1、散剂工艺验证风险评估报告文件编码：STP/ZL/FX/008/00散剂工艺验证风险评估1 概述根据药品生产质量管理规范 （2010 年修订）第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定” ，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会（ISPE）发布的 ISPE 基准指南:基于风险评估的药品生产 。1.1 工艺验证风险评估目的1.1.1 通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。1.1.2 验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制
2、风险，减少风险。1.1.3 通过验证后的培训分享已知的风险。1.2 评估小组成员与职责表 1 评估小组成员与职责表姓 名 部 门 职 务 主要职责要求总经理办 验证委员会主任 提供质量风险管理所需的资源；审核批准系统影响性评估报告。质量部 部长对风险评估过程实施管理；组织实施质量风险管理活动；编制相应的质量风险管理报告。生产部 部长 参与风险评估及确认与验证工作中药提取车间 主任 参与风险评估及确认与验证工作固体制剂车间 主任 参与风险评估及确认与验证工作工程部 设备主管 参与风险评估及确认与验证工作质量部 QC 主任 参与风险评估及确认与验证工作质量部 QA 人员 参与风险评估及确认与验证工
3、作1.3 评估依据1.3.1药品生产质量管理规范 （2010 年修订）及附录（原料药） ；1.3.2基于风险评估的药品生产 （国际制药工业协会（ISPE）发布） ；1.3.3确认与验证风险评估管理规程 。2 工艺验证风险评估方法2.1 工艺流程图2.1.1 中药材粉碎工艺流程图2.1.2 散剂生产工艺流程图净 料 库粉 碎中药饮片D 级洁净区内包装材料总 混称量、配制分 装入 库外包装D 级洁净区外包装材料中药细粉粉 碎过 筛灭 菌2.2 确认关键质量属性（CQA）2.2.1 工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。2
4、.2.2 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。2.2.3 关键质量属性的判定关键质量属性的判定结果见下表所示。表 2 关键质量属性评估表序号 工艺过程 操作单元 产品名称 质量属性 影响分析 关键/非关键1 制 水 纯化水制 备 纯化水 电导率 有一定的影响 非关键2 中药饮片粉碎 粉 碎 细 粉 粒度 影响最终产品粒度 关键/非关键3 性 状 产品失效 关键4灭 菌 中药粉灭 菌 中 药灭菌粉 微生物限 度 产品失效 关键5 灭菌粉粉 碎过筛 细 粉 粒 度 影响产品质量 关键6粉 碎过 筛 干
5、膏粉碎过筛 细 粉 粒 度对产品质量有一定的影响 关键/非关键7 总 混 固体制剂总混 总混颗粒 或药粉 颗粒或药粉均匀度 产品失效 关键8 装量差异 产品失效 关键9分 装 散剂分装 分装散剂外 观 对产品质量有一定的影响 关键/非关键10 外包装 外包装 成品 包装质量 不影响产品的安全性或有效性 非关键2.3 确认关键工艺参数2.3.1 在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。2.3.2 关键工艺参数的确定关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析（FMEA
6、）技术，它包括以下几点：2.3.2.1 风险识别：识别可能影响产品质量的风险。2.3.2.2 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。2.3.2.3 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。2.3.2.3.1 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为 5 个等级，如下：表 3 严重程度的 5 分制严重程度（S） 描 述 得分毁灭性 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影
7、响。 5严重 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。 4中等 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。 3微小 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。 2可忽略 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。 12.3.2.3.2 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级：表 4 可能性程度的 5 分制可能性（P） 描 述 得 分经常发生 几乎每次都可能发生 5很可能发生 发生频率为每一年一次 4可能发生 发生频率为每五年一次 3不太可能发生 发生频率为每十年一次 2稀少 发生频率小于每十年一次 12.3.2.3.4
8、风险指示值计算及风险评定2.3.2.3.4.1 风险指示值（RPN ）= 严重性（S）可能性(P)2.3.2.3.4.2 失效模式与影响分析矩阵表 5 失效模式与影响分析矩阵风险水平 行 动 风险指示值高风险此为不可接受风险。对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需要被着重关注，由此而产生的关键质量属性（CQA）则需要进行扩大的取样和监测。风险指示值9中等风险此风险要求采用控制措施，对于工艺参数而言，此为重要工艺参数，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。9风险指示值5低风险 此风险水平为可接受，对于工艺参数而言，此为非关键的工艺参数，仅需进行监视即可。风险指示值 52
9、.3.3 工艺参数（PP）关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的工艺参数进行风险评估，确定关键工艺参数。具体结果见表 6。表 6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表风险评估 风险控制编号工艺过程操作单元 CQA PP 潜在的失效模式 可能的影响效应 S P RPN 风险水平 CPP? 控制措施 S P RPN 剩余风险等级1 粉碎中药饮片粗碎粒度 进料速度 进料速度控制不当 影 响 粉 碎 效 果 及 电 机的 使 用 寿 命 2 3 6 低 No 1、增加自控。2、工艺验证。 2 1 2 可接受2 灭菌温度灭菌温度不当或灭菌温度波动大于预期灭 菌 效 果 不
