1、附件 1：云南省大学生创新创业训练计划项目立项申请表推 荐 学 校： 云南大学项 目 名 称： 异喹啉类化合物的固相合成研究项目 申报 类别： 大学生创新训练所属一级学科名称：有机化学申 请 人： 罗 灏所在学院及年级： 化学科学与工程学院 2011 级指 导 教 师： 汤 峨单 位 和 职 称： 云南大学化学科学与工程学院副教授填 表 日 期： 2013 年 5 月 8 日云南省教育厅制2012 年 2 月填 表 说 明1.申报书各项内容，必须实事求是，表达要明确严谨，并要求打印或用钢笔填写。页面不够时可加页，不得破坏后面表格的完整和美观。对于填写不合要求、内容含糊不清、字迹潦草者，不予受理
2、。2. 该 申报书 为 A4 纸，各单位或个人可以从云南省教育厅高等教育处网站自行下载或翻印，但格式、内容、大小应与原件相同。一、项目申请人情况 姓 名 罗灏 性别 女 民族 汉 出生日期1993 年 1 月所在学院 化学科学与工程学院 专业、班级2011 级应用化学专业，项目名称异喹啉类化合物的固相合成研究申请人 通讯地址 云南大学楸苑一栋 A211 电话 18206811801项目类别 创新训练 创业训练 创业实践项目周期2 年所属学科专业有机化学申请人参加科研的经历自何年月 至何年月 参加的项目 担任的工作项目组其他成员（不超过 5 人，不包括申请人和指导教师）姓 名 性别 年级 所在学
3、院 专 业 分 工 签 名曾平 女2011化学科学与工程学院 应用化学 合成曾平石丽敏 女2011化学科学与工程学院 应用化学 合成石丽敏二、拟申报项目情况（一）项目介绍（研究目标、研究背景及现状、工作原理和方案设想、计划进度安排等）1、 研究目标本项目旨在通过合成聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺试剂作为亲电硒源，研究在 Lewis 酸催化和硒试剂诱导下，烯烃与苯环上的 CH 发生分子内的傅克烷基化形成新的碳-碳键的反应，并将其用于异喹啉类化合物和六氢菲啶类化合物的固相合成。2、 研究背景及现状异喹啉类化合物通常以生物碱的形式广泛存在于植物界，许多异喹啉化合物都是重要医药中间体。异喹啉类药物广泛运用
4、于疟疾、癫痫、精神分裂和 AIDS 等多种疾病的预防和治疗。随着对杂环类药物的研究的深入进行，特别是对各种异喹啉化合物的合成以及它的生理活性和药理活性的研究，这些研究已被越来越多的有机化学家所关注，成为研究的热点。碳-碳键的形成是有机化学最基础的反应之一，因此发展高效地构造碳-碳键的方法一直以来是有机合成中最富有挑战性的工作。一般来说，碳-碳键的形成要求两个反应物中至少有一个要带有活性的官能团，这就要求对非活性的反应底物进行预先的官能团化，但是，在有些反应中这些预先引入的官能团在反应完成后还需要脱掉，这样就给合成工作带来了很多的麻烦，同时这样的操作也不符合原子经济性的要求。为了实现绿色的、高效
5、的、原子经济性的有机反应，利用过渡金属催化的 C-H 键的活化和连续的碳-碳键的形成仍然是化学家研究的热点领域 1。大量新的非常有用的成键反应，如 Heck 反应 2 、Suzuki 反应 3、Still 4反应被发现并广泛应用。但由于大部分过渡金属有机催化剂价格昂贵，使其研究和应用受到一定的限制。以 Lewis 酸作为催化剂或作为过渡金属有机催化剂的联合催化剂形成碳-碳的反应逐渐发展为研究的热点 5。其中，在 Lewis 酸催化下，亲电试剂（如卤素正离子）参与的形成碳-碳键的反应也蓬勃地发展起来 6。Barluenga 报道了用 IPy2BF4-HBF4促进的烯烃的碘芳化形成碳-碘和碳-碳键
6、的方法 7,8,Saumen Hajra 则用 Sm(OTf)3作为催化剂， N-卤代丁二酰亚胺提供卤源进行分子内和分子间的烯烃的碘芳化形成碳-碘和碳-碳键的反应，收到较好的效果 9,10。尽管有机亲电硒试剂用于含杂原子的化合物与烯烃或炔烃反应形成碳-硒键和碳-杂键反应报道得很多 11，但有机亲电硒试剂参与的烯烃和芳烃反应形成碳-碳键的反应却报道极少 12,13。因此开发一种高效、简便的聚合物负载有机硒试剂参与的碳-碳成键的方法显得尤为有意义。我们已经开发了通过这种方法合成二氢喹啉、香豆素等具有众多生物活性的化合物 14,15。有机硒的一个优点就是不仅具有多种多样的反应性，而且，由于硒-碳键键
