1、1第一部分 药理学第一章 药理学总论-绪言一.药理学的研究对象及学科任务药物：指用以防治及诊断疾病的物质药理学：研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理的科学。药物效应动力学 （药效学）：研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化。药物代谢动力学 （药动学）：研究药物本身在体内的过程（命运） ，即机体如何对药物进行处理。任务：为阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。第二章 药动学掌握药物的吸收、分布及其影响因素，P450 酶系及其抑制剂和诱导剂，药物排泄途径及其影响肾排泄的因素，血浆蛋白结合率和肝肠循环的概念。
2、药物代谢动力学，简称为药动学，研究药物体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。第一节 药物体内过程一、药物的跨膜转运药物在体内的过程：吸收、分布、生物转化、排泄，需进行跨膜转运的过程是吸收、分布、排泄。1、被动转运 ： 药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。多数药物属于被动转运。可分为简单扩散和滤过两种。（1）特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。（2）影响扩散速度的因素： 膜两侧的药物浓度差。 药物理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。2、主动转运：是一种逆浓度差的转运。特点：需要载体，消耗能量，有
3、饱和现象和竞争性抑制。二、吸 收药物的吸收是指药物进入血液循环的过程。静脉注射无吸收过程。吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径。 （一）胃肠道给药（口服、舌下、直肠给药）1.胃肠道给药 口服给药是最常用的给药途径。小肠是主要吸收部位（pH 接近中性，粘膜吸收面广，缓慢蠕动增加药物与粘膜接触机会） 。（1）舌下给药：脂溶性药物如硝酸甘油，以简单扩散方式被吸收。（2）胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。（3）小肠、大肠：大多数药物在小肠被吸收。 2.首关消除：有些药首次通过肝脏就发生转化被灭活，进入体循环量减少。舌下及直肠给药虽可避免首关消除。 （二）注射给药注射给药可
4、将药注射至身体任何部位发挥作用。1） 静脉注射可使药迅速而准确进入体循环，没有吸收过程。2） 肌肉注射（im）及皮下注射（sc） 药物脂溶性高、局部血流量大易吸收，较口服快。3） 动脉注射（ia）可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。（三）其他（吸入、鼻腔、局部、经皮给药）2三、分 布分布：进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程。影响药物在体内分布的因素：1、血浆蛋白结合率药物分子与血浆蛋白结合的特点（和药物与受体蛋白结合情况相似）：具有饱和性与可逆性；结合物无活性和竞争置换现象。2、体液的 pH 值3、药物与组织的亲和力4、器官的血流量5、体内屏障（血脑屏障
5、，胎盘屏障） 四、生物转化=代谢生物转化：药物灭活与体内消除的过程。生物转化与排泄统称为消除。肝脏是药物代谢的主要器官。药物在体内生物转化后的结果：（1） 失活成为无药理活性（2） 活化无药理活性成为有药理活性或产生有毒物质。五、排 泄排泄：药物原形和代谢物排出体外的过程。1.肾排泄（主要排泄途径-肾脏）肾排泄的方式：（1） 药物及其代谢物肾小球滤过、肾小管重吸收后随尿排出；（2） 肾小管外主动分泌到肾小管内排出。肝肠循环：自胆汁排入十二指肠的结合型药物在小肠中经水解后再被重吸收。第二节 药动学的基本参数及概念一 、药物的时量关系和时效关系1、 时量关系：血药浓度随时间的变化过程。时量曲线下面
6、积 AUC 二、药动学重要参数1、半衰期 ：血药浓度下降一半所需的时间。是决定给药间隔时间的重要参数之一。单次给药1/2t后，经 3.3 个半衰期消除药物约 90% 6.6 个半衰期消除药物约 99% 2、生物利用度 F：药物吸收速度与程度的一种量度。3、表观分布容积 Vd ：是指血药浓度与体内药物量间的一个比值。可反映药物分布的广泛程度或药物与组织结合的程度。4、清除率（Cl）：即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净（单位 L/h） 。消除速率：单位时间内被机体消除的药量。常用表观分布容积 （Vd）计算。肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小。第三章 药效学第一节 药物的基本作
