1、注册分类：化学药品 1.1 类 资料项目编号：29国产药品注册申请资料资料项目名称：CVI-LM001 片临床试验计划及研究方案产品名称：CVI-LM001 片申报机构：西威埃医药技术(上海)有限公司地址：上海浦东张江高科技园区哈雷路 898 弄 6 号楼 107 室联系人：陶春梅联系电话：021-61637624；13681688596申请日期：2013 年 12 月资料撰写机构：北京佰荣泰华生物医药科技有限公司联系人：丛杰联系电话：010-59755653地址：北京亦庄经济技术开发区科创十四街汇龙森科技园 33 号楼 D 幢D702CVI-LM001 健康人单次给药和多次给药耐受性及药代动
2、力学临床研究及高脂血症受试者随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究I 期临床试验方案主要研究者：临床试验单位：样本分析单位：统计单位：申办单位：西威埃医药技术(上海)有限公司合同研究组织：北京佰荣泰华生物医药科技有限公司临床试验批件号：试验方案版本号：BT-CT-CVI-LM001-I-CTP-01目录缩略词表 .1试验方案摘要 .21 研究背景 .81.1 高脂血症 .81.2 临床前药理学和毒理学研究 .82 试验目的 .103 试验设计 .103.1 总体设计 .103.2 试验流程 .113.3 随机 .113.4 盲法 .113.5 平行对照 .113.6 病例数 .113.7 初始剂量
3、 .113.8 最大受试剂量 .123.9 剂量递增 .123.10 剂量限制性毒性（DLT）及最大耐受剂量（MTD ）界定 .123.11 剂量下调标准 .134 受试者选择 .134.1 入选标准 .134.2 排除标准 .135 试验用药物 .145.1 药物名称和规格 .145.2 合并用药 .145.3 药物标签 .145.4 药物编盲 .155.5 药物保存 .155.6 药物发放和回收 .166 给药方法 .166.1 Ia 期临床试验 .166.2 Ib 期临床试验 .167 临床观察项目 .167.1 Ia 期临床试验 .167.2 Ib 期临床试验 .178 药代动力学评价
4、 .178.1 生物样本采集 .178.2 生物样本分析 .189 疗效评价 .189.1 主要评价指标 .189.2 次要评价指标 .1810 安全性评价和处理 .1910.1 安全性指标 .1910.2 不良事件 .19临床试验批件号：试验方案版本号：BT-CT-CVI-LM001-I-CTP-0110.3 严重不良事件 .2110.4 不良事件的处理 .2111 脱落病例 .2211.1 脱落病例的判定 .2211.2 脱落的原因 .2211.3 脱落病例的处理 .2212 剔除病例 .2212.1 剔除的原因 .2212.2 剔除病例的处理 .2213 终止试验 .2313.1 终止的
5、原因 .2313.2 终止试验的处理 .2314 受试者管理 .2315 数据管理 .2315.1 病例报告表的填写与移交 .2315.2 数据库的建立和数据的锁定 .2316 统计分析 .2416.1 统计分析数据集 .2416.2 统计分析计划 .2417 临床试验的质量控制和质量保证 .2517.1 临床试验单位和研究人员 .2517.2 临床监查 .2517.3 临床稽查 .2518 伦理学 .2518.1 伦理委员会 .2518.2 GCP 的指导 .2518.3 知情同意书 .2518.4 受试者信息保密 .2519 试验管理 .2619.1 伦理管理 .2619.2 培训 .26
6、19.3 方案的偏离和违反 .2619.4 数据跟踪与核实 .2719.5 研究中心的替换 .2719.6 研究中止和结束 .2720 资料保存和信息使用 .2720.1 资料的保存 .2720.2 信息的使用 .2721 各方承担的主要职责 .2821.1 研究者的主要职责 .2821.2 申办者的主要职责 .2822 试验预期进度 .29参考文献 .34临床试验批件号：试验方案版本号：BT-CT-CVI-LM001-I-CTP-011缩略词表缩写词 中文名 缩写词 中文名AE 不良事件 HDL-c 高密度脂蛋白胆固醇ALB 白蛋白 HED 人体等效剂量ALT 丙氨酸氨基转换酶 IBIL 间
