1、 重庆科技学院毕业设计（论文）开题报告题 目 年产 25t 美罗培南原料药精制工段结晶 工序车间设计 学 院 化学化工学院 专业班级 制药工程 2012-02 学生姓名 段凤娟 学 号 2012442645 指导教师 陈 楠 2016 年 03 月 17 日开题报告填写要求1.开题报告作为毕业设计（论文）答辩委员会对学生答辩资格审查的依据材料之一。此报告应在指导教师指导下，由学生在毕业设计（论文）工作开始后 2 周内完成，经指导教师签署意见及系主任审查后生效。2.开题报告内容必须用黑墨水笔工整书写或按教务处统一设计的电子文档标准格式（可从教务处网址上下载）打印，禁止打印在其它纸上后剪贴，完成后
2、应及时交给指导教师签署意见。3.学生查阅资料的参考文献理工类不得少于 10 篇，其它不少于 12 篇（不包括辞典、手册）。4.“本课题的目的及意义，国内外研究现状分析”至少 2000 字，其余内容至少1000 字。毕业设计(论文)开题报告1.本课题的目的及意义，国内外研究现状分析 1.1 本课题的目的及意义目的是针对美罗培南无菌原料药精制工段结晶工序的车间进行设计，以达到提高美罗培南无菌原料药的晶体的质量，降低生产成本，提高美罗培南生产效益。1.2 国内外研究现状分析 美罗培南(meropenem)是近年来新发现的合成碳青霉烯类 -内酰胺抗生素，是日本住友株式会社开发的品种，1995 年 1
3、月以商品名“Merrem”(美平)上市 1。美罗培南的结构如图 1，由于美罗培南为 4 位取代的碳青霉烯，对肾图 1.美罗培南结构图脱氢肽酶（DHP）稳定，不需要酶抑制剂，但其抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应 2。临床上用美罗培南治疗多种不同的细菌感染，包括下呼吸道、腹腔内、泌尿道和软组织感染、脑膜炎和败血症及肺炎等 3。国内外研究表明，美罗培南单药治疗的效果较其他抗菌药好而在临床上广泛应用。在样本医院使用的 262 个抗感染药物中，美罗培南在购入金额领先的前 30 个抗感染药物位居第三 4。住友制药（苏州）有限公司生产的美罗培南以“ 美平 ”于 1999 年在我国上市
4、。目前，国内拥有美罗培南原料批文的厂家有上海新亚药业有限公司、重庆天地药业有限责任公司、西南合成制药股份有限公司、石药集团河北中润制药有限公司、浙江海正药业股份有限公司、深圳市海滨制药有限公司等；而拥有美罗培南制剂批文的厂家有上海新亚药业有限公司、海口市制药厂有限公司、深圳市海滨制药有限公司、石药集团中诺药业（石家庄）有限公司、浙江海正药业股份有限公司等。从 2008 年统计的数据来看，在医院终端市场上美罗培南的销量约 10.1 亿元，深圳海滨始终领跑市场，09 年销量约4.356 亿元，年均增长率达到 35%，09 年市场份额预计达到 43%，日本住友紧随其后，年均增长率也达到 35%，09
5、 年市场份额 34%，石药集团中诺药业的美罗培南舒罗克 2007 年才进入市场，但增长迅速，09 年市场份额已达到 11.26%，销售约 1.14 亿元。精制工段结晶工序，是无菌原料药生产中的无菌操作工艺的关键工序之一。应用的关键技术工业结晶技术。工业结晶技术，是一种能量消耗低，产品质量高地分离技术，被广泛应用于化工、精细化工、制药、生物和高效物质的生产过程。随着国际化工市场的竞争日趋激烈，要求化工产品的质量不断提高而成本则不断降低。因此，人们研究开发新的结晶技术过程中更加重视结晶方法的选择。在工业上常用的结晶方法有冷却法、蒸发法、真空冷却法、盐析法、反应结晶法等，而工业结晶的新技术主要集中在
6、熔融结晶,反应沉淀结晶以及溶液结晶方面。（1）冷却结晶法冷却法的结晶过程是基本上不去除溶剂，而是使溶液冷却降温成为过饱和溶液；此法适用于溶解度随温度降低而显著下降的物系。蒸发法是除去一部分溶剂的结晶方法，它使溶液在加压、常压或者减压加热蒸发而浓缩以达到过饱和；此法主要适用溶解度随温度的降低而变化不大的物系或者具有逆溶解度的物系。真空冷却法是使溶剂在真空下闪蒸而绝热冷却，实质上是以冷却和去除一部分溶剂的浓缩两种效应来产生过饱和度。张海涛, 李定或 6采用冷却结晶法对碳酸二苯酯/ 苯酚体系中碳酸二苯酯的分离和精制进行研究，结果表明:实验中冷却析出的晶体为碳酸二苯酯 ,一步结晶即可得到碳酸二苯酯的含
