1、第九章 抗心绞痛药,第九章 抗心绞痛药,一、心绞痛概述 心绞痛定义、特点、分型 影响心肌耗氧因素二、常见抗心绞痛药 硝酸酯类：硝酸甘油 受体阻断药：普萘洛尔 钙通道阻滞药：硝苯地平,一、概述1. 定义:心绞痛是冠A供血不足，引起血氧供需失衡心肌急剧的、暂时性缺血缺氧代谢产物蓄积发作性胸痛。是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）最为多见的症状。,2. 典型心绞痛特点：,（1）突然发作的胸痛，可从胸部放射到下颌、颈部及左上肢；（2）疼痛性质为阵发性绞痛，闷痛或压榨性疼痛。重者出汗、面色苍白，常迫使患者停止活动；（3）常有一定的诱因；（4）历时1-5min，很少超过10-15min；（5）休息或含用硝
2、酸甘油片后，1-3min缓解。,3. 影响心肌耗氧的因素：心率和收缩力：心率，心力，耗氧增加。心室壁肌张力：影响最大。与心室容积和室腔内压力成正比，张力越高耗氧越大。与心室壁厚度成反比。(3)射血时间：是每搏射血时间与心率的乘积，射血时室壁张力越高，射血时间越久，耗氧越多。,血氧供需失衡和血栓形成是心绞痛的病理生理机制，因此改善血氧供需矛盾与抗血栓是心绞痛治疗的药理基础。,凡具有下列作用的药物，均具有抗心绞痛的作用。 (1)舒张冠A或促进侧枝循环形成而增加供血。 (2)舒张动静脉，降低心脏前后负荷，降低室壁张力。 (3)减慢心率和减弱收缩力。 (4)抑制血小板聚积和抗血栓形成。,4. 分型：根
3、据世界卫生组织“缺血性心脏病的命名及诊断标准”，目前临床将心绞痛分为以下三类：(1)劳累型心绞痛：多在体力活动时发病，有明显诱因，如过劳、激烈运动、情绪激动及其他增加心肌需氧量的因素诱发的心绞痛。包括稳定型心绞痛、初发型心绞痛及恶化型心绞痛。,稳定型心绞痛 即稳定劳力型心绞痛，病程稳定在一个月以上。这是一种需氧型心绞痛，常因氧需要量增加的因素，如情绪激动、体力活动所诱发。造成心肌供需氧不平衡的原因，主要是冠状动脉粥样硬化斑块造成的狭窄，致使冠状动脉血流量不能按需要量相应地增加。,初发型心绞痛： 是指以往从未发生过心绞痛，新近一个月内由心肌缺血而发生心绞痛；恶化型心绞痛： 是指在原有稳定劳力型心
4、绞痛基础上，新近发作逐渐频繁且加重，持续时间延长，稍加活动即发作，且服用硝酸甘油也不易绶解；,(2) 自发性心绞痛：这是一种休息时的心绞痛，发生于静息状态，常在熟睡或休息时发作。特点是：心绞痛发作与心肌需氧的增加无明显关系，而与冠脉血流量减少有关，是冠状动脉痉挛所致，疼痛时间长而且重。包括卧位型（休息或熟睡时发生）、变异型（冠脉痉挛所诱发）、中间综合征和梗死后心绞痛。,中间综合征（intermediate syndrome）,中间综合征(intermediate syndrome)也称冠状动脉功能不全(coronary insufficiency)。指心肌缺血引起的心绞痛发作历时较长，达30分
5、针到1小时以上，发作常在休息时或睡眠中发生，但心电图、放射性核素和血清学检查无心肌坏死的表现。中间综合征疼痛其性质是介于心绞痛与心肌梗塞之间，常是心肌梗塞的前奏。,（3）混和性心绞痛：为劳累型和自发性心绞痛混合出现。特点是在心肌耗氧量增加或无明显增加时都有可能发生。,临床上常将初发型、恶化型和自发性心绞痛称为不稳定型心绞痛。 不稳定性心绞痛可导致心肌梗死或猝死。发病与冠A粥样硬化斑块改变，冠A张力增加和血栓形成有关。,5. 药物分类：（1）硝酸酯类：硝酸甘油（2） 受体阻断药：普萘洛尔（3）钙拮抗药：硝苯地平,二、常见抗心绞痛的药物,（一）硝酸酯类药物：硝酸甘油（Nitroglycerin）
