1、 1 啊附件 2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/ 复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug A
2、pplication/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（ NCE，New Chemical Entity）的临床申请（ IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 2 啊本 指 导 原 则 是 基 于 目 前 认 知 的 考 虑 ， 其 他 方 法 如 经 证 明 合 理 也 可 采 用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内
3、容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长
4、期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 3 啊稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是
5、内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。影响因素试验通常只需 1 个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试 2 个批次样品。加速试验和长期试验通常采用 3个批次的样品进行。稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和
6、/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。 4 啊原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制
7、剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验方法，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。三、原料药的稳定性研究（一）影响因素试验影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如 5 啊高
8、温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。影响因素试验通常只需 1 个批次的样品，试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性。高温试验一般高于加速试验温度 10以上（如 50、60等），高湿试验通常采用相对湿度75%或更高 （如 92.5% RH 等）， 光照试验的总照度不低于1.2106Luxhr、近紫外能量不低于 200whr/m2。另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽 pH 值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等
9、的敏感性，则应加试 2 个批次样品进行相应条件的降解试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择 NaCl 饱和溶液（15.5-60 ，75%1%RH）或 KNO3 饱和溶液（25，92.5%RH）。可 采 用 任 何 输 出 相 似 于 D65/ID65 发 射 标 准 的 光 源 ， 如 具 有可 见 -紫 外 输 出 的 人 造 日 光 荧 光 灯 、 氙 灯 或 金 属 卤 化 物 灯 。 D65 是国 际 认 可 的 室 外 日 光 标 准 ISO 10977(1993)， ID65 相 当 于 室 内 间接 日 光 标 准 ； 应
10、 滤 光 除 去 低 于 320nm 的 发 射 光 。 也 可 将 样 品 同时 暴 露 于 冷 白 荧 光 灯 和 近 紫 外 灯 下 。 冷 白 荧 光 灯 应 具 有 ISO 10977（ 1993） 所 规 定 的 类 似 输 出 功 率 。 近 紫 外 荧 光 灯 应 具 有 6 啊320 400nm 的 光 谱 范 围 ， 并 在 350 370nm 有 最 大 发 射 能 量 ； 在320 360nm 及 360 400nm 二 个 谱 带 范 围 的 紫 外 光 均 应 占 有 显 著的 比 例 。固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过 3mm（疏松
11、原料药厚度可略高些） ；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等） 。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。高温、高湿试验，通常可设定为0 天、5 天、10 天、30 天等。如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50或 60降低为 40，湿度由 92.5%RH 降低为 75%RH 等。（二）加速试验加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响(如在运输途中可能发生的情况)，并为长期试验条件的设置及制剂的处方工艺设计提供依据和支持性信息。
12、加速试验通常采用 3 个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为 402/75%RH5%RH，考察时间为 6 个月，检测至少包括初始和末次的 3 个时间点（如 0、3、6 月）。根据研发经验，预计加速 7 啊试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如 1.5 月，或 1、2 月。如在 252/60%RH5%RH 条件下进行长期试验，当加速试验 6 个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为 302/65%RH5%RH，建议的考察时间为 12 个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的 4 个时间点
13、（如 0、6、9、12 月）。原 料 药 如 超 出 了 质 量 标 准 的 规 定 ， 即 为 质 量 发 生 了“显 著 变 化 ”。如长期试验的放置条件为 302/65%RH5%RH，则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存（53）的原料药，加速试验条件为252 /60%RH5%RH。新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可
14、终止试验。目前尚无针对冷冻保存（-205 ）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如53或252 ) 条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标 8 啊签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。对 拟 在 -20 以 下 保 存 的 原 料 药 ， 可 参 考 冷 冻 保 存 （-205）的原料药，酌情进行加速试验。（三）长期试验长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期（复检期）提供数据支持。长期试验通常采用 3 个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，放置条件及考察时间要充分考虑贮藏和使用的整
15、个过程。长期试验的放置条件通常为 252/60%RH5%RH 或302 /65%RH5%RH，考察时间点应能确定原料药的稳定性情况；如建议的有效期（复检期）为 12 个月以上，检测频率一般为第一年每 3 个月一次，第二年每 6 个月一次，以后每年一次，直至有效期（复检期）。注册申报时，新原料药长期试验应包括至少 3 个注册批次、12 个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期（复检期）。仿制原料药长期试验应包括至少 3 个注册批次、6 个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期（复检期）。拟冷藏保存原料药的长期试验条件为53。对拟冷藏保存的原料药，如加速试验
16、在3个月到6个月之间其质量发生了显 9 啊著变化，则应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定有效期（复检期）。拟冷冻保存原料药的长期试验条件为-205。对拟冷冻保存的原料药，应根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期（复检期）。对拟在-20以下保存的原料药，应在拟定的贮藏条件下进行试验，并根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期（复检期）。（四）分析方法及可接受限度稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受限度应符合安全、有效及质量可控的要求。安全性相关的质量指标的可接受限度应有毒理学试验或文献依据，并应能满足制剂工艺及关键质量
17、属性的要求。（五）结果的分析评估稳定性研究的最终目的是通过对至少3个批次的原料药试验及稳定性资料的评估（包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果），建立适用于将来所有在相似环境条件下生产和包装的所有批次原料药的有效期（复检期）。如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期（复检期）是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋 10 啊势，且批次间有一定的变异，则建议通过统计分析的方法确定其有效期（复检期）。对可能会随时间变化的定量指标（通常为活性成分的含量、降解产物的水平及其他
18、相关的质量属性等）进行统计分析，具体方法是：将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期（复检期）。如果分析结果表明批次间的变异较小（对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验），即P值 0.25（无显著性差异），最好将数据合并进行整体分析评估。如果批次间的变异较大（P值0.25 ），则不能合并分析，有效期（复检期）应依据其中最短批次的时间确定。能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的。通常降解反应动力学可表示为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。原则上，原料药的有效期（复检期）应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定。如经证明合理，在注册申报时也可依据长期试验条件下获得的实测数据，有限外推得到超出实际观察时间范围外的有效期（复检期）。外推应基于对降解机制全面、准确的分析，包括加速试验的结果，数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推