7、量在 90%上的晶体。（2）盐析法盐析法是向物系中加入某些物质来降低溶质在溶剂中的溶解度，这也是工业中常用的方法之一，加入的物质可以是固体，也可以是气体或者液体，这些物质往往叫做稀释剂或者沉淀剂；对所加物质的要求为：能溶解原溶液中的溶剂，但不溶解被结晶的物质，而且有必要时溶剂与沉淀剂的混合物易于分离。气体与液体或者液体与液体进行化学反应以产生固体沉淀，这在化工中是常见的情况，这显然是反应产物在液相中的浓度超过过饱和度的结果；小心控制过饱和度，也可获得符合粒度分布的要求的晶体产品。岳喜庆, 冯巧萍 7等选用饱和硫酸铵对血清中免疫球蛋白进行粗提的盐析方法提取得到免疫球蛋白,最好的产品回收率为 91
8、%。（3）熔融结晶法由于石油化工、精细化工及生化、医药行业的发展，对工业结晶新技术提出了迫切的要求，我国也不断在发展工业结晶的新技术，主要集中在熔融结晶，反应沉淀结晶和溶液结晶等方面。熔融结晶，大多数石油化工、精细化工等过程产物都含有副产品、溶剂或其它杂质的混合物, 产品均需经分离或提纯步骤。比较不同的分离方法,新型的熔融结晶技术独具特点：低能耗，结晶相转变潜能仅是精馏的 1/ 31/ 7；低操作温度；高选择性，可制取高纯或超纯 ( 99. 9%色谱纯产品) 产品；较少环境污染。例如利用减压蒸馏与熔融结晶方法提纯人造麝香 8、间苯氧基苯甲醚 9、进行 MDI 精制 10、二氯苯的分离 11等。
9、（4）反应结晶法反应结晶法属传统结晶方法之一并已开发研究多年，近年来越来越受到人们的重视；反应结晶，也称为沉淀结晶，是利用化学反应将生成的难溶或不溶物质分离出来的过程。林丹 12对硝酸硫胺反应结晶（沉淀）过程进行了系统的理论和实验研究，改进了硝酸硫胺结晶生产工艺,优化了结晶过程,提高了产品的质量及过程收率。（5）溶液结晶法溶液结晶是通过改变操作条件或添加晶种使溶液体系中关键成分的溶解度发生变化，使体系由稳定状态向非稳定状态转变，促使新相的生成，达到结晶物质与体系中其他物质分离目的的结晶方法。余丽秀, 郑怀升等 13对溶液结晶法制五水偏硅钠进行了研究，得出了用此种方法得到的晶体粒度较喷雾干燥法与
10、熔固结晶法得到的晶体粒度好。高静 14也对溶液结晶法分离人造麝香进行了研究，最后其实验结果与理论计算相似，表示溶液结晶法对人造麝香的分离有良好的效果。基于溶液结晶法的良好效果以及操作简便，本次设计中采用溶液结晶法对美罗培南进行结晶。近年来，研究者们除进一步完善传统结晶方法外，仍在不断探索新的结晶方法，如 Tung 和 Epstein 等将冲击喷射结晶法应用到药粒制备工艺中 15。如齐涛等 16研究了冷却剂酒精在高粘度高浓度的蔗糖水溶液中直接接触汽化传热过程，探讨了酒精汽化冷却法制取蔗糖的结晶成核过程。华南理工大学也曾对微波辅助结晶法进行了研究。另外还有人研究了在结晶釜中加入结晶调节剂等添加剂以
11、改善晶体性能、提高产品纯度的结晶方法。通过对不同的结晶方法进行比较，本次设计采用的结晶技术是冷却结晶法。参考文献：1 夏俊亭, 李凯, 李贵珍等. 碳青霉烯类抗生素的研究进展J. 广州化工, 2009, 37(4): 65-66.2 梅开城, 王睿. 碳青霉烯类药物抗生素后效应研究概况 J. 中国新药杂志, 1999, 8(11):727. 3Jeffrey L. Blumer.Meropenem: evaluation of a new generation carbapenemlJ. International Journal of Antimicrobial Agents, 1997,
12、8：73-92. 4 侯勇, 干荣富. 2013 年上半年 22 地区样本医院使用抗菌药物分析J. 上海医药, 2013, (23): 28-31, 32. 5 Rojkow ski Z H,cd.Proceedings of 21th Symposium on Industrial Crystallization, Warsaw, Poland, 1993. 1013-1036. 6 张海涛, 李定或 , 吴广文, 等. 冷却结晶法分离和精制碳酸二苯酯J. 武汉工程大学学报, 2006, 28(1): 12-15. 7 岳喜庆, 冯巧萍 , 张和平, 等. 牛血清免疫球蛋白的盐析法提取与纯化
13、J. 中国乳品工业, 2005, 33(3): 16-21. 8 叶青 , 王车礼, 裘兆蓉. 减压蒸馏-熔融结晶耦合装置提纯人造麝香的研究 J. 现代化工, 2001, 21(1): 32-35. 9 耿斌 . 采用蒸馏和熔融结晶联合装置来提高 MPBA 的含量J. 化工进展, 1999(2): 25-27. 10 钱伯章, 苏尔寿. 开发 MDI 提纯工艺J. 精细石油化工进展, 2003, 4(3): 21. 11 吕永梅. 二氯苯生产技术进展与发展趋势J. 染料工业 , 2002, 39(2): 12-15. 12 林丹. 硝酸硫胺反应结晶( 沉淀)研究D. 天津大学, 2002. D