6、、硝酸异山梨醇酯（消心痛）、单硝酸异山梨酯。作用相似，但作用快慢和维持时间不同，其中以硝酸甘油最为常用。硝酸甘油是第一个用于心绞痛治疗的药物，迄今已有130多年的历史，因其起效快、疗效确切、使用方便、经济，目前仍是防治心绞痛的常用药物。,【药动学】 口服首关消除大，生物利用度仅有8%。舌下含服易经口腔粘膜迅速吸收，2-3min起效，维持20-30min。也可经皮肤吸收，主要用于预防，通常将2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前壁皮肤或贴在胸部皮肤上，可持续较长时间的药效。肝内代谢，最后与葡萄糖醛酸结合，从尿排出。,硝酸甘油,【药理作用】,硝酸甘油抗心绞痛机制主要与其舒张血管作用有关。对全身不同节
7、段血管的舒张作用具有不同的量效关系：小剂量可明显扩张静脉血管；稍大剂量可明显舒张较大的外周动脉，心外膜冠状动脉和较大的冠状小动脉（直径大于100nm）；较大剂量可致小动脉扩张，但对微血管（毛细血管前阻力血管）扩张作用弱。,【药理作用】,1.扩张动、静脉，降低心肌耗氧量扩张静脉回心血量心室容积 心室内压 心室壁张力 心肌耗氧量 ；扩张动脉射血阻力心脏后负荷心室壁张力，从而降低心肌耗氧量 。,优点：,减低左室舒张末期压改善心内膜下缺血区灌注,增加侧支循环量改善心肌缺血区灌注,扩张心外膜冠状动脉解除冠状动脉痉挛,扩张血管，血压下降，反射性引起交感N兴奋，心肌收缩力，心率，心肌耗氧量，缩短心舒张期，减
8、少冠脉灌注量，加重心绞痛发作，故需合用受体阻断药（普萘洛尔）加以克服。 但在治疗剂量下，用药后的总效应仍是心肌耗氧量明显降低。,缺点：,2. 改善缺血心肌的供血增加心内膜下的血液供应。通过降低左心室舒张末期压力。选择性扩张心外膜较大的输送血管，促使心外膜向心内膜下缺血区供血供氧。扩张冠脉及开放侧支循环，增加心肌缺血区的血液供应。,冠脉自身调节机制增加非缺血区血管阻力，缺血区血管因代谢产物堆积已处于完全舒张状态，从而促使侧支循环开放，使非缺血区血液顺压力差经侧支血管流向缺血区，增加缺血区的血液灌注。,3.保护缺血的心肌细胞: 硝酸酯类释放的NO促进内源性前列腺素E和前列环素PGI2、降钙素基因相
9、关肽（CGRP）等舒张血管物质的生成和释放，减少心肌缺血性损伤，缩小心肌梗死面积。,4.抗血栓形成: NO还能抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓形成的作用，有利于动脉粥样硬化（AS）引起的心绞痛的治疗。,舒血管机理 硝酸甘油是NO的供体，在平滑肌细胞可降解产生NO， NO与Fe2+结合，激活鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷（cGMP）的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，引发生物学效应：减少细胞内Ca 2+ 释放和细胞外Ca 2+内流，从而降低细胞内Ca 2+ 浓度，使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛血管平滑肌。 硝酸甘油的舒张血管作用与内源性血管内皮舒张因子（EDRF，即NO）的舒张血管作用机制相同，