7、能较弱，可以在温和的条件下离去。如经过碳-硒键的异裂制备烷烃，或者通过温和条件下的氧化及 -消除制备烯烃 16，所以有机硒在固相合成中是一个非常好的连接剂，为很多的固相合成化学家所喜爱。1976 年，Heitz 等 17首先报道了聚苯乙烯负载的有机硒试剂的合成，并应用于固相反应。随后聚合物负载有机硒试剂被广泛用于各种杂环化合物和天然产物的合成中 18。聚合物负载的有机硒试剂能比较好地克服有机硒试剂的毒性和常有的难闻气味等缺点，而且操作简便，反应结束后树脂可方便地过滤除去，并且树脂可再生供循环使用，体现了绿色化学的特征。而且由于树脂本身具有的“微环境效应”可以大大提高反应的区域选择性和立体选择性
8、。到目前为止，采用聚合物负载有机硒试剂合成异喹啉类化合物的方法尚未见报道。因次，Lewis 酸催化下聚合物负载有机硒试剂参与的形成碳-碳键的反应，不仅为碳-碳成键提供新的方法，而且使以芳烃和烯烃反应形成碳-碳键为基础的多种生物活性分子的组合合成提供了较好的途径。特别是在建立异喹啉类化合物库中具有突出的优越性。3、 工作原理和方案设想（ 1） 研 究 方 案以文献报道的 N-卤素丁二酰亚胺作为亲电卤源用于烯烃的卤芳化反应研究为指导，合成 3-聚苯乙烯负载硒基丙烯，继而合成 N-聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺，并以之作为亲电硒源，选择合适的 Lewis 酸作为催化剂，优化反应条件，建立在聚合物负载的硒
9、基丁二酰亚胺诱导下的，一锅法合成异喹啉类和六氢菲啶类化合物的固相合成新方法。（ 2） 拟 采 取 的 合 成 路 线 N-聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺的合成。 1. n-BuLi2. (MeS)2 SeCH3Br2 SeBrSe(1) NaBH4(2) alyl bromide NCS NOOSePS Lewis 酸催化下， N-聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺 PSSS 诱导的烯烃 1 的芳硒化反应，继而一锅法合成四氢异喹啉类化合物 3。Lewis acid(cat)NR1 NR1R2SeR2R3 R3Ts NR1R2R3TsTs SePS1 2 3 从中间体树脂 3 出发进行胺基 N 的脱保护和烷
10、基化及其它衍生化反应，继而合成 2 位取代的四氢异喹啉化合物 5 和 6。NR1R2R3TsSe DBUTHF, r.t NHR1R2R3Se K2CO3, RXDMFX = l, Br, I NR1R2R3SeR3 4 5其其其 NR1R2R3SeR6 从中间体树脂 4 出发，用过氧化氢氧化消除，合成异喹啉类化合物 7。NHR1R2R3Se H2O2 NR1R2R34 7 从中间体树脂 5 和 6 出发，用过氧化氢氧化消除，合成二氢或四氢异喹啉类化合物 8 和 9。NR1R2R3SeR() NR1R2R3R()H2O25 8 9(6) NR1R2R3R()其 从环烯底物 10 出发进行 N-
11、聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺 PSSS 诱导的烯烃 1 的芳硒化反应，胺基 N 的脱保护和烷基化及其它衍生化反应，过氧化氢氧化消除反应，继而合成六氢菲啶化合物 13。 NR1 TsLewis acid(cat) NR1 TsSe 1) DBU,THF, r.t2) K2CO3, RXDMFX = Cl, Br, I NR1 R()SeH2O2 NR1 R()PS10 1 其其其12134、 计划进度安排2013.52014.1 合成 N-1%交联聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺试剂。选择不同的 Lewis 酸作为催化剂，优化反应条件，建立在聚合物负载的硒基丁二酰亚胺诱导下的，异喹啉类化合物的固相合成新
12、方法。2014.12015.1 根据类似的合成路线，进行中间体树脂出发进行以胺基和取代苯环为基础的衍生化反应，及六氢菲啶类化合物的固相合成新方法。2015.12015.4 总结处理实验数据，发表文章，撰写结题报告。（二）项目自我评价（创新点、实现的可能性、可操作性、可能存在的问题等）1、 创新点：（1）硒既作为聚合物和目标分子的连接基团，又在整个合成过程中还起到重要作用。即聚合物负载有机硒试剂能在 Lewis 酸催化下，对富电子或缺电子烯烃能进行加成；能稳定 -碳负离子；仅通过过氧化氢处理就能干净地“切割”, 副产物是水，确保了目标化合物的高纯度。（2）聚合物负载有机硒试剂克服了硒试剂常有的气
