1、 XXXXXXXX毕业设计课题名称： 依折麦布生产工艺选择及原料成本核算 专 业： 生化制药技术 班 级： XXXXXXX 学生姓名： XX 指导教师： XXX 2012 /2013 学年度第二学期XXXX 毕业论文( 设计)1依折麦布生产工艺选择及原料成本核算(生化系 制药专业 作者姓名：XXX)摘要：本文在查阅大量文献资料基础上对依折麦布合成的工艺方法进行了综合分析，确定了一条具有依折麦布可行性的工艺路线。以 4-溴丁酸乙酯为原料，先将 4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反应得到(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦(31)，化合物 31 在氮气保护下，与对氟苯甲醛加成后水解得到(Z)-5
2、-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)；化合物 32 先用特戊酰氯酰氯化，然后在无水氯化锂作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)；化合物 33 在低温下和 N，N-二异丙基乙基胺作用下与四氯化钛和钛酸四异丙酯络合物偶联得到(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)；化合物 34 在 BSA 和 TBAF3H20 作用下关环得到 (3R,4S)-4-4-苄氧基 苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3
3、-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)；化合物 35 在氮气保护下经 Waker-Tsuji 氧化得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)；化合物 17 在低温条件下,用硼烷二甲硫醚为还原剂经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基氮杂环丁烷 -2-酮(18)；化合物 18 最后经 Pd/C 氢化得到了依折麦布。本文在确定该工艺路线的基础上对依折麦布行物料衡算，估算生产1kg依折麦布消耗的原料
4、成本，进而作经济合理性分析，为是否有利于投产提供参考依据。关键词：依折麦布 生产工艺 手性还原 物料衡算 XXXX 毕业论文( 设计)2依折麦布生产工艺选择及原料成本核算1. 药品名称综述1.1 化学名：1 -(4-氟 苯 基 )-3(R)-3-(4-氟 苯 基 )-3(S)-羟 丙 基 -4(S)-(4-羟 苯 基 )-2-吖 丁 啶(氮 杂 环 丁 烷 )酮1.2 英 文 名 称 ： Ezetimibe 1.3 结构式：FNOHOF 1OH1.4 分 子 式 ： C24H21F2NO31.5 分 子 量 ： 409.4 1.6 介绍药物：动脉粥样硬化是种常见病多发病己经成为危害人类健康的一
5、大杀手血瞳中脂肪和胆商醇含量过高是引发该病的重要因素因此有效地降低胆固醇对于预防和治疗动脉粥样硬化盈其诱发痴摘具有重要意义目前用于临床的治疗高胆固醇血症的药物主要是他汀类药暂该药的作用方式是抑制体自胆固醇的合成 Ezetimibe 是 一种新型抗高血脂药，其作用方式是抑制外源性胆固醇的吸收，在作用机制上与他汀类药物形成互补，因此突破其合成关键技术，开发出适合制药生产的音理的工艺路线非常重要。1.7 合成路线：路线一: 是(4S)- 羟基四氢呋喃 -2-酮(4)和 N-(4-氟苯基)-4- 苄氧基苯亚甲胺(5)与胺化二异丙基锂在-78下环合，经高碘酸钠氧化，再和对氟苯乙酮和氯代三甲基硅烷在四氯化
6、钛的作用下偶联得到(7)的缩合物(8) ，8 脱水得到(3R，4S)-(9)，9 在 Pd/C 作用下在一定压力的 H2 下脱苄基得到(10)，然后在(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为手性催化剂，硼化氢和二甲硫醚为还原剂，在-20 到-30下手性催化得到依折麦布(1) 。也可先进行手性催化还原，然后用一定压力下的 H2 还原得到依折麦布 (1)XXXX 毕业论文( 设计)3OOOHFNO+ LDAFNOOOHHOFNOOOHCFO4 5 6 72LiTMS-Cl F TMSO3TiCl4FNOOOHOF 8FNOOOF 9PdH2FNOHOOF 10BH3/CBSFNOHOF 1OHNaIO
7、4路线二：是 4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(11)与手性助剂(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)酰胺化反应得到(13)，13 在四氯化钛的催化下与(5)偶联得到(14)，后经 LiOH 碱水解，草酰氯酰氯化、与格氏试剂在 ZnCl2、Pd(PPh3)4 的作用下得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)。最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷XXXX 毕业论文( 设计)4催化手性还原，后加压氢化脱苄基后得到依折麦布(1)。 O ClO O11+ NHO O12DAMP O NO O OO13FNO145 TiCl