10、但又不依赖于血管内皮。因此无论血管内皮损伤还是不完整，都可发挥扩张血管的作用。,1. 用于各型心绞痛的预防和治疗预防发作：用硝酸异山梨酯或硝酸甘油贴剂等。控制急性发作：舌下含服或气雾吸人，如需多次含服可选用硝酸异山梨酯口服、单硝酸异山梨酯缓释片以及透皮制剂。重症心绞痛：首选硝酸甘油静滴，症状减轻后改为口服给药。,【临床应用】,2. 急性心肌梗死：早期应用可降低心肌耗氧量、缩小心室容积，增加缺血区的血流量，同时抑制血小板聚集和粘附，防止血栓形成，从而缩小梗塞面积。3.心功能不全：扩张血管，减轻心脏的前、后负荷。急性左心衰i.v，充血性心力衰竭（CHF）需与强心苷合用。4.控制血压：硝酸甘油与硝普
11、钠常合用于外科手术过程的血压控制，以减少术中失血量。,速效类：舌下含服，静脉注射。要采用坐位。卧位：回心血量增加，前负荷增加，心肌耗氧量增加；站位：扩张静脉，出现直立性低血压，反射性兴奋交感N,心脏兴奋。长效类：软膏，贴皮（预防）,注 意,【不良反应】1.血管扩张效应：搏动性头痛、皮肤潮红、心悸、升高颅内压、眼内压、直立性低血压 。2.加重心绞痛发作 （剂量大反射性心率）3.高铁血红蛋白血症（超剂量）：硝酸甘油代谢后产生亚硝酸根离子(NO2-)能迅速使血红蛋白氧化成高铁红蛋白，而出现高铁血红蛋白血症，致使组织细胞氧供应不足。因此静脉点滴硝酸甘油剂量不可过大，时间不可过长，应监测血中高铁血红蛋白
12、浓度，达3%时为中毒，应立即停药。轻度者只需休息。重者给予美兰，缓慢静脉注射。,4.连续用药产生耐受性 可能的机制如下： A. 巯基耗竭：硝酸甘油与-SH结合生成亚硝基硫醇后生成NO，连续用药致-SH耗竭，外源性NO生成减少。 B.神经激素激活：持续的扩张血管致交感神经反射性兴奋和RAS激活，使心率加快，心肌收缩力加强，缩血管物质增加及水钠潴留等。 C.自由基生成：长期反复使用硝酸甘油可促进血管组织中的超氧阴离子生成增加，超氧阴离子是一种经典的NO灭活物。,注：克服硝酸甘油耐受性的措施： A.避免大剂量给药，减少用药次数；B.采用间歇给药法,每天不用药的间歇期应在6-8小时以上；C.补充-SH
13、供体（卡托普利）和抗氧化剂（VC、VE）；D.联合用用卡托普利或利尿药，抑制机体代偿性交感神经兴奋和RAS激活、水钠潴留；E.合理膳食：肉类和蛋白质含大量的-SH。,药物：普萘洛尔（心得安）、美托洛尔 、阿替洛尔等,（二） 受体阻断药,【药理作用】 心绞痛时，交感神经活性增强，心肌局部和血中儿茶酚胺释放增多，激动1受体，使心力，心率；又激动血管受体，收缩血管，使左心室后负荷增加，故心肌耗氧量；同时因心率加快，舒张期相对缩短，冠脉灌注时间减少而致冠脉血流量减少，加重了心肌缺血缺氧。,1. 降低心肌耗氧量：阻断心肌1R 心肌收缩力心率心肌耗氧量；,2. 改善心肌代谢：阻断受体，可抑制脂肪分解酶的活
