1、1附件 2国际多中心临床试验指南（试行）(征求意见稿)一、背景近年来，药物研发日益全球化，用于注册的国际多中心临床试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)区域拓展到非 ICH 区域。药物全球同步研发，是一种共享全球新药研发资源的开发模式，可以减少不必要的临床试验重复，缩短国家或区域间药品上市迟缓。境内申办者为融入国际市场，也越来越关注全球同步研发。申办者在制定全球同步研发策略之前,一般应根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管当局要求，确定在全球不同区域间应采用的临床开发方式。如果多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验，则该试验为多区域临床试验(Multi-reg
2、ional Clinical Trials，缩写为 MRCT) ,又名跨区域临床试验（如亚洲和欧洲两个区域） 。如果按照同一方案开展临床试验时存在较大安全性风险，申办者可以在某区域内不同国家开展区域性多中心临床试验。上述两种形式的临床试验均视为国际多中心临床试验。按药品注册管理办法 ，国际多中心临床试验数据用于2在中国进行药品注册申请的，应符合药品注册管理办法有关临床试验的规定。二、目的与意义本指南用于指导国际多中心临床试验在我国的申请、实施及管理。国际多中心临床试验数据用于在我国药品注册申报的，至少应涉及包括中国在内的两个国家，应符合本指南的要求。鼓励申办者在我国危重和未被满足临床需求的疾病
3、领域开展国际多中心临床试验；鼓励申办者早期研究在我国开展全球关键性研究和区域性研究的可行性；鼓励在我国开展关键性临床试验（Pivotal Study）和针对我国患者人群的区域性临床试验。鼓励我国药品研发企业开展国际多中心临床试验，以加速我国药物临床研发的国际化进程，提升我国药物研发和药物治疗的整体水平，助推我国公共卫生事业健康发展。三、总体要求申办者在开展国际多中心临床试验前，应综合考虑以下因素：（一）申报国际多中心临床试验的基本条件申办者在计划与实施国际多中心临床试验时，应遵循我国药品管理法和药品注册管理办法等相关要求，执行我国药物临床试验质量管理规范 （GCP） ，并参照国际通行规则；应该
4、针对不同国家的法规要求，在保证与各国法规不冲突3的条件下满足不同国家要求。申办者应事先明确我国在全球整体临床开发计划中的位置，在与全球开发保持协同同时，推进在我国的新药研发。申办者在递交国际多中心临床试验申请时，应提交包括向发达国家和地区监管机构提交的申报资料，包括完整的临床试验方案（包括试验号）和支持性数据，并满足我国药品注册管理办法等的相关要求。国际多中心临床试验，应在全球各研究中心采用同一个研究方案，并对各中心之间的研究人员进行统一的培训，包括试验方案、标准操作规程（SOP） 、试验用记录表格、计算机使用等内容，并对各类定义进行明确解释和翻译，统一诊断、疗效和安全性评价指标。确保研究人员
5、对研究方案的理解和相关指标评价的一致性，减少中心之间和各研究者之间评价的差异。大规模的国际多中心临床试验，通常设立对关键指标的终点事件评价委员会及数据与安全监测委员会，以保证研究结果的可靠性和研究不偏离方向。（二）国际多中心临床试验策略选择通常情况下，应在制定全球研发计划之前，针对各地区和国家的疾病流行病学、医疗实践等情况开展相关研究，明确上述与药物治疗评价密切相关的因素在各地区或国家之间的差异，之后在研发早期针对药物在人体内的吸收、分布、排泄、代谢情况，以及人体对药物的反应和耐受情况，确定后期研发策略，4即开展全球同步研发或区域性同步研发，还是针对不同国家分别研发。（三）国际多中心临床试验数
6、据用于药品注册申请的要求国际多中心临床试验数据用于支持在我国的药品注册申请，第一，需要对全球的研究数据进行整体评价，之后再针对亚洲和我国患者的研究数据进一步进行趋势性分析。在对我国患者的临床试验数据进行分析时，需考虑入组患者的情况是否与我国医疗实践中患者整体情况一致，即研究人群的特征是否具有代表性；第二，需要关注我国患者占整体研究的样本量是否足够用于评价和推论中国患者使用该产品的安全性和有效性；第三，国际多中心临床试验在不同国家、不同临床试验中心实施时，应选择合格的研究者，遵守国际通行的 GCP 原则及伦理要求，并遵守所在国家或地区相关的法律法规要求。所有参与药物临床试验的境内和境外研究中心，
