1、第二章 药物代谢动力学,-机体对药物的作用,药物的解离度 ：非解离型药物因其脂溶性大，能溶入脂质膜中，才易于通过生物膜 。而解离型一般较难通过，被限制在膜的一侧，称其为离子障（ion trapping）现象。药物所在环境的pH。决定药物的解离度。,药物的吸收：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。吸收速率和程度受药物的理化性质、剂型、吸收部位的血流量、给药途径等因素影响。,二、药物的吸收及给药途径,影响药物吸收的因素：,药物的理化性质：（1）脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂中而扩散，故较易被吸收。（2）解离度：解离度大不易被吸收。（3）分子量：分子
2、量大的水溶性药物不易被吸收，分子量小的水溶性药物可以自由生物膜的膜孔扩散而被吸收。分子量大，尽管是脂溶性药物，吸收也受限。,2. 给药途径： 不同的给药途径，药物吸收的速率的一般规律为：气雾吸入腹腔注射舌下给药肌内注射皮下注射口服给药直肠给药皮肤给药。根据给药方法和吸收部位的不同，可将吸收途径分为：消化道内吸收和消化道外吸收。,（1）消化道内吸收,影响药物经胃肠道吸收的因素：药物方面：a.药物的理化性质：一般认为：药物脂溶性越高，越易被吸收；小分子水溶性药物易吸收，水和脂肪均不溶的药物，则难吸收。解离度高的药物口服很难吸收。,1）口服给药（peros，po）：是最常用、最安全的给药途径，吸收部
3、位为胃肠道。,b.药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂吸收的快。 c.药物制剂：即使剂量、剂型相同的同一药物，因制剂工艺的不同，也会对药物作用产生明显影响。如胶囊剂由于在制剂中很少压制，崩解和溶出的问题比片剂小，因此吸收较好；加上胶囊剂不仅外形美观，还可掩盖苦、臭味，保持药物的稳定性不受光、热、潮气和空气的影响。,B. 机体方面：胃肠内pH：胃内pH为1.0-3.0；肠内pH为4.8-8.2。胃排空速度和肠蠕动：胃排空慢，药停留时间长，弱酸性药物吸收会增加。因大多数药物在小肠吸收，故排空快有利于药物在小肠的吸收。肠蠕动增加能促进固体制剂的崩解与溶解，使溶解的药物
4、与肠粘膜接触，使药物吸收增加。胃肠内容物：胃肠中食物可使药物吸收减少，这与食物的稀释、吸附药物或延缓胃排空有关。,首过消除（首过效应）：指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。首关消除明显的药物一般不宜口服给药（如硝酸甘油、利多卡因等）；但首关消除也有饱和性，若剂量加大，虽有首关消除存在，仍可使血中药物浓度明显升高。前提是药物的治疗指数高，否则，增加剂量常导致毒性反应发生。,毒性反应：由于药物剂量过大、用药时间过长或机体敏感性过高，使机体产生病理变化或有害反应,药物转运体：胃肠道存在很多影响药物吸收的转运体。摄取性转运体促进药物吸收，而外排性转运体
5、减少药物的吸收。,2）舌下给药（sublingual） 舌下给药的优点是舌下血流丰富，吸收较快。此外，药物由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，避免首过效应，因此破坏较少，作用较快。适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。 但舌下吸收面积小，吸收量有限，故不能成为常规的给药途径。,3）直肠给药（per rectum） 直肠给药的优点在于：防止药物对上消化道的刺激性；部分药物可避开肝脏的首过效应，从而提高药物的生物利用度。药物经肛管静脉和直肠下静脉吸收后进入下腔静脉，可避开首过效应，但如果栓剂插入过深，药物吸收后进入直肠上静脉，则可经门静脉入肝而不能避开首过效
6、应。,1）经皮肤粘膜吸收 完整的皮肤吸收能力很差，仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。 药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂。,（2）消化道外吸收,2）从注射部位吸收 皮下或肌肉注射，药液沿结缔组织或肌纤维扩散，穿过毛细血管壁进入血液循环，其吸收速度与局部血液流量和药物制剂有关。由于肌肉组织血管丰富、血液供应充足，故肌肉注射较皮下注射吸收快。休克时周围循环衰竭，皮下或肌肉注射吸收速度减慢，需静脉给药方能即刻显效。静脉注射时无吸收过程。,特点
7、是：吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油 ）。,但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差(去甲肾上腺素、地西泮、地高辛、苯妥英钠）。,3）从鼻粘膜、支气管或肺泡吸收 小分子脂溶性、挥发性的药物或气体经呼吸道或直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）、异丙肾上腺素气雾剂可治疗支气管哮喘等。 鼻粘膜极薄，粘膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免首关效应和药物在胃肠道的降解。,吸入给药时要注意药物的粒径大小,粒径在10m以上
