1、肾性贫血诊断与治疗 -中国专家共识（2014） 暨最新进展 北京环生 小净透析 邓立武,主 要 内 容,一、肾性贫血诊断与评估二、铁剂治疗三、红细胞生成刺激剂 （ESAs/EPO）治疗四、输血治疗五、最新进展（肾性贫血治疗新篇章）,慢性肾脏病CKD肾性贫血,（1）CKD普遍存在，发病率高，随肾功能下降而增加，CKD15期发病率分别为：22.0%37.0%45.4%85.1%98.2%。严重影响生存率与生活质量，随贫血程度加重而进一步降低。（2）积极纠正贫血，显著改善患者生存质量与生理功能，并缩短住院时间，减少并发症。（3）循证医学证据逐渐增多，新型药物不断问世。（4）推进中国专家共识，促进肾性
2、贫血“规范”诊断与治疗。,加拿大多研究中心446名患者资料,一、肾性贫血诊断与评估,肾 性 贫 血 定 义（1）慢性肾脏病，促红细胞生成素ESAs/EPO相对或者绝对不足。（2） 尿毒症患者部分毒性物质，以及机体内环境异常（邓注：非共识内容）干扰红细胞生成和代谢等。,一、肾性贫血诊断与评估,肾 性 贫 血 诊 断（1）WHO推荐海平面水平地区（年龄15岁）血红蛋白，（酌情考虑居住地海拔高度，海拔1Km-Hb4%）。 男 性130 g/L 女 性（非妊娠120或妊娠110）g/L （2）贫血诊断主要依靠检测血红蛋白水平，但需要结合其他指标以评估贫血的种类，需要鉴别诊断。（3）轻度贫血130/12
3、0/110 g/L，中度贫血90 g/L，重度贫血60 g/L。,一、肾性贫血诊断与评估,肾 性 贫 血 评 估 指 标（1）血常规（Hb、RBC、MCV、MCH、MCHC）（2）网织红细胞计数（3）铁指标（血清铁蛋白SF、转铁蛋白饱和度TSAT）（4）必要时检测维生素B12、叶酸、骨髓穿刺、粪便隐血等项目的检查。,一、肾性贫血诊断与评估,肾 性 贫 血 监 测 频 率（1）临床提示贫血，请检测血红蛋白。（2）无贫血病史 CKD 13期，至少检查 Hb 1次/12月； CKD 4期，至少检查 Hb 1次/6月； CKD 5/5D，至少检查 Hb 1次/3月。（3）有贫血病史 CKD 35期未透
4、，CKD 5P，至少检查 Hb 1次/3月； CKD 5D，至少检查 Hb 1次/1月。,二、铁 剂 治 疗,（1）血透患者透析管路失血、频繁采血等导致铁丢失。（2）某些药物与炎症状态（内环境紊乱）影响铁吸收。（3）CKD贫血患者常存在一定程度的铁缺乏。（4）CKD贫血常规进行铁状态评价，积极寻找铁缺乏诱因。（5）铁缺乏导致EPO治疗反应差。（6）根据铁储备状态，予以相应铁剂补充。（7）有效补充铁剂，可改善贫血，减少ESAs/EPO剂量。（8）某些患者单纯补铁，即可改善贫血。（？）,二、铁 剂 治 疗,铁状态评价与监测（1）铁状态评价，常规使用血清铁蛋白SF和转铁蛋白饱和度TSAT；条件具备时
5、参考网织红细胞血红蛋白含量，目标值29.0 pg/cell。（2）铁状态监测，1次/3月，（指接受稳定ESAs/EOP治疗的所有CKD患者、未接受ESAs/EOP治疗的CKD 35期非透析与维持性血液透析患者）。（3）铁状态监测增加频率，当开始ESAs/EPO治疗时；调整ESAs/EPO剂量时；伴出血存在时；监测静脉铁剂治疗疗效时；合并炎性感染时等。,二、铁 剂 治 疗,铁剂应用指征（1）CKD贫血，铁蛋白SF500g/L、转铁蛋白饱和度TSAT30，积极推荐静脉铁剂治疗。 非透析患者，首次治疗贫血，可先行口服铁剂13个月治疗，若无效易为静脉铁剂； 单独接受ESAs/EPO治疗，需要提高血红蛋
6、白水平； 单独接受ESAs/EPO治疗，希望减少EPO剂量；（2）铁蛋白SF500g/L，原则上不常规静脉补铁。 高剂量ESAs/EPO治疗，难以改善贫血，排除急性炎症，建议试用铁剂治疗。,二、铁 剂 治 疗,铁剂用法和用量：（1）非透析和腹透患者，可口服/静脉补铁，血透患者优选静脉补铁。（2）口服：剂量200mg/d，13个月后再次评价铁状态，如果铁状态、血红蛋白未达标，或口服铁剂难以耐受者，推荐静脉补铁。（3）静脉：剂量100mg/次10次/疗程，疗程完成后再次评价铁状态，铁蛋白SF500g/L、转铁蛋白饱和度TSAT30，或血红蛋白未达标 在ESAs/EPO（100150）IU/Kg时
