第一位的医院内感染，占29.5%。 （数据早，参考价值不大，2002 年的指南中就引用的这个数据，2015 年的指南解读中还是引用的这个数据）在我国呼吸机相关性肺炎发病率在 4.7%-55.8%或 8.4-49.3/1000 机械通气日，病死率为 1
20、9.4%-51.6%。 （2013 年指南中引用数据，指南中引用的文献发表时间为 2011 年）对于医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎推荐 24 小时内使用抗生素，并根据微生物检测和患者的治疗反应及时调整用药。详细情况见表 6。表 6 医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎指南抗菌药物推荐指南 诊断 推荐药物轻中度感染第二代或第三代头孢菌素（不必包括抗假单胞菌活性者） 、 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类，或大环内酯类联合克林霉素1999 年中国医院获得性肺炎指南重度感染氟喹诺酮类或氨基糖苷类联合抗假单胞菌 内酰胺类，或 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂（哌拉西林/他唑巴坦） ，或碳青霉烯类，如果存在
21、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染加用万古霉素早发，且无多重耐药菌感染危险因素患者广谱青霉素/ 内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄西林/舒巴坦） ，或第二代、第三代头孢菌素（头孢呋辛、头孢噻肟） ，或氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星）或厄他培南2013 年中国呼吸机相关性肺炎指南 晚发，或有多重耐药菌感染危险因素患者第三代或第四代头孢菌素（头孢哌酮、头孢他啶、头孢吡肟） ，或碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南） ，或 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂（头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦） ；考虑革兰氏阴性耐药菌感染：可联合氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素）革兰氏阴性耐药菌感染：可联合氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星、