7、用一、药物的治疗作用1.治疗作用：指凡符合用药目的或达到防治效果的作用。治疗目的分为对因和对症治疗。1）对因治疗（治本）：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。2）对症治疗（治标）：用药目的在于改善症状。对症治疗未能根除病因2.不良反应：凡与用药目的无关带来不适的作用统称为药物不良反应。特点：药物固有的效应，可预知的，难避免。1）副作用：在常用剂量下与治疗目的无关的效应（副作用） 。发生的常用剂量下，不严重，难避免的。2）毒性反应：量大或蓄积或机体敏感性高发生有害的反应，一般比较严重，可以预知和可避免的。3）后遗效应：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。34）停药反应：突然
8、停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。如久服可乐定停药次日血压将激烈回升。5）变态反应（过敏反应）：指与药理作用无关的病理性免疫反应。6）特异质反应：特点-遗传异常的免疫反应；与剂量成比；与固有药理作用基本一致；药理拮抗药有效。7）继发反应：指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，如长期应用广谱抗生素引起的两重感染。第 2 节 药物量效关系效能：药物所产生的最大效应。效价：能引起等效反应的计量。1、量效关系：药理效应与剂量在一定范围内随着剂量或浓度的增加而增加的规律性变化。浓度-效应关系：药理效应与血药浓度的关系较为密切药理学研究常用。2、最小有效量：刚引起药理效应的剂量。3、极量：引起最大效应
9、而不发生中毒的剂量（即安全用药的极限） 。4、剂量：药物所用的分量。5、治疗量：指药物的常用量，是临床常用的有效剂量范围，一般为介于最小有效量和极量之间的量。6、常用量：比阈剂量大，比极量小的剂量。一般情况下治疗量不应超过极量。7、最小中毒量：超过极量，刚引起轻度中毒的量。8、致死量：超过中毒量，引起死亡的剂量。9、效价强度：药物达一定药理效应的剂量。反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。10、效能：药物达最大药理效应的能力（增加浓度或剂量而效应量不再继续上升） 。反映药物的内在活性。药物的最大效能与效应强度含意完全不同，二者并不平行。11、安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的距离。1
10、2、半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的剂量。效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度（TC50） 、半数中毒剂量（ TD50）或半数致死浓度（LC50）表示。13、半数有效量（ED50）：是能引起半数阳性反应（质反应）或半数最大效应（量反应）的浓度或剂量，用半数有效浓度（EC50 ）表示。14、治疗指数：半数致死量和半数有效量的比值 （LD50/ED50） ，比值越大相对安全性越大，反之越小。该指标的药物效应及毒性反应性质不明确，这一安全指标并不可靠。15、安全范围：是 ED95TD5 之间的距离，其值越大越安全。药物的安全性与药物剂量（或浓度）有关。16、可靠安全系数 （CSF）：C
11、SF=LD1/ED99， 比值大于 1，安全系数较大；比值小于 1，安全系数小。第三节 药物作用机 1、作用于受体2、对酶的影响3、作用于细胞膜离子通道4、影响核酸代谢5、参与或干扰细胞代谢6、改变细胞周围环境的理化性质7、影响生理活性物质及其转运8、影响免疫力9、非特异性作用第四节 受体学说（1）受体概念：介导细胞信号传到的功能蛋白质，存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内。配体：能与受体特异性结合的物质。4（2）受体的特点： 特异性 饱和性 可逆性 高度敏感性 受体类型根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列 4 类：1. 离子通道受体 又称直接配体门控通道型受
