1、第十九章 镇痛药,疼痛是多种疾病的常见症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应，使患者感受痛苦，影响病人情绪。尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛药是必要的。,镇痛药：主要作用于中枢神经系统，选择性消除或减轻疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等不良情绪的药物，镇痛时病人意识清醒，其他感觉不受影响。,镇痛药按其来源和作用机制分为：,阿片生物碱类镇痛药（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（哌替啶）其他镇痛药（罗通定）,第一节 阿片生物碱类镇痛药,阿片及其阿片生物碱,阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱，如吗啡、可待因和罂粟碱。阿片在十六世纪已被广泛应用于镇
2、痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。1806年法国化学家F泽尔蒂纳从阿片 中提取得到阿片生物碱吗啡的纯品。,【阿片受体及其对痛觉信号传导的调节】 1 阿片受体 我国学者邹刚教授1962年首次证实第三脑室镇痛部位。 阿片受体分布广泛。在中枢神经系统中存在于：脊髓胶质区，丘脑内侧第三脑室、第四脑室导水管周围灰质阿片受体与镇痛有关。,2.内源性阿片样活性物质：脑啡肽(甲硫氨酸脑啡肽，亮氨酸脑啡肽)内啡肽（-内啡肽，强啡肽等）迄今已发现20多种与阿片生物碱相似的肽类，统称为内源性阿片肽（内阿片肽）阿片受体与内阿片肽在体内构成“抗痛系统”或“抗伤害系统”。,与镇痛作用有关
3、,除与镇痛作用有关外，还与精神活动有关。,E：脑啡肽；SP：P物质疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合；含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，抑制感觉神经末梢释放P物质，从而阻止痛觉冲动传入脑内。,镇痛作用机理：,阿片样物质与受体结合 抑制腺苷酸环化酶，神经末梢递质释放减少 (如P物质) 阻断神经冲动传递 镇痛等效应,一、阿片受体激动药,吗啡,吗啡是阿片中最主要的生物碱（含量约10-15%）。“吗啡”名字的由来 1806年法国化学家F泽尔蒂纳首次从阿片中分离出来。他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏昏
4、睡去，用强刺激法也无法使其兴奋苏醒；他本人吞下这些粉末后也长睡不醒。据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morphus）的名字将这些物质命名为“吗啡”。1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用药物（drug abuse）,A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合；环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药纳络酮 。,【药理作用】 1 .中枢神经系统（1）镇痛和镇静皮下注射5-10mg显著减轻疼痛,作用持续4-5h 用于各种疼痛，对慢性钝痛急性锐痛 意识清楚，有欣快症状 消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。安静时
5、易诱导入睡，但易唤醒。,（2）抑制呼吸 降低延髓呼吸中枢对CO2的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢 治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低，通气量减少 急性中毒：呼吸频率可降至2 3次/分，可用中枢兴奋剂拮抗 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因,（3）镇咳 作用延髓孤束核的阿片受体 抑制咳嗽中枢。但因成瘾性强，一般不用。必要时，以codeine用于治疗无痰干咳的病人。（4）催吐 兴奋延髓催吐化学感受区，可被纳络酮对抗（5）缩瞳 中毒时瞳孔针尖样大小， 与中脑顶盖前核有关,2. 平滑肌兴奋作用兴奋胃肠道平滑肌 提高小肠及大肠平滑肌张力甚至引起痉挛，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓，同时抑制消化液的分泌
6、。并且使便意迟钝，引起便秘使胆道括约肌痉挛 胆道内压力增高使输尿管平滑肌张力增大使膀胱括约肌张力增大大剂量可致支气管平滑肌收缩 故支气管哮喘患者禁用。对抗催产素，对妊娠晚期子宫平滑肌的收缩作用 引起滞产。,3. 心血管系统 （1）体位性低血压 扩张血管，外周阻力， 抑制压力感受器反射促进组胺释放 （2）CO2 积蓄脑血管扩张，脑血流量增加颅内压增高,4. 免疫系统对细胞免疫和体液免疫功能有抑制作用。这一作用在停药戒断症状期最为明显，长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。机理与激动受体有关，抑制T细胞增殖，抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是吸毒
7、者易感HIV病毒的重要原因。,【临床应用】 镇痛 用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛 胆绞痛和肾绞痛：加用胆碱受体阻断药如阿托品 心肌梗死性心前区剧痛 镇静和扩血管,心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘 急性左心衰竭引起肺水肿，导致 呼吸困难、呼吸浅而快。需吸氧、强心、利尿、扩血管等综合治疗 吗啡 扩张外周血管，降低阻力，减轻心脏负荷，促肺水肿液吸收 镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧 抑制中枢对CO2敏感性呼吸变慢,止泻 使推进性胃肠蠕动减慢 用于严重单纯性腹泻，对急、慢性腹泻均有效,【不良反应】治疗量: 恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免疫抑制
8、等 连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性,一般连续用药不超过1周。,耐受性 药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因： 受体下调 受体磷酸化 受体下陷 G蛋白脱偶联 激活腺苷酸环化酶上调 孤啡肽生成增加对抗阿片类药物作用,成瘾性 即躯体依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。 戒断症状 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等， 造成很大痛苦。,成瘾的治疗替代疗法 美沙酮或二氢埃托啡单独或联合治疗， 6 7 天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状