14、性，减少脂肪分解产生的游离脂肪酸，减少脂肪酸代谢消耗的氧量，使心肌耗氧量降低。,3. 改善心肌缺血区供血：因心率减慢，使心脏的舒张期相对延长，从而增加心肌缺血区的血液灌注时间，有利于血液从心外膜血管流入缺血的心内膜区。另外，降低心肌耗氧量，使非缺血区冠脉阻力增高，促使血液流向已代偿性舒张的缺血区，进而改善缺血区的血供。,4. 促进氧合血红蛋白解离，增加心肌供氧。,优点：减慢心率 缺点：心室容积增大，增加前负荷。硝酸甘油与普萘洛尔合用可增效，原因 两药均可降低心肌耗氧量；普萘洛尔可纠正硝酸甘油反射性引起的心率加快；硝酸甘油可纠正普萘洛尔引起的心室容积增大；两药合用可减少各药使用量，降低不良反应。
15、,【临床应用】 1. 稳定型心绞痛：疗效确切，对伴高血压及心律失常者更适用。,2. 不适用于变异型心绞痛：因冠A-R阻断，能使R占优势，易致冠A痉挛，从而加重变异型心绞痛的心肌缺血症状。 3. 心肌梗死：改善缺血区的血液供应，应用后能缩小梗死范围，但抑制心力应慎用，宜从小剂量使用。,【不良反应及注意事项】 注意对心血管方面的抑制作用。本药个体差异大，宜从小剂量开始，不宜突然停药。心动过缓、严重心功能不全、低血压、血脂异常、房室传导阻滞和支气管哮喘者禁用。,诱发哮喘：由于普萘洛尔除对心脏的1受体具有阻断作用外，对支气管平滑肌上的2受体也有阻断作用，故可使支气管平滑肌痉挛和鼻粘膜微血管收缩，从而增
16、加呼吸道阻力，使原有哮喘的病人哮喘发作或使呼吸困难加重。因此，凡有支气管哮喘、喘息性支气管炎及过敏性鼻炎等病史的人要禁用普萘洛尔。,普萘洛尔与氨茶碱是否可以合用？,普萘洛尔不宜与氨茶碱合用，因普萘洛尔的受体阻断作用，可引起支气管平滑肌痉挛，并可降低氨茶碱的疗效；同时，氨茶碱亦减弱普萘洛尔对心脏的作用，氨茶碱片剂可加速心率。,氨茶碱：是平喘药，对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。,（三）钙通道阻滞药（钙拮抗药）药物：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、普尼拉明、哌克昔林等。,【药理作用】 1. 降低心肌耗氧量： 机理：抑制Ca2+内流 心肌Ca2+心收缩力； 血管平滑肌Ca2+血管扩张心负荷。,2. 舒张冠
17、脉，增加心肌的血液供应： 冠脉Ca2+冠脉扩张冠脉流量缺血区供血、供氧。3. 保护缺血的心肌细胞： 心肌缺血时，细胞膜对Ca2+通透性增加，胞外Ca2+内流增多，使细胞内Ca2+超负荷，线粒体Ca2+过多可妨碍ATP产生，导致细胞死亡。钙通道阻滞药能阻止Ca2+内流而减轻胞内“钙超载”，进而保护缺血的心肌细胞。,4. 抑制血小板聚集：血小板的黏附和聚集以及冠状动脉血流减少与不稳定型心绞痛有关，大多数的急性心肌梗死也是动脉粥样硬化斑块破裂，局部形成血栓突然阻塞冠脉所致。钙通道阻滞药可阻止Ca2+内流，降低血小板内Ca2+ 浓度，抑制血小板黏附与聚集。,【临床应用】变异型心绞痛、稳定型心绞痛。,钙通道阻滞药相对于 受体阻断药的优点：,1.有强大的扩张冠脉作用，是治疗变异型心绞痛的首选药物；2.扩张外周血管，适用于伴有外周血管痉挛性疾病；3.抑制心肌作用较弱，因而心功能不全患者的用药安全性相对增加；4.松弛支气管平滑肌，可用于伴有支气管哮喘的患者。,临床上钙拮抗药与 受体阻断药合用可以治疗心绞痛，特别是硝苯地平与普萘洛尔合用更为安全，对心绞痛伴高血压及心率加快者最为适宜。,原因是：1. 两者合用对降低心肌耗氧量起协同作用；2. 普萘洛尔可消除硝苯地平降压作用引起的反射性心动过速；3. 硝苯地平可抵消普萘洛尔收缩血管（收缩鼻粘膜血管）的作用。,