13、味难闻、有毒等缺点。（3）后处理简单，仅需过滤淋洗过滤的简单操作即可完成。（4） “微环境效应”大大提高了反应的选择性。（5）用聚苯乙烯负载硒基丙烯原位合成聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺，可直接进入下一步反应，此一锅法有效地克服了聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺不稳定的缺点。（6）该方法具有分子多样性的特点。利用酰胺的脱酰基保护继而衍生化，可以合成 2 位取代的异喹啉化合物；利用苯环取代基的衍生化反应可以合成苯环上代不同取代基的异喹啉化合物；利用不同中间体进行过氧化氢氧化消除反应，可以合成异喹啉、二氢异喹啉和四氢异喹啉化合物；利用环状烯烃为原料制备环合反应底物，可以方便地合成六氢菲啶类化合物。2、 项
14、目 实 现 的 可 行 性 分 析（ 1） 本 项 目 需 重 点 解 决 的 关 键 科 学 问 题 合成适合于碳-碳成键反应的有效的聚苯乙烯负载的有机硒试剂； 寻找合适的 Lewis 酸催化反应，筛选出最佳的反应条件； 合成芳环上不同位置带合适取代基的芳基烯烃，实现分子内碳-碳成键反应； 选择或合成合适的底物及优化反应条件，实现芳烃与烯烃的分子间碳-碳成键反应（因经初步实验表明，若使用分子内碳-碳成键反应的条件进行芳烃与烯烃分子间的反应，会有较大比例的芳基与硒直接相连成芳基苯基硒醚化合物生成） 。 选择合适的衍生化反应条件，实现胺基 N 和苯环上取代基的衍生化反应。（ 2） 可 行 性 分
15、 析本项目旨在通过合成聚合物负载有机硒试剂，并以之作为亲电硒源，选择合适的 Lewis 酸作为催化剂，优化反应条件，研究在聚合物负载的亲电硒的诱导下，烯烃与聚合物负载硒试剂形成碳-硒键的同时，烯烃与苯环上未官能化的 CH 形成新的碳-碳键的反应，并将这一方法用于四氢萘类和四氢苊烯类化合物的固相合成。从如图所示反应过程可知：要实现这一反应取决于亲电硒试剂、Lewis 酸和取代基 R1这三个主要因素。Lewis acid(cat)NR1 NR1R2SeR2R3 R3Se,Ts NR1R2R3TsTs Se亲电硒试剂和 Lewis 酸的种类决定了有机硒对富电子或缺电子的烯烃均能进行亲电加成形成硒鎓离
16、子。而苯环上取代基 R1的电子效应和取代位置对苯环邻位的 CH 的电子云密度有着直接的影响，同时还影响着新形成碳-碳键的区域选择性。因此聚合物负载的亲电硒试剂、Lewis 酸、R1、R2、R 3和相应的反应条件的优化以及中间体树脂 3、4、11 的衍生化反应是本项目研究的重点内容。具体为： 合成不同的聚合物负载亲电硒试剂如：聚合物负载硒溴试剂、聚合物负载硒基丁二酰亚胺等，用于形成碳-碳键反应研究。 解决聚合物负载硒基丁二酰亚胺怕湿不稳定的缺点，采用合成稳定的聚苯乙烯负载硒基丙烯，并以之为原料原位生成聚合物负载硒基丁二酰亚胺（PSSS）进行反应。 （如图所示）Se NCS NOOSe Cl 合成
17、一系列 R1为强推电子基（如 CH3O-） ，及分子内烯烃为缺电子或富电子烯的化合物作为底物进行反应。研究 R1的取代位置对形成碳-碳键反应的区域选择性的影响。 研究 R2 和 R3对反应的影响。 用过氧化氢进行硒树脂的氧化“切割” ，合成异喹啉化合物。 从聚合物负载硒基四氢异喹啉，继而合成2位上代不同取代基的四氢萘化合物。 以文献为基础进行各种衍生化反应条件的摸索和应用。（ 2） 项 目 具 备 的 其 它 条 件 本项目是依托长期从事有机硒化学研究及组合化学研究的科研小组以往的研究基础上进行，科研基础系统扎实。 指导教师具有多年从事有机硒试剂特别是聚合物负载有机硒试剂参与的固液相组和合成研究经验。 科研小组除了具有旋转蒸发仪等有机合成常规仪器外还具有无水无氧操作反应仪器和-80低温反应仪，为化合物合成提供了硬件条件； 学院具有傅里叶红外、核磁共振、高分辨质谱等化合物结构分析鉴定仪器，为合成化合物的结构鉴定提供了硬件支撑； 学校图书资源和网络数据库为新方法的建立和化合物的合成提供了丰富的文献资源。（三）预期成果（成果的具体形式，如：申请专利、公开发表论文、制作科技实物（含软件程序）等，可以同时有多种成果形式）（1）建立聚合物负载有机硒试剂参与合成异喹啉化合物的新方法；（2）合成 15-25 个异喹啉化合物。（3）发表 SCI 论文 1 篇；