12、体，存在于快速反应细胞的膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。2.G-蛋白偶联受体 肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、M- 乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等的受体，神经递质及激素的受体需要 G-蛋白介导其细胞作用，G- 蛋白有两类，其一为兴奋性 G-蛋白（GS） ，可激活腺苷酸环化酶（AC） ；另一为抑制性 G-蛋白（Gi） ，抑制 AC。3.具有酪氨酸激酶活性的受体 胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子的受体属于这一类型。4.调节基因表达的受体 甾体激素受体和甲状腺素受体，触发的细胞效应很慢。激动药与拮抗药激动药
13、：能激活受体的配体，与受体有较强的亲和力和较强的内在活性（效应力） 。部分激动药：与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。拮抗药：能阻断其活性的配体，与受体有较强的亲和力，但无内在活性。竞争性拮抗药：能与激动药互相竞争与受体可逆结合。非竞争性拮抗药：能与激动药互相竞争与受体不可逆结合。第四章影响药物作用的因素 第一节 药物方面的因素药物的结构、剂型、剂量、给药途径、给药时间和次数、联合用药（配伍禁忌，协同作用，拮抗作用）给药途径对吸收速度的影响：静脉 吸入 舌下 肌肉 皮下 口服 直肠 皮肤1.耐受性连续多次应用某些药物后，机体反应性逐渐降低，需要不断加大剂
14、量才能维持疗效的现象。 产生机制：肝药酶诱导 受体下调 机体调节机制产生适应性变化2.耐药性（抗药性）3.依赖性 第二节 机体方面的因素年龄、性别、病理因素、精神因素、时辰因素、遗传因素第五章抗菌药物概论1.化学治疗 病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称化学治疗。2.抗菌药物 对细菌具有抑制或杀灭作用。3.抗生素 指某些微生物产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。4.抗菌谱（窄谱、广谱） 每种药物抑制或杀灭病原菌的范围。5.抗菌活性 每种药物抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度（MIC） 最低杀菌浓度（MBC）6.抑菌药 仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物。7.杀菌药
15、 不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物。8.化疗指数 LD50/ED50 安全系数 LD5/ED95 安全界限 LD1/ED999.抗菌后效应（PAE） 当抗菌药物与细菌接触一段时间后，药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。 抗菌药作用机制：1.抑制细菌细胞壁合成 2.抑制细菌细胞膜合成 3.抑制或干扰蛋白质合成 4.抑制核酸代谢1、耐药性的种类固有耐药性 染色体介导的代代相传的天然耐药性。5获得性耐药性 多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。二、耐药性产
16、生机制1.产生灭活酶 2.改变靶部位 3.增加代谢拮抗物4.改变通透性 5.加强主动外排系统 预防性应用抗菌药的主要适应证：严重创伤、开放性骨折、火器伤、腹内空腔脏器破裂、有严重污染和软组织破坏的创伤等。大面积烧伤。结肠手术前肠道准备。营养不良、全身情况差或接受激素、抗癌药物等的病人需做手术治疗时。进行人造物留置手术。有心脏瓣膜病或已植有人工心脏瓣膜者，因病需做手术时。联合用药 抗菌药的联合用药目的：1.协同作用2.延缓耐药性的产生3.扩大抗菌范围4.减少用量联合用药指征：1.病因未明而又危及生命的严重感染。2.混合感染。3.减缓耐药的产生。4.降低毒副作用。5.患者的免疫功能低下。第六章 -
17、内酰胺类抗生素第一节 青霉素类抗生素 一、-内酰胺类抗生素分类 1.青霉素类 2.头孢菌素类 3.非典型的 -内酰胺类抗生素 二、-内酰胺类抗生素作用机制（1）作用靶位：青霉素结合蛋白 （2）抗菌机制：1.抑制转肽酶（细胞壁黏肽合成酶） 2.增加自溶酶活性三、青霉素类青霉素母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）（一）天然青霉素（青霉素 G） 青霉素 G 的产量高，性质稳定，作用强，毒性低，仍是目前治疗敏感菌所致感染的首选药。 【体内过程（药动学） 】 1.不耐酸不耐酶，需肌注给药 2.体内分布较广 3.t 1/2：0.5-1hr，维持 4-6hr4.99%以原型经尿排泄 5.丙磺舒可竞争肾小管分