8、4,TBAOOOLiOHFNO15HOOO(COCl)2FNO16ClOOZnCl2,Pd(PPh3)4MgBrFFNO17OOFCBS/BH3FNO18OOHFPd/H2FNOHOF 1OH路线三：以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸经氯化亚砜酰氯化，与手性助剂 12 酰胺化，与四氯化钛偶联，在 TBAF 作用下关环，然后通过 Waker-Tsuji 氧化得到(17), 最后经(R)-2-甲基-XXXX 毕业论文( 设计)5CBS-恶唑硼烷手性还原，后加压氢化得到依折麦布(1)。FOHO(E)19SOCl212FO(E)20N OOPh 5TiCl4FNO OPh21ONHFOBn(E)
9、FONOFOBn17F NOFOBn22(E)Pd(OAc)2HClO4TBAFF NOFOBn18OH Pd/C,H2R-CBSFNOHOF 1OH路线四：是以氟苯(24)和戊二酸酐(23)经傅氏反应得到 5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(25)，酰氯化，与化合物 12 酰胺化反应得到化合物 27，再通过手性催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性还原得到手性醇化合物(28)，然后在二异丙基乙基胺的作用下与四氯化钛缩合，经三甲基氯硅烷保护羟基和酚羟基，再在 TBAF 和 BSA 关环水解脱保护得到依折麦布(1)。XXXX 毕业论文( 设计)6OO O+ F24ACl3F O OHO25
10、F O OO26 t-BuOt-BuCOCl12F OOO27NOOOPhFOO28NOOOPh(R)-MeCBSBH3S(CH3)2OHFN OHTMSCl TiCl4BSA TIPEAFO NOOPhOTMSNHFTMSO29TBAF BSAH2SO4,i-PrOH FNOHOF 1OH231.8 课程任务：本课题的主要任务就是通过查阅文献，比较分析找出一条较为合适的路线，并确定该工艺路线的工艺条件，在该工艺条件的基础上，通过对各投入物料的成本计算出生产1kg 依折麦布所消耗的成本以及该药产生的经济效益。2依折麦布生产工艺路线选择及工艺条件2.1 比较工艺路线路线一：该方法起始原料化合物
11、4 比较昂贵，且性质不稳定，放置时间久容易变质。另外涉及低温反应、中间体的醛极不稳定，手性催化还原还得运用工业上尽量避免的手性柱色谱进行分离，给其工业化带来了一定的难度。XXXX 毕业论文( 设计)7路线二：该方法涉及格氏反应和手性柱色谱进行拆分分离，另外 Pd(PPh3)4价格昂贵，条件较苛刻，其无论从工艺放大还是实验操作都比较困难。路线三：该方法工艺复杂，由于两次用到柱色谱分离，收率也不到 10%，路线较长给工业化带来了一定的不便。路线四：该方法看似比较合理，但受到专利的限制。通过对以上各条路线的分析，由于合成依折麦布的路线较长，困难也较大，四条路线总体收率都不到 10%。大都存在较长的合
12、成步骤、严格的反应条件、较低的收率、较高的成本。2.2 选出工艺路线：本文拟采用以下方法合成最终产物依折麦布，具体方法如下：先将 4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反应得到(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦(31)，化合物 31 在氮气保护下，与对氟苯甲醛加成后水解得到(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)；化合物 32 先用特戊酰氯酰氯化，然后在无水氯化锂作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)；化合物 33 在低温下和 N，N-二异丙基乙基胺作用下与四氯化钛和钛酸四异丙酯络合物偶联得到(S)-3
13、-(R,Z)-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)；化合物 34 在 BSA 和 TBAF3H20 作用下关环得到 (3R,4S)-4-4-苄氧基 苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)；化合物 35 在氮气保护下经 Waker-Tsuji 氧化得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)；化合物 17 在低温条件下,用硼烷二甲硫醚为还原剂经(R)-2-甲基-CBS-恶
14、唑硼烷催化手性还原得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基氮杂环丁烷 -2-酮(18)；化合物 18 最后经 Pd/C 氢化得到了依折麦布。合成路线如下图所示：XXXX 毕业论文( 设计)8Br OO30Ph3P P+ OOBr-31F HOFOHO32(Z)OHNO(S)NO OOPh(R)F(Z)33FNOFO NOONHF(S)(R)(Z)(R) 34PhOBnF(Z) (R)NOBnO F(S)35FONOFOBn(R)(S)17F NO FOBn(R)(S)(S)OH18F NO FOH(R)(S)(S)OH12.3 选中
