1、COX2抑制剂的心血管安全性评价中南大学湘雅二医院心内科 赵水平前列腺素 / 血栓烷花生四烯酸COX-1 COX-2典型NSAIDs 前列腺素主要保护胃十二指肠粘膜主要支持血小板功能主要介导炎症、疼痛和发热典型非甾体类抗炎药的作用机制Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.X X COX-2 特异性抑制剂XCOX-2: 新的抗炎药物作用对象花生四烯酸COX-1(组成性 )COX-2(可诱导的 )胃肠肾血小板疾病 : 关节炎疼痛结肠癌阿尔茨海默氏病 Needleman P et al. J Rheumatol 1997;24:6-8.
2、Simon LS et al. J Clin Rheumatol 1996;2:135-40.COX-2 特异性抑制剂XCOX2抑制剂的焦点有无抗动脉粥样硬化作用？心血管安全性？后者更应为关注！2004年 9月 30日 : APPROVe 试验 中止罗非昔布被召回 与安慰剂比较，罗非昔布可成倍增加心脏病发作并增加卒中风险，故该药已主动从全球市场撤出。 使用罗非昔布 18个月以上的患者风险显著增加。 接受数据安全监督委员会的建议，因罗非昔布增加心脏病发作和卒中的风险该试验被提前中止。 为期 3年临床研究，目的是研究对有结直肠息肉复发风险的患者使用罗非昔布 25mg能否预防复发。APPROVe=A
3、denomatous Polyp Prevention on VIOXX. （ 万络对腺瘤样息肉的预防作用） Merck press release. September 30, 2004; Freudenheim M. The New York Times. October 1, 2004; C1-C4. COX2抑制 剂 与心血管疾病的关系COX2抑制 剂 是否 诱发 心血管疾病？ 血栓事件 高血 压COX2抑制 剂 能否 防治 心血管疾病？ 抗 动 脉粥 样 硬化 防治急性冠脉 综 合征COX2抑制 剂诱发 心血管疾病假 说COX-2是合成 PGI2的关 键 酶抑制 COX-2COX-2
4、合成 PGI2减少COX-1合成 TXA2增加PGI2-TXA2不平衡 : 1.内皮功能受 损2. 血栓形成危 险 增加3.血 压 升高COX-2抑制 剂 与心血管狗血管 损伤 模型COX-2抑制 剂 增加血栓形成危 险 Henman JK, Huang J, Barrett TD, et al. Effects if selective cyclooxygenase-2 inhibitir on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries. Circulation 2001;104:820-5COX2与 动 脉粥
5、 样 硬化 COX-2在人 类动 脉粥 样 硬化的血管中的 单 核 /巨噬 细 胞、中 层 平滑肌 细 胞、内皮 细 胞广泛表达：可能在 动 脉粥 样硬化 损伤 中起作用。 COX-2表达只局限在 动 脉粥 样 硬化病 损 区域。 免疫 组织 化学和原位 杂 交的方法 检测 ： COX-2在 apoE缺陷鼠 动 脉粥 样 硬化 损 害中的内皮 细 胞、平滑肌 细 胞和 单核 /巨噬 细 胞中表达，而不在正常 动 脉中表达。 Circulation 2002;105:1816-1823. 动 物 实验LDLR缺陷雄性鼠 +高胆固醇 饮 食 =动 脉粥 样 硬化模型选择 性 COX-2抑制 剂 治 疗 后， 动 脉粥 样 硬化程度降低 25-50%尿中 PGI2代 谢产 物 2,3-dinor-6-酮 基 -PGI1a减少对 COX-1介 导 血小板 TXA2没有任何抑制作用证实 COX-2依 赖 性 PGs产 物在促 进动 脉粥 样 硬化中的作用。