8、主要接触上呼吸道；2-10 m可达细支气管；小于2 m可进入肺泡；粒径过小，如果小于0.5 m，吸入后可随呼气被排出。,3. 制剂因素： 药物的剂型对药物的吸收有很大影响。剂型不同，给药部位和吸收途径会有很大差异，直接影响药物的生物利用度。 口服给药时，溶液剂较片剂或胶囊剂等固体制剂吸收快，因为后者需有崩解和溶解的过程。皮下或肌肉注射时，水溶夜吸收迅速，混悬济或油脂剂由于在注射部位的滞留而吸收较慢，作用时间久。,各种剂型中的药物吸收和生物利用度取决于剂型释放药物的速度与数量。一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序依次为溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片。,（二）细胞膜屏障 1. 血-脑屏障（B
9、BB）：血液与脑组织间的一种特殊屏障。由毛细血管的内皮、基膜和星形胶质细胞的血管周足等构成，其中内皮细胞是主要结构，内皮细胞可高表达外排性转运体P-糖蛋白，P-gp的外排作用是某些高脂溶性药物（如环孢素、长春新碱、多柔比星等）不能进入血脑屏障的原因。除了P-gp外，还有其他的转运体，如碱性肽转运体等。,血脑屏障能限制物质在血液和脑组织之间的自由交换，对于保持脑组织周围化学环境的稳定和防止血液中有害物质侵入脑内具有重要意义。分子大、极性高的药物不能通过。脑膜炎症时，血-脑屏障通透性增加，与血浆蛋白结合较少的磺胺嘧啶（SD）能进入脑脊液，用以治疗化脓性脑脊髓膜炎 。,3. 血眼屏障（blood e
10、ye barrier）： 是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称。脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物易于通过。由于有血眼屏障，全身给药时药物很难在眼中达到有效浓度，因此需要采用滴眼或结膜下注射、球后注射及结膜囊给药的方式。,（四）组织器官的血流量与膜的通透性 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官（肝、肾、脑、肺）分布，然后向血流量小的组织（皮肤、肌肉、脂肪）转移的现象，称为再分布。 如静脉注射高脂溶性的麻醉药硫喷妥钠首先大量进入血流量大的脑组织而发挥麻醉作用，而后再向血流量少的脂肪组织转移，使患者迅速苏醒。 药物通过膜表面积大的器官远比通过膜表面积小的器
11、官要快。,（五）药物与组织的亲和力 某些药物对特殊组织有较高的亲和力，如碘主要集中在甲状腺，钙主要沉积在骨骼中，汞，砷，锑等重金属在肝肾中分布较多。分布多的地方不一定是发挥疗效的靶部位。,（六）药物转运体 药物转运体可影响药物分布。特别是在药物相互作用时，可使药物的分布发生明显变化而导致临床危象。 如抗心律失常药物奎尼丁与止泻药洛哌丁胺均为P-gp的底物。洛哌丁胺作用于肠道阿片受体起止泻作用，由于中枢P-gp的外排作用，洛哌丁胺不能进入中枢。但当与奎尼丁合用时，由于奎尼丁抑制了中枢的P-gp，使本不能进入中枢的洛哌丁胺进入中枢，并作用于中枢的阿片受体，而产生严重的呼吸抑制作用。,（二）药物转化
12、的酶系统1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。,2、肝药酶（非专一性酶） 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。,特点： 选择性低。能同时催化数百种脂溶性药物的转化。 变异性大。易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。 易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。,1.遗传因素：大量的研究表明，遗传因素决定了某些肝药酶的种类、含量和活性，从而影响了药物代谢的种类和速率， 是造成个体差异的关键因素。,大约1500人中有1人血中假性胆碱酯酶活性低，此酶能灭活
13、琥珀胆碱(肌肉松弛剂)，虽然该酶缺乏不常见，但所引起的后果很严重。若琥珀胆碱不能有效地灭活，会导致肌肉麻痹甚至累及呼吸肌，这时就可能需要人工呼吸。,（三）代谢的影响因素,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶或简称G6PD，正常情况下存在于红细胞中保护细胞免受毒物影响。大约10%的男性黑人和少量女性黑人G6PD缺乏，治疗疟疾的药物，如氯喹(chloroquine)、扑疟喹啉(pamaquine)、伯氨喹啉(primaquine)及阿司匹林、丙磺舒(probencid)和维生素K可以破坏G6PD缺乏患者的血细胞，引起溶血性贫血。,2.环境因素 环境中存在的许多化学物质可以使肝药酶活性增强或减弱，改变代谢速度，进
14、而影响药物作用的强度与持续时间。,（1） 酶的诱导（enzyme induction）：某些化学物质能提高肝药酶的活性，从而提高代谢的速率，此现象称酶的诱导。 酶的诱导剂（enzyme inducer）：具有肝药酶诱导作用的化学物质称酶的诱导剂。,2.环境因素 环境中存在的许多化学物质可以使肝药酶活性增强或减弱，改变代谢速度，进而影响药物作用的强度与持续时间。,（1） 酶的诱导（enzyme induction）：某些化学物质能提高肝药酶的活性，从而提高代谢的速率，此现象称酶的诱导。 酶的诱导剂（enzyme inducer）：具有肝药酶诱导作用的化学物质称酶的诱导剂。,常见的酶诱导剂有巴比妥