7、接胆红素ALP 碱性磷酸酶 LDL-c 低密度脂蛋白胆固醇ANOVA 多因素方差分析 LDLR 低密度脂蛋白受体apoAI 载脂蛋白 AI LEU 尿白细胞apoB 载脂蛋白 B Lp(a) 脂蛋白(a)AST 天门冬氨酸氨基转换酶 MRSD 最大推荐初始剂量BUN 尿素氮 MTD 最大耐受量CK 肌酸激酶 NCI 美国国立癌症研究院Cr 肌酐 NOAEL 未见不良反应剂量CRF 病例报告表 PCSK9 前蛋白转化酶枯草溶菌素 9CTCAE 不良事件通用术语标准 PLT 血小板DBIL 直接胆红素 PPS 符合方案数据集DC 白细胞分类 PRO 尿蛋白ECG 心电图 RBC 红细胞ERY 尿红
8、细胞 SAE 严重不良事件FAS 全分析数据集 SS 安全性数据集FBG 空腹血糖 TBIL 总胆红素GCP 药物临床试验质量管理规范 TC 总胆固醇GLB 球蛋白 TG 甘油三酯GLU 尿糖 TP 总蛋白HB 血红蛋白 WBC 白细胞临床试验批件号：试验方案版本号：BT-CT-CVI-LM001-I-CTP-012试验方案摘要试验名称CVI-LM001 健康人单次给药和多次给药耐受性及药代动力学临床研究及高脂血症受试者随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究申办单位 西威埃医药技术(上海) 有限公司临床试验单位样本分析单位统计单位试验目的(1) 通过开放、剂量递增的 I 期临床试验，研究健康受试者
9、对CVI-LM001 单次给药和多次给药的耐受性，探索人体最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性; (2) 研究健康受试者接受不同剂量的 CVI-LM001 单次给药和多次给药后的药代动力学特征以及服药时点（空腹和餐后）对药代动力学参数的影响；(3) 通过随机、双盲、安慰剂平行组对照试验，研究高脂血症受试者接受不同剂量 CVI-LM001 多次给药后的临床疗效和安全性，为 II期临床试验给药方案提供依据，同期研究本品在老年受试者的药代动力学特征。试验设计I 期临床试验分为 Ia 期和 Ib 期两个阶段进行。Ia 期临床试验为单中心、开放、剂量递增临床试验，分为单次给药剂量递增临床试验和多次给药
10、剂量递增临床试验两部分。受试人群为健康人。单次给药试验设置 50 mg、100 mg、150mg、225 mg、300 mg、400 mg、500 mg 7 个剂量组，单次给药试验在各剂量组同期做药代动力学研究，其中 50 mg 剂量组采用随机双周期交叉设计，旨在考察空腹给药和餐后给药对药物代谢动力学参数的影响，为随后的受试者给药方式（空腹给药或餐后给药）提供依据。根据单次给药试验结果，设定低、中、高 3 个剂量组做多次给药试验，并同时在 3 个剂量组做药代动力学研究。根据 Ia 期临床试验的药代动力学参数中的消除半衰期确定Ib 期试验的给药间隔时间（每日 1 次或每日 2 次） 。根据 Ia
11、 期多次给药试验的药物耐受性数据，确定低、中、高 3 个剂量作为Ib 期剂量探索试验。Ib 期临床试验为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照组剂量探索试验。试验组设低、中、高 3 个剂量组，对照组为安慰剂 1 组。为观察本品在老年人体内的药代动力学特征，选择中剂量试验组60 岁的受试者做药代动力学研究。试验药物：CVI-LM001 片，25mg/片，100mg/片。试验用药对照药物：CVI-LM001 模拟片。试验流程Ia 期临床试验：健康受试者随机分配进入初始剂量 100mg 组，进行双周期交叉试验，完成耐受性观察和双周期药代动力学数据采集。每例受试者用药后观察 1 周。根据此项药代动力学数据