7、均应可以接受我国药品监管部门组织的相关现场检查。四、试验规范性方面的考虑国际多中心临床试验应遵守国际通行的伦理原则，包括赫尔辛基宣言、国际医学科学组织委员会(CIOMS)“关于涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则”等，以及所在国或地区的伦理管理要求。1.申办者应遵守临床试验所在国或地区关于临床试验申请的法规要求，在临床试验开始前获取所在国药品监管机构的批5准或进行备案（如要求） ，并在公开的信息平台上，进行药物临床试验登记和信息公示。2.为保证国际多中心临床试验的顺利进行，避免由于翻译失误带来的损失，申办者应将试验用文件翻译成当地的文字，并通过回译的方式对翻译准确性进行验证。对受试者使用的
8、知情同意书、受试者日记等文件，必须使用当地的文字，翻译时应考虑到文化差异。应明确输入病例报告表（CRF）的文字，如果输入的文字不是英文，应明确负责对 CRF、受试者日记中的文字描述部分进行翻译的部门和翻译时间。3.申办者应保证临床试验在实施前获得伦理委员会的审查批准。国际多中心临床试验可建立协作审查的工作程序。中心伦理委员会和所在地伦理委员会应明确各自的审查职责，并符合相关要求。所在地的伦理委员会应充分考虑申请条件、试验机构与研究者的资质、社会禁忌、宗教习俗等方面的因素，保证受试者的入选、排除、隐私保护等符合伦理要求，避免出现不同国家或地区间的双重标准。申办者和研究者应及时将国际多中心试验的全
9、部信息，数据与安全监测委员会的分析报告，以及本国和其他国家或地区的安全性信息提交给伦理委员会，便于其掌握试验的整体情况，进行跟踪审查，保护受试者权益。4.研究者在临床试验开始前，应获取受试者的知情同意。知情同意书的内容应符合 GCP 的要求，涉及试验药物的重要资6料应及时更新。对不同国家或地区在执行知情同意过程中的重要区别，应在注册申报资料中予以说明。对儿童、无行为能力的受试者等特殊受试群体执行知情同意，除符合 GCP 原则外，还应遵守各国的相关法规要求。5.生物样本的留样和结果使用应该与方案中规定一致。如果用于其他用途，应另外获取知情同意。生物样本的保存和运输应符合所在国或地区相关法规要求。
10、6.申办者应统一不良事件（AE）的收集和评价方式，使用统一的术语表（MedDRA 或 Who Drug 等）对不良事件进行编码，并建立统一的严重不良事件（SAE）收集和评价的安全性数据库。AE 或 SAE 的报告应符合所在国或地区相关要求。7.申办者应遵守所在国或地区对于临床试验保险或其他保障措施的法规要求，保证受试者得到及时治疗和赔偿。对由境外保险公司所提供的保险，申办者应保证我国境内受试者可有效索赔，优先保障受试者权益。8.国际多中心临床试验应采用统一的数据处理中心，进行数据的查询、核对、储存和分析。 9.申办者或其委托的合同研究组织（CRO）应对各研究中心进行监查，监查报告应存档，申办者
11、应定期审查监查报告。申办者或其委托的 CRO 应制定稽查计划，并有统一的稽查报告模板和稽查结果报告系统。申办者负责对拟委托的 CRO 进行系统的评估、监查和稽查，对其工作质量负责。710.试验用药品的标签内容应符合国际和所在国要求，保证药品的可识别、可追溯和正确的使用。标签内容包括试验信息和试验用药品信息。试验信息包括：申办者、CRO 的名称、地址和电话，试验编号，药物编号（设盲试验） ，用法用量（或另提供受试者使用说明） ，并注明“临床试验专用”等。试验用药品信息包括剂型、给药方式、规格、批号、保存条件和有效期等。11.临床试验用药品（IMPs）和非临床试验用药品（NIMPs） ，如基础用药