15、类、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等。这些药物的共同特点是亲脂、易与CYP结合并有较长的半衰期。酶的诱导剂能促进自身代谢，连续用药可因自身诱导而使药效降低。,（1）年龄：肝药酶的活性与含量在新生儿期较低，药物的代谢较慢，半衰期延长，稳态血药浓度升高，出生数周后，药物的转化速率逐渐增快，至儿童期代谢最快，且高于成人。至老年，肝重量减少，肝血流量降低，肝药酶活力减低，药物代谢再度减慢。,3. 生理因素与营养状态,（2）性别：酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应）；女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感； 激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能
16、力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍。,特别注意妇女“三期”时的用药： 月经期：不宜服用剧泻药和抗凝药，以免盆腔充血，月经增多。 妊娠期：应严格禁用已知有致畸的药 (酒精、华法林、苯妥英钠、性激素等)及易引起流产、早产等的药物。 哺乳期：,（3）昼夜节律：夜间的肝药酶活性较高，使药物的代谢加快；而昼间肝药酶活性较低，使药物的代谢减慢。故在一天之内的不同时间给予药物，可使血药浓度水平有一定差异，导致药物疗效不同。,（4）食物：具有肝药酶抑制作用主要有有西柚汁、葡萄汁、橙汁、果汁等饮料，这些饮品若与他汀类降脂药物同时服用，可使后者血药峰浓度增加，作用增强。所以，服用该类药物的人群，应尽量
17、避免饮用此类饮品。对肝药酶有诱导作用的食物有含咖啡因的饮料、绿茶、红茶以及芽甘蓝、卷心菜和花椰菜等。这些饮品和食物往往会增强药物的代谢，使药效降低。,有资料证明，西柚汁可能与多种药物发生相互作用，从而诱发不良反应。已先后发现有近40种药物在不同程度上受西柚汁的影响，其中包括心血管药(如非洛地平、硝苯地平和西伐斯汀)、胃药(如特非那定、西沙比利)、催眠药(如安定)、抗精神病药物(如氯米帕明)、免疫抑制剂(常用于器官移植，如环孢霉素)、抗艾滋病药物(如沙奎那韦)和抗寄生虫药(如青蒿素)等。,4.病理因素： 肝脏疾病对药物代谢的影响较大且较为复杂，一方面肝细胞的损害降低了肝药酶的含量与活性，造成器官
18、对药物代谢的能力降低；另一方面，肝病使血中白蛋白的含量降低，血中的游离药物浓度增加，经肝脏代谢的游离药物相应增加，肝脏功能低下时，药物在体内的转化速度和途径也可发生改变。,（四）代谢的意义： 1. 绝大多数药物经代谢后，药理活性都减弱或消失，称为失活（inactivation）。因此代谢是许多药物消除、解毒的重要途径。2. 极少数药物被代谢后才出现药理活性，称为活化（activation）。如乙酰水杨酸钠去乙酰基后生成水杨酸钠才具药理活性；可待因去甲基后生成镇痛作用更强的吗啡。,3. 很多药物经代谢生成的代谢物通常水溶性加大，易从肾或胆汁排出，因此起到了解毒作用。4. 有些药物本身无毒性或毒性
19、很低，但是在体内经代谢后，生成毒性代谢产物。如乙醇代谢后生成毒性较大的乙醛；非那西丁代谢后生成对乙酰氨基酚和对羟基苯乙胺，前者有解热镇痛的药理活性，后者则对肝脏有毒性作用。,五、药物的消除,排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺及头发、皮肤等也可排泄。,药物的消除是指药物及其代谢物通过消除器官被排出体外的过程。肾脏是药物排泄的主要器官。,（一）经肾脏消除 （1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。 影响药物从肾小球滤过的主要因素是药物与血浆蛋白的结合程度以及肾小球的滤过率。如肾病、新生儿、老年人肾小球的滤过率低，
20、药物从肾小球滤过的药量也随之减少。,（2） 肾小管主动分泌：主要在近端肾小管细胞进行分泌，分为有机酸分泌和有机碱分泌系统。分别分泌有机酸类药物和有机碱类药物。分泌机制相同的两药合用，可发生竞争性抑制，如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌。,（3）肾小管重吸收：主动重吸收：主要在近曲肾小管进行，重吸收的物质主要是身体必需的营养品，如葡萄糖、氨基酸、维生素及某些电解质等；被动重吸收：主要在远曲小管进行，重吸收的方式为被动扩散。脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。若改变尿液pH 值，则可影响药物的解离度，从而影响药物的重吸收。,肾脏消除的三种途径,单纯经肾小球滤过，即无肾小管分泌和重吸收过程，如菊粉、氨基糖苷类抗生素等；肾小球滤过+肾小管重吸收，但无肾小管分泌，如葡萄糖等一些营养物质；肾小球滤过、肾小管分泌及重吸收过程都有，这种情况最多见，如多数弱酸性或弱碱性药物。,肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、肾小球的滤过率、尿液的pH和肾血流量有关。,（二）经胆汁消除 肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入十二指肠，再经肠粘膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏、肝静脉重新进入体循环的过程，称之。,胃,肝,门静脉,肝静脉,血液循环,肠,口服,胆,排出,下腔静脉,肾脏,排出,洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。,