10、 佳 ， 产 品失 效 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受3 灭菌蒸汽压力 灭菌时蒸汽压力控制不当 灭 菌 效 果 不 佳 ， 产 品失 效 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受4灭菌 中药灭菌1、灭菌物性状；2、灭菌物微生物限度。 灭菌时间 灭菌时间控制不当 灭 菌 效 果 不 佳 ， 产 品失 效 4 3 12 高 Yes1、增加自控。2、工艺验证。4 1 4 可接受5 粉 碎 机 筛 网目 数 粉碎机筛网目数选择不当 细粉粒度存在差异 2 2 4 低 No 2 1 2 可接受6粉碎过筛粉碎过筛1、细粉性状；2、细粉粒度。过筛筛网目数过筛筛网目数选择不当 细粉粒度存在差异
11、 3 3 9 中 Yes1、增加自控。2、工艺验证。 3 1 3 可接受7 总混装量 总混时装量控制不当 混合不均匀 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受8总混 总混总混颗粒或药粉均匀度 总混时间 总混时间控制不当 混合不均匀 4 3 12 高 Yes1、增加自控。2、工艺验证。 4 1 4 可接受9 分装速度 分装速度控制不当 装量存在差异 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受10分装 散剂分装1、分装散剂外观；2、装量差异。热合温度 热合温度不当 热封时熔化或密封性差 4 4 16 高 Yes1、增加自控。2、工艺验证。4 1 4 可接受11 包装复核 复核不到位 “三期”
12、等打印内容与指令不符 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受12外包装外包装 包装质量有效隔离 有多品种包装时未采取有效隔离措施 发生混淆事故 4 3 12 高 Yes1、增加自控。2、工艺验证。4 1 4 可接受2.4 确定关键工艺步骤2.4.1 通过风险评估确定关键工艺步骤，因为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺步骤上。2.4.2 关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤等。2.4.3 关键工艺步骤的确定关键工艺步骤风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：
13、2.4.3.1 风险识别：识别可能影响产品质量的风险。2.4.3.2 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。2.4.3.3 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。2.4.3.3.1 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为 5 个等级，如下：表 7 严重程度的 5 分制严重程度（S） 描 述 得分毁灭性 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响。 5严重 此风险对工
14、艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。 4中等 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。 3微小 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。 2可忽略 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。 12.4.3.3.2 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级：表 8 可能性程度的 5 分制可能性（P） 描 述 得 分经常发生 几乎每次都可能发生 5很可能发生 发生频率为每一年一次 4可能发生 发生频率为每五年一次 3不太可能发生 发生频率为每十年一次 2稀少 发生频率小于每十年一次 12.4.3.3.4 风险指示值计算及风险评定
15、2.4.3.3.4.1 风险指示值（RPN ）= 严重性（S）可能性(P)2.4.3.3.4.2 失效模式与影响分析矩阵表 9 失效模式与影响分析矩阵风险水平 行 动 风险指示值高风险 此为不可接受风险。对于工艺步骤而言，此为关键工艺步骤，工艺验证的重点。 风险指示值9中等风险此风险要求采用控制措施，对于工艺步骤而言，此为重要工艺步骤，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。9风险指示值5低风险 此风险水平为可接受，对于工艺步骤而言，此为非关键的工艺步骤，仅需进行监视即可。 风险指示值 42.4.4 工艺步骤关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析（FMEA）技术
16、对附表中的工艺步骤进行风险评估，确定关键工艺步骤及验证范围。具体结果见表 10。2.5 结论通过风险评估，关键工艺参数和关键工艺步骤得以确定，并需在工艺验证中证明工艺操作的重现性，关键工艺参数需要被监测及控制，确保生产产品的质量。对于多年生产的产品，且工艺没有变更，产品验证前，通过工艺回顾分析很容易找到存在的风险和风险源，采取措施后即能消除风险或使风险降低到可接受的程度，在这种情况下，产品验证前的风险评估可采用只列出存在风险，采用的措施，措施实施的效果以及结论。表 10 工艺步骤关键性风险评估及风险控制表风险评估 风险控制编 号 工 艺过 程 操作单元潜在的失效模式 可能的影响效应 S P R
17、PN 风险水平 工艺关键 /非关键 控制措施 S P RPN 剩余风险等级1 粉 碎 中药饮片粉碎 进料速度等工艺参数控制不当 影 响 粉 碎 效 果 及 电 机 寿 命 2 3 6 低 No 1、增加自控。2、工艺验证。 2 1 2 可接受2 灭 菌 中药粉 灭 菌灭 菌 温 度 、 蒸 汽 压 力 、灭 菌 时 间 等 关 键 工 艺 参数 控 制 不 当可 致 灭 菌 物 性 状 、 微 生 物 限 度 等 关键 质 量 属 性 与 质 量 要 求 不 符 4 3 12 高 Yes1、增加自控。2、工艺验证。 4 1 4 可接受3 粉 碎过 筛 粉 碎过 筛 振 荡 筛 筛 目 等关键工
18、艺参数控制不当 可 致 细 粉 粒 度 等 关 键 质 量 属 性 与 质量 要 求 不 符 4 3 12 高 Yes 1、增加自控。2、工艺验证。 4 1 4 可接受4 总 混 总 混 总 混 装 量 、 总 混 时 间 等关 键 工 艺 参 数 控 制 不 当 可致混合均匀度等关键质量属性与质量要求不符 4 3 12 高 Yes 1、增加自控。2、工艺验证。 4 1 4 可接受5 分 装 散 剂分 装 分装速度、热合温度等 关 键 工 艺 参 数 控 制 不 当可致产品热合质量、装量差异、密封性等质量属性与质量要求不符4 3 12 高 Yes 1、增加自控。2、工艺验证。 4 1 4 可接受6 外包装 外包装包装复核、有效隔离等工艺要求执行不到位可致包装质量等质量属性与质量要求不符 3 3 9 中 Yes1、增加自控。2、工艺验证。 3 1 3 可接受