15、工艺路线的工艺条件：2.3.1 (4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）的制备将 4-溴丁酸乙酯 (60.4g,281.0mmol)和三苯基膦(68.6g,261.0mmol) 和 250mL 甲苯依次加入 500mL 的三口烧瓶中,在氮气保护下加热回流 16h，将反应液冷却至室温，过滤后，用 100mL 热的甲苯和 80mL 热的正己烷洗滤饼。得白色固体化合物 31(117.3g,93.0%)。2.3.2 (Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)的制备将化合物 31(10.5g,23.7mmol)溶解在 30mL 无水 THF 中，在氮气保护下，于 10加入双(三甲基硅基)氨基钠
16、(12.5mL,25.0mmol,2mol/L 的无水 THF 溶液)。搅拌 30min 后，加入对氟苯甲醛(2.6g,21.0mmol)，后升至室温，反应 4h 后。移至冰浴下，滴加 4mol/L的氢氧化钠溶液 10ml，在室温下反应 12 小时后，倒入分液漏斗中，加入 100 mL 水和200 mL 乙醚中，分层。水相用 50 mL 乙醚萃取。水层用 4mol/L 的盐酸溶液调至 PH 为23。用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩，用 100 mL 正己烷重结晶得到白色固体化合物 32(3.6g,92.8%)。2.3.3(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷
17、-2-酮(33)的制备XXXX 毕业论文( 设计)9将化合物 32(2.3g,10.2 mmol)的溶解在 20mL 二氯甲烷中，冷却至 0，缓慢依次滴加三乙胺(2mL)和特戊酰氯(0.8mL)，升温至回流，反应 3h。后加入(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)(2.0g,12.2 mmol)，然后加入无水氯化锂 (0.8g)，反应 4h 后，用饱和氯化铵淬灭反应，有机层依次用 40mL 的柠檬酸(10%)、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩，后用乙酸乙酯：正己烷=1：6 的溶液重结晶得白色固体化合物 33(3.7g,95.0%)。2.3.4 (S)-3-(R,Z)
18、-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)的制备将化合物 33(1.0g,3.0mmol)的溶解在干燥的 50mL 二氯甲烷中，在氮气保护下，降温至-20，加入 1mol/L 四氯化钛(3.3mL)，10 min 后加入钛酸四异丙酯(1.6 mL)，15 min后加入 DIPEA(0.9mL)，搅拌 30min 后，加入(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺(1.3g,3.6mmol)，反应 4h 后，加入 1mL 冰醋酸，后升温至 0，加入 1mol/L 的浓硫酸 1mL，搅拌 30min。水层用 10mL 二氯甲烷萃
19、取两遍合并有机相，先用 40mL 饱和食盐水洗两次，在用 40mL 饱和碳酸氢钠洗三次，之后用 40mL 饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩，用乙醇重结晶得白色固体化合物 34 (1.3g,65.0%)。2.3.5 （3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)的制备在三口烧瓶中，将化合物 34(4.9g,0.8mmol)加入 50mL 甲苯，氮气保护下，搅拌 15min 后，加入 BSA(3.7mL，15mmol),在室温下搅拌 30min 后，TBAF3H20 (118.0mg,
20、0.1mmol)加入其中，在 50搅拌 4h 后，加入 1 mL 冰乙酸和 2mL 甲醇。10min 后将反应液浓缩，后加入 200mL 乙酸乙酯，分液，有机层分别用 5%的碳酸氢钠，水，饱和食盐水各洗两次。无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩，用乙醇重结晶得白色固体化合物 35 (2.8g,75.2%)。2.3.6 (3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)在氮气保护下，将 Pd(OAC)2(1.0mg,4mmol),苯醌(2.3g,21.0mmol) 和 1mL 70%的HClO4 溶解在 35mL 乙腈，搅拌 20min 后，加入 3.5mL 水。5min 后，加入化合物35(6.3g,14mmol)的 35mL 乙腈溶液中(此溶液预先在氮气保护下搅拌 30min)，反应 4h 后，加入 70%HClO41mL，在室温搅拌 12h 后，加入 50mL 乙酸乙酯，分液，水层用 20mL 乙酸乙酯萃取两遍，合并有机层，后依次用水和饱和食盐水洗两次。再用无水硫酸钠干燥，过