9、，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。,急性中毒原因：用量过大 表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹 抢救：人工呼吸，给氧 呼吸抑制用纳洛酮治疗,可待因codeine 口服易吸收，血浆蛋白结合率70%。脂溶性高，肝脏代谢，10%脱甲基成吗啡 镇痛为吗啡的1/12， 镇咳为吗啡的1/4。无明显镇静作用成瘾性小用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛（与对乙酰氨基酚合用）,滥用！,镇痛药成瘾吗啡度冷丁，镇痛镇静抑呼吸。镇咳常用可待因，绞痛配伍阿托品。,二、阿片受体部分激动药丁丙诺啡 buprenorpine烯丙吗啡 nalorpine,第二节 人工合成镇痛药,人工合成镇痛
10、药，作用性质与不良反应与吗啡相似，不具有吗啡的基本结构，但仍作用于阿片受体。临床常用：镇痛、麻醉前给药、人工冬眠合剂。,一、阿片受体激动药哌替啶pethidne（度冷丁，dolantin）【体内过程 】口服生物利用度40-60%，一般注射给药。血浆蛋白结合率40%，半衰期3小时 经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明显中枢兴奋作用,【药理作用】 中枢神经系统 镇痛效力约为吗啡的1/10，维持2-4h。成瘾较慢，戒断症状持续时间较短 消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性 兴奋延髓催吐化学感受区（CTZ）恶心呕吐 增加前庭器官的敏感性眩晕,2.平滑肌 提高胃
11、肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动 因作用时间短不引起便秘 妊娠末期对子宫平滑肌无明显影响，不对抗催产素不影响产程引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡 大剂量收缩支气管平滑肌, 心血管系统 体位性低血压 扩张血管，外周阻力抑制压力感受器反射促进组胺释放 抑制呼吸 CO2 积蓄脑血管扩张 颅内压增高,【临床应用 】 镇痛 对各种疼痛有效，镇痛作用、成瘾性弱于吗啡，代替吗啡用于外伤、癌症晚期和手术后疼痛。内脏绞痛患者需合用解痉药（阿托品),心源性哮喘 扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷抑制中枢对CO2敏感性呼吸由浅快变深慢 镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧麻醉前给药及“人工冬眠”镇静，消除术前紧张
12、，减少麻醉药用量 与氯丙嗪、异丙嗪合用 人工冬眠合剂,芬太尼(fentanyl)激动受体，镇痛作用是吗啡的80倍，15分钟起效，维持1-2小时 可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）,强而短,用于各种疼痛 与氟哌利多合用，有安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。,静脉注射过速易呼吸抑制 禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及二岁以下小儿,美沙酮（methadone）镇痛作用与吗啡相当，口服与注射同样有效 口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期15-40小时。反复使用有一定蓄积性,镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆
13、道压力影响与吗啡相似 欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻 临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗,曲马朵（tramadol）阿片受体激动药，镇痛强度约为吗啡的1/10口服易吸收，生物利用度90%，半衰期6小时 广泛用于中重度急慢性疼痛及外科手术 不良反应：多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等。可成瘾，成瘾性小，一旦成瘾，戒断症状非常强烈,二氢埃托啡（dihydroetorphine） 我国人工合成的强效镇痛药，强度为吗啡12000倍，用量少，舌下给药，口服无效，小剂量间断用药不易产生耐药性，用于哌替啶、吗啡镇痛无效时。,1、镇痛作用最强的药物是：A吗啡 B喷他佐辛 C芬太尼 D美沙酮 E
14、可待因2、人工冬眠合剂的组成是：A哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪 B派替啶、吗啡、异丙嗪C哌替啶、芬太尼、氯丙嗪 D哌替啶、芬太尼、异丙嗪E芬太尼、氯丙嗪、异丙嗪,二、阿片受体部分激动药喷他佐辛pentazocine（ 镇痛新)为受体激动剂和受体轻度阻断剂 用于各种慢性剧痛，为非限制性镇痛药，成瘾性小,【药理作用 】喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强,心血管系统作用不同于吗啡大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高 冠心病患者静脉注射，升高平均动脉压、左室舒张末压，使心脏做功量增加 提高血浆中去甲肾上腺素水平 拮抗 受体成瘾性很小,【不良反
15、应】镇静、眩晕、恶心、出汗 大剂量可引起呼吸抑制、血压升高、心率增快，还可引起焦虑、幻觉等 纳洛酮可对抗其呼吸抑制的毒性,其他镇痛药,罗通定 rotundine奈福泮 nefopam高乌甲素 lappaconitine,罗通定（左旋延胡素乙素）（rotundine） 中药延胡索有效成分 阻断多巴胺受体，镇痛机制与阿片受体无关 具有催眠作用，不会成瘾 镇痛作用比解热镇痛药强，但比度冷丁弱 用于癌痛、头痛、牙痛、月经痛及肝胆系统所致钝痛,纳洛酮（ naloxone ）本身无明显药理效应及毒性 拮抗阿片受体，阻断吗啡的作用与受体亲合力 吗啡和脑啡肽 用于：解救吗啡中毒（0.40.8mg ） 药理工具
16、药纳曲酮 naltrexone,第四节阿片受体拮抗药,世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。,癌痛镇痛三阶梯疗法,癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。轻度疼痛：解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、消炎痛栓剂等）中度疼痛：弱阿片类（可待因、曲马朵等）重度疼痛：强阿片类（吗啡、哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡等）,在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，剂量个体化，需要时可加辅助药物，如解痉药、 精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用 针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。,