18、泌 6.具有明显的 PAE【抗菌作用】 （G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋菌等） 1.G+球菌杀菌作用，首选62.G-球菌：脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟球菌 3.螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体 【临床应用】 1.链球菌2.脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎 3.螺旋体引起的钩端螺旋体病、梅毒、回归热、放线菌病等 4.革兰阳性杆菌：破伤风、白喉、炭疽病，同时加用相应的抗毒素，因其对杆菌产生的外毒素无效。 【不良反应】 局部刺激、过敏反应 过敏反应：常见过敏反应、过敏性休克 1.原因：青霉噻唑酸和青霉烯酸 2.注意事项：青霉素皮肤过敏试验 3.急救办法：肾上腺素 4.皮下或肌注 0.1%肾上腺素 0.51m
19、l，严重者应稀释后缓慢静注或滴注， 必要时可加糖皮质激素和抗组胺药。 （二）半合成青霉素 1耐酸：青霉素 V、非奈西林 特点：（1）抗菌谱与青霉素相同 （2）耐酸、可口服 （3）不耐酶（-内酰胺酶） （4）抗菌活性比青霉素弱 2.耐酶青霉素（抗金葡菌青霉素） （合成青霉素） 特点：（1）耐酸、可口服（甲氧西林例外） （2）耐酶，用于耐药金葡菌引起的感染 3.氨苄西林类(广谱青霉素)特点：（1）抗菌谱广 对 G+菌的抗菌作用第二代第三代第二代第一代 (3)酶稳定性：第四代第三代第二代第一代 (4)肾毒性：第四代第三代第二代第一代 (5)第三代、第四代对铜绿假单孢菌、厌氧菌有效 (6)药动学特点改
20、善：t 1/2变长、血药浓度高、分布广 5.四代头孢菌素中常用的可口服的药物 第一代：头孢氨苄（先锋） 头孢羟氨苄 头孢拉定（先锋） 第二代：头孢克洛（头孢克罗、头孢氯氨苄） 对铜绿假单孢菌有效的药物 第三代:头孢克肟 第四代头孢类 第三节 非典型 -内酰胺类抗生素一、单环 -内酰胺类 （一） 、氨曲南 单环 -内酰胺类抗生素、抗菌范围类似氨基苷类 特点： 1.对铜绿假单孢菌、流感嗜血杆菌、淋球菌效佳 2.耐酶 3.对青霉素无交叉过敏 4.常作为氨基糖苷类的替代品，与氨基糖苷类合用可加强对铜绿假单胞菌和肠杆菌属的作用。 二、-内酰胺酶抑制剂 （一）克拉维酸（棒酸） 1.天然、广谱 -内酰胺酶不
21、可逆的竞争型抑制剂 2.奥格门汀克拉维酸钾+阿莫西林 3.替门汀克拉维酸钾+替卡西林钠 （二）舒巴坦（青霉烷砜） 1半合成，-内酰胺酶不可逆的竞争型抑制剂 2. 舒他西林舒巴坦+氨苄西林（1:2） 3舒普深（舒巴哌酮）舒巴坦+头孢哌酮（1:1） （三）他唑巴坦 他唑西林他唑巴坦+哌拉西林（1:8） 三、碳青霉烯抗生素类 亚胺培南 美罗培南 比阿培南 帕尼培南 特点：1.抗菌谱最广82.抗菌作用最强3.对 -内酰胺酶高度稳定（一）亚胺培南（p64） 特点：1.抗菌谱广（大多数 G+、G-、厌氧） 2.耐酶 3.无交叉耐药性 4泰能亚胺培南+西司他丁（肾脱氢肽酶抑制剂） ，肾脱氢肽酶也叫作二肽酶。
22、第七章 大环内酯类及其他抗菌药物第一节 大环内酯类抗生素 一、第二代大环内酯类抗生素新品种（克拉霉素、罗红霉素、阿齐霉素） 特点：1.活性增强 2.抗菌谱扩大 3.对酸稳定性好，半衰期延长 4.不良反应轻 5.PAE 好 二、大环内酯类抗生素 【抗菌作用】抑菌剂，高浓度时为杀菌剂 1.对大多 G+菌作用强大 2.对部分 G-菌较敏感（奈瑟菌、嗜血杆菌、百日咳杆菌） 3.对军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫等较强 4.对产内酰胺酶的金葡菌、MRSA 也有一定的抗菌作用 【抗菌机制】 结合部位：细菌核糖体 50S 亚基 抑制敏感细菌蛋白质合成 【临床应用】 1.军团菌病 2.链球菌感染 3.衣
23、原体、支原体感染 4.棒状杆菌感染 【不良反应】 1.胃肠道：红霉素 2.肝损害：肝功能不良者禁用 3.耳毒性：剂量高于每日 4 克，易发生。 4.心脏毒性：静脉滴注速度过快时易发生。 （一）红霉素 第一个用于临床的大环内酯类、不耐酸 军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎、支原体肺炎首选 （二）罗红霉素：14 元环，生物利用度高，分布较广。 （三）克拉霉素：14 元环，细胞内的浓度高，体内分布广。 （四）阿齐霉素：15 元环 1.对 G-菌的抗菌活性有明显改善。 2.抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体活性强 3.体内 t1/2长、分布广，肺、扁桃体、前列腺 （五）泰利霉素：14 元环 1.