12、检测结果，临床试验批件号：试验方案版本号：BT-CT-CVI-LM001-I-CTP-013确定后续受试者服药方式（空腹给药或餐后给药） 。健康受试者随机依次进入 200mg、300 mg、400 mg、500 mg 4 个剂量组接受单次给药耐受性和药代动力学试验。每例受试者用药后观察 1 周，前一组所有受试者完成试验后，下一组受试者才开始试验。根据单次给药试验结果，确定低、中、高 3 个剂量组。健康受试者随机依次进入低、中、高 3 个剂量组接受多次给药耐受性和药代动力学试验。每例受试者给药结束后观察 1 周。前一组所有受试者完成试验后，下一组受试者才开始试验。Ib 期临床试验：受试者为高脂血
13、症患者。受试者首先进入为期 1 周的导入期。在导入期，受试者接受安慰剂治疗。导入期末，受试者按照方案规定接受各项筛选。符合要求的受试者随机分配进入低、中、高剂量试验组或安慰剂对照组，接受为期 4 周的给药治疗，对受试者进行临床疗效和安全性评价。治疗结束后观察 2 周，完成各项检查后出组结束试验。病例数 Ia 期临床试验：32-48 例，每剂量组 4-6 例；Ib 期临床试验：80 例，每组 20 例；受试者选择Ib 期临床试验：入选标准(1) 年龄为 18-65 周岁，同一剂量组受试者年龄差距不超过 10岁；(2)男女不限，男:女=1:1 ；(3) 体重在 5095 kg 范围内，体重指数在
14、1930kg/m范围内；(4) 经过全面体检，身体健康，无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史，无显著的有临床意义的异常实验室检查结果；(5) 具有与医护人员正常交流的能力并能遵守医院和本次临床研究有关管理规定；(6) 自愿签署知情同意书的患者。排除标准(1) 有既往病史或目前存在明显的系统性疾病者，如心血管系统、呼吸系统、内分泌和代谢系统、泌尿系统、消化系统、血液系统、神经系统疾病或精神病学疾病；(2) 对试验药物过敏者，或有多种药物过敏史者，或有特异性反应史者；(3) 妊娠期、哺乳期以及不愿采取可靠避孕措施的育龄期女性；(4) 长期酗酒、吸毒或滥用药物以致影响试验结果评价
15、者；(5) 入选前 1 个月内饮食、运动等生活习惯有显著变化者；(6) 入选前 1 个月内用过已知对主要脏器有损害的药物者；(7)除上述以外，研究者判断不适合参加本次临床试验的患者。Ib 期临床试验：临床试验批件号：试验方案版本号：BT-CT-CVI-LM001-I-CTP-014入选标准(1) 年龄为 18-65 周岁，性别不限；(2) 体重指数在 1930 kg/m范围内；(3) 原发性高脂血症患者；(4)目前血液 LDL-c 水平为3.37mmol/L；(5)入选前 1 个月内未接受任何降脂治疗；(6) 自愿签署知情同意书的患者。排除标准(1) 既往有心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征
16、、心脏血运重建、心力衰竭、心律失常、外周血管疾病、脑卒中等疾病史；(2) 有中枢神经系统疾病者；(3) 高血压，且未控制或控制不佳；(4) 有糖尿病、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能亢进等疾病；(5) 对试验药物过敏者，或有多种药物过敏史者，或有特异性反应史者；(7) 妊娠期、哺乳期以及不愿采取可靠避孕措施的育龄期女性；(8) 长期酗酒、吸毒或滥用药物以致影响试验结果评价者；(9)除上述以外，研究者判断不适合参加本次临床试验的患者。给药方法Ia 期临床试验：单次给药组：口服 CVI-LM001 片 1 次, 空腹口服或饭后 30 分钟口服（根据药代双周期交叉试验结果而定）多次给药组：每日 1 次口服 CVI-LM001 片，连续口服 1 周。Ib 期临床试