14、OI: 10. 7666/d. y456801. 13 余丽秀, 郑怀升, 赵以培, 等. 溶液结晶法制五水偏硅酸钠J. 无机盐工业, 1994(4): 6-9. 14 高静. 溶液结晶用于分离人造麝香的研究D. 天津大学, 1997. 15 Tung H H,Epstein A, Sowa M,etal.Impinge Jet Crystallization of PharmaceuticalsA. Proceeding of International Symposium on Industrial CrystallizationC. Beijing: Academic Press, 19
15、98. 138-141. 16 齐涛, 刘春祥 , 沈自求. 酒精液滴在蔗糖溶液中汽化冷却传热及其结晶过程 J. 高校化学工程学报, 1997, 11(3): 37-43.毕业设计 (论文)开题报告2.本课题的任务、重点内容、实现途径 2.1 本课题的任务设计（论文）的主要内容： 本设计的设计依据及设计原则：设计任务：产品名称：美罗培南无菌原料药；设计规模：25t/年；年工作日：250d；设计原则：按 GMP 要求进行车间设计，正确划分生产区域的洁净度级别，按工艺流程合理布置工艺设备。 2.2 本课题的重点内容2.2.1 完成年产 25t 美罗培南无菌原料药精制工段结晶工序车间设计；2.2.2
16、 完成年产 25t 美罗培南无菌原料药精制工段的物料和热量衡算；2.2.3 在物料和热量衡算的基础上，完成设备选型和相关图纸绘制 。2.3 设计思路本次设计的精制工序结晶工段，将经脱色、无菌过滤得到的滤液加入结晶罐中，然后加入无菌丙酮作为结晶溶剂，控制温度和时间，进行结晶，后将晶体母液进行过滤干燥，最后得到淡黄色的美罗培南三水化合物晶体。设计中，通过对美罗培南无菌原料药的生产工艺过程的相关计算，得到进行车间设计的基础数据，然后根据工艺进行设备的计算及选型，最后根据选取的设备进行车间的布置设计，最后得到车间平面布局图、设备布置图、人流物流分布图等。2.4 本课题的实现途径2.4.1 通过相关文献
17、、互联网等对该项目进行市场分析及产品的经济、社会效益进行分析。2.4.2 厂区地址通过原料来源、辅助材料、产品运输等情况为依据进行选择，再查阅相关资料了解当地气候风向、燃料供应等设计布局，还可利用CAD 绘制出车间整体布局二维图。2.4.3 通过查阅参考文献、阅读书本或网上资源等，对生产美罗培南的工艺路线进行对比后选择确定工艺技术路线。2.4.4 在利用公式计算后进行设备设计，选型可利用数据查表或选型软件进行选型。2.4.5 通过计算与设备选型，根据工艺路线对车间进行设计，并绘制出工艺路线图，车间平面布局图，设备布置图，人流物流图等。毕业设计 (论文)开题报告3.完成本课题所需工作条件（如工具
18、书、计算机、实验、调研等）及解决办法 3.1 所需工作条件3.1.1 年产 25t 美罗培南无菌原料药精制工序结晶工段车间设计项目的任务书。3.1.2 需要学校数字资源数据库。3.1.3 需要学习并掌握 Auto CAD，Auto worX 等软件。3.2 解决办法3.2.1 任务书由指导教师下达。3.2.2 数字资源数据库学校图书馆有。通过学校的数字资源数据库，查询相关的文献与规范，为车间的设计寻找相应的文献支撑，并根据规范对生产车间进行设计并绘制相关的布局图。3.2.3 对于软件的学习，通过自学 Auto CAD 软件的相关教材，掌握 Auto CAD 的绘图方法，可与指导老师及会使用的同
19、学进行交流、学习，也可在网上的相关论坛上进行交流学习、获取相关专业资料。还可以通过指导老师下达的资料文献进行学习。为车间设计的相关布置图的绘制奠定基础。毕业设计 (论文)开题报告指导教师意见：（对本课题的深度、广度及工作量的意见、对设计结果的预测，并明确是否可以开题）该生对本设的任务明确，通过文献检索和分析工作，对设计中的重点问题的研究现状和发展趋势了解得较为深入；开题报告中对该设计的基本内容，设计的主要问题明确，设计思路合理，毕业设计的工作步骤和安排也较为合理，本课题研究难度适中，学生能够在预定时间内完成该课题的设计工作，同意其开题。指导教师（签字） 年 月 日系审查意见：段凤娟同学对本设的任务明确，通过文献检索和分析工作，对设计中的重点问题的研究现状和发展趋势了解得较为深入；开题报告中对该设计的基本内容，设计的主要问题明确，设计思路合理，毕业设计的工作步骤和安排也较为合理，本课题研究难度适中，学生能够在预定时间内完成该课题的设计工作，同意其开题。系主任（签字） 年 月 日