24、抗肺炎链球菌作用最强，对呼吸道多重耐药菌有强抗菌活性 2.治疗耐大环内酯类的肺炎链球菌及敏感菌所致的呼吸道感染 第二节 其他抗菌药物9一、克林霉素（氯洁霉素）为林可霉素 7 位羟基被氯原子取代的一种半合成抗生素。 【抗菌作用】1.对 G+球菌，与红霉素类似 2.对厌氧菌有广谱、强大的杀菌作用 3.对肠球菌、G-菌无效 4.与红霉素、氯霉素呈药理的拮抗 【临床应用】 1.厌氧菌引起的严重感染 2.需氧 G+球菌感染（金葡菌性骨髓炎的首选药） 【不良反应】1.腹泻：5%-10%患者引起腹泻，停药即可消失。 2.伪膜性肠炎：甲硝唑或万古霉素治疗 二、万古霉素（糖肽类抗生素） 肠道不吸收、静脉注射 【
25、抗菌作用】窄谱、快速杀菌剂 1.仅对 G+菌，尤其是 G+球菌有强大杀菌作用 2.对甲氧西林耐药的金葡菌和肠球菌很有效 【临床应用】对耐甲氧西林的葡萄球菌引起的严重感染及对 -内酰胺抗生素过敏者的严重感染、败血症、肺炎或者心内膜炎，尤其是克林霉素引起的伪膜性肠炎。 【不良反应】1.静脉炎 2.恶心、药热、皮疹、皮肤瘙痒症等 3.耳毒性 4.肾毒性 5.“红人综合征”6和氨基糖苷类联合用药，引起耳毒性和肾毒性的风险增加。第八章 氨基糖苷类抗生素及多黏菌素一、糖基糖苷类抗生素的共性 氨基糖分子与氨基环醇以苷键结合 共同特点： 1.有机碱化合物。 2.药动学：解离度大、口服难吸收，肌注给药，肾脏排出
26、 3.抗菌谱较广，对各种需养 G-菌有强效。 杀菌特点：杀菌速率和杀菌时程呈浓度依赖性。仅对需氧菌有效，对需氧 G-杆菌的作用强。具有较长时间的 PAE，且呈浓度依赖。有初次接触效应（FEE）,即首次接触氨基糖苷类时，细菌能迅速被杀死，再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低。在碱性环境中抗菌活性增强。4.抗菌机制：阻碍细菌蛋白质合成的全过程、静止期杀菌。 5.临床应用：主要用于敏感需养 G-杆菌所致全身感染。对于败血症、肺炎、脑膜炎等 G-杆菌引起的严重感染，需联合广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹诺酮类药物。6.不良反应：耳毒性（前庭损害、耳蜗神经损害） 肾毒性 神经肌肉阻断作用
27、 过敏反应 10二、常用的氨基糖苷类抗生素（一）庆大霉素【抗菌作用】1.敏感 G-杆菌感染 2.对铜绿假单孢菌有效 3.对 G+：金葡菌作用较强 【临床应用】1.严重 G-杆菌引起感染 2.铜绿假单孢菌感染 铜绿假单孢心内膜炎庆大霉素+羧苄西林 3.混合感染：与羟苄西林、头孢菌素联合应用 4.口服：肠道感染、肠道术前准备 【不良反应】迟发性耳聋、肾毒性（二）链霉素 【作用特点】 1.对多种 G-杆菌有强效 2.易产生耐药性：持久不变，依赖性菌株 【临床应用】 1.鼠疫、兔热病治疗 2.布氏杆菌病：链霉素+四环素 3.草绿色链球菌心内膜炎：链霉素+青霉素 4.细菌性心内膜炎：链霉素+青霉素+氨苄
28、西林 5.结核杆菌：链霉素+利福平、异烟肼 【不良反应】毒性：过敏性休克反应 （三）其他药特点 1.阿米卡星：抗菌谱最广 对金葡菌和铜绿假单孢菌产生的钝化酶稳定，主要用于耐药菌株引起的感染 2.妥布霉素：抗铜绿假单孢菌作用强 3.奈替米星：对多种氨基糖苷类钝化酶稳定，毒性小 4.大观霉素（壮观霉素）：淋球菌 5.对铜绿假单孢菌有效的药物： 妥布霉素（最强） 、阿米卡星、庆大霉素 6.耐酶： 阿米卡星、奈替米星 第 2 节 多黏菌素【抗菌作用】 1.只对 G-杆菌有效（肠道杆菌、铜绿假单孢菌） 2.影响细菌细胞膜通透性 【不良反应】 注射给药急性肾小管坏死 第 9 章 四环素类和氯霉素类抗生素第一节 四环素类抗菌素广谱抗生素：四环素类和氯霉素类G +、G -菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体、某些原虫一、四环素类的共性