12、(background therapy)、抢救性用药（rescue/escape medication）等，都必须在 GMP 条件下生产，运输和使用过程可追溯。受试者使用 NIMP 的依从性也需要进行评价。12.使用电子数据采集（EDC）系统的，应对研究者和相关人员进行培训，并设立技术支持部门和工作热线电话。系统的安全性、用户管理、系统验证、数据报告、导出、修订、处理、保存、质控等要符合国际和所在国关于电子数据系统的要求，具有自动生成稽查踪迹（audit trail）功能。五、科学性方面的考虑临床试验方案的设计从整体上必须符合科学和伦理的要求。国际多中心临床试验，需更多考虑在方案操作和执行层面
13、，由于地区、国家不同，而导致的文化、语言、教育程度、社会环8境和气候环境等诸多因素不同，可能带来的中心之间的差异，从而产生对研究结果准确性和可靠性的影响。同时，应考虑中心实验室的选择，涉及跨地区或国家的组织样本或血液样本转运的合法性和可行性等。1.疾病流行病学情况疾病的流行病学特征是药物研发中需首先考虑的问题，对制定药物整体研发策略有着十分重要的指导意义。主要的考虑因素包含：发病率/患病率、病因、危险因素、预后情况等。发病率/患病率：发病率和患病率的异同主要会影响对所在国家临床需求重要性的判断以及进行临床试验入组病人难易程度的分析。另一方面，对于发病率不同的疾病，其安全有效性评价，包括终点指标
14、的评价原则，以及利益-风险的权衡，可能有所不同。因此，对于同一临床试验结果，不同国家或地区的监管机构可能做出不同审批结论。病因和危险因素：对同一疾病，流行病学研究发现的病因不同，危险因素不同，可能导致药物安全有效性结果不同。药物研究和评价中，应针对可能导致有效性不同的因素制定研发策略。例如某些疾病可以按疾病类型选择不同地域的患者，而某些疾病则需要根据病毒学、细胞学或分子生物学特点进行人群分类，避免将不同群组患者入组同一国际多中心临床试验，导致对结果的影响或者无法代表相应区域人群。预后情况：若不同国家或地区同一疾病的转归和预后情况9不同，则可能影响药物临床试验疗效评价。因此，完整的流行病学资料非
15、常重要，至少应对可能影响预后的主要因素有一定程度的了解。缺乏系统完善的流行病学资料将为各国或地区间差异比较和研究带来困难。必要时应首先进行相关研究（包括文献复习和分析） ，获得基础数据，再开展系统的临床试验。2.医疗实践差异情况目前，医疗领域的全球交流已十分广泛，并根据循证医学的证据制定出全球或各地区/国家的诊疗指南。针对一些疾病，各国诊疗指南推荐了比较相似的治疗方案，甚至全球采纳完全相同的诊疗指南；但由于疾病的差异、医疗实践和资源的不同，还有相当多的疾病治疗领域中，各个国家都制定了不同的指南，在疾病诊断方法、诊断标准、治疗方案等方面都存在一定的差异。在设计国际多中心临床试验方案时，应高度关注
16、由于各国医疗实践的差异带来的在诊断标准、治疗原则、对照药选择等诸多方面的不同。3.药物代谢方面的差异现有研究结果显示，部分药物在不同地区人群的药代动力学方面表现出显著性差异，甚至在同一地区人群之间也存在一定的差异。影响药物在体内过程的因素，除明确的内因外，还有诸多外因，如不同药物之间的相互作用（各国批准药品不同，指南10推荐药物不同，医生用药习惯不同等） ，饮食的影响（高蛋白饮食结构） ，文化和生活习惯等，均可能对药物有效性和安全性产生影响。作为全球研发策略的一部分，申办者在设计国际多中心临床试验方案之前，应充分考虑潜在的可能导致种族或者国家和地区之间差异的因素。4.剂量的选择剂量选择的合理性
17、是开展国际多中心临床试验的关键内容之一。上述提及的可能的内因或外因，均可能对各地区/国家最佳剂量选择带来影响。除种族差异引起的对药物代谢的影响外，医疗实践的差异，包括各国治疗指南的差异带来的影响也应加以关注。由于各国或地区治疗策略不同，可能导致研究设计中剂量选择的差异化。另外，拟定剂量也应关注不同种族患者的耐受性等因素。5.对照药的选择国际多中心临床试验应对拟用的对照药物进行充分论证，关注其在相应国家已获得批准的适应症、可及性及其使用情况等。此外，在诊疗指南不同的情况下，作为金标准的治疗药物如果不同，对照药确定的依据需要进行论证。使用安慰剂时，应充分考虑不同国家和地区伦理委员会等审批程序和标准的差异。6.有效性评价指标对关键性国际多中心临床试验，建议根据需要设立统一的