7、，再重复治疗一疗程。,二、铁 剂 治 疗,铁剂用法和用量（3）当铁状态达标后，酌情铁状态、对铁剂反应、血红蛋白水平、ESAs用量及反应、近期并发症等情况，（辨证论治），调整铁剂剂量与间隔时间，推荐铁剂100mg/l2周。（4）血清铁蛋白800g/L或转铁蛋白饱和度TSAT50，停止静脉补铁3个月，随后再评价铁状态，当血清铁蛋白800g/L和转铁蛋白饱和度TSAT50，恢复静脉补铁，每周剂量需减少（3050）%。,二、铁 剂 治 疗,铁剂治疗注意事项（1）应用前配备应急抗过敏药物，如肾上腺素、地塞米松、异丙嗪、抗组织胺药品等，以及必要的急救复苏设备。（2）本品100mg只能与生理盐水100ml混
8、合使用，禁止与其他药物混合。（3）静脉应用铁剂，初次剂量治疗时，首先 20mg:1ml 输注，无过敏反应时，再继续输注余下剂量（邓注）。（4）谨防静脉液体外渗漏，局部酸麻肿胀痛，100mg:100ml输注T15min，注射速度过快，会引发低血压。（5）用药1小时内，严密监护。,二、铁 剂 治 疗,铁剂治疗注意事项（6）及时评估严重不良反应。（7）具有活动性全身感染时，禁止使用静脉铁剂。（8）具有支气管哮喘、过敏史、铁结合率低、叶酸缺乏，严重肝功能不良、急性局部感染、慢性感染患者请务必谨慎使用。（9）静脉铁剂会引发潜在致命性过敏反应或类过敏样反应，轻度过敏反应当肌注激素/服用抗组胺类药物，重度过
9、敏应立即给予肾上腺素。（10）静脉外渗漏处理步骤：首先用少量生理盐水清洗，再以粘多糖软膏或油膏涂搽在针眼处，禁止按摩局部。严重者局部合理处理。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,（1）促红素EPO由肾皮质的近曲小管的管周细胞分泌，具有166氨基酸的糖蛋白。（1957年）（2）EPO与红系干细胞表面的红细胞生成素受体结合，刺激、促进红系干细胞增殖、分化和成熟，使红细胞数增多，血红蛋白含量增加。稳定红细胞膜，增强红细胞抗氧能力。（3）上世纪60年开始重视研究，80年代克隆出表达人类EPO基因，发现肝肾细胞（肝肾同源？）、巨噬细胞中存在EPO-RNR，并首次用于纠正肾性贫血，1989年F
10、DA批准临床治疗肾性贫血。90年代用于治疗骨髓性贫血。（4）EPO早年从尿中提取，80年代通过遗传工程人工合成，80年代末美国重组rh-EPO研究成功问世，经基因重组获得。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,治疗前准备：（1）接受ESAs/EPO治疗前，应权衡因减少输血和缓解贫血相关症状带来的利与弊。（2）接受ESAs/EPO治疗前，首先应妥善处理好各种导致贫血的可逆性因素如铁缺乏、炎症状态等。（3）对于CKD合并活动性恶性肿瘤患者，应用ESAs/EPO治疗时应高度警惕，尤其是以治愈为目的的活动性恶性肿瘤患者和既往有卒中史的患者。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,治疗
11、时机（1）血红蛋白Hb100g/L的，非透析成人CKD患者，根据血红蛋白下降程度、前期铁剂治疗反应、ESAs/EPO治疗风险、输血风险，以及是否存在贫血临床症状，个体化权衡决策应用ESAs/EPO。（2）鉴于成人透析患者血红蛋白Hb下降速度非透析患者，建议血红蛋白Hb100g/L时，即开始ESAs/EPO治疗。（3）血红蛋白Hb100g/L的某些肾性贫血患者，比如心血管病变心绞痛频发时等，可以个体化使用ESAs/EPO治疗，以改善部分患者的生活质量。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,治疗靶目标（1）血红蛋白Hb（110 130）g/L，但不推荐Hb130g/L；（2）根据患者年龄
12、、透析方式、透析时间、生理需求、ESAs/EPO治疗时限，以及并发心血管疾病状况等，调整剂量。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO初始剂量与用法（1）初始剂量，建议 rhEPO （50100） IU/kg，3次/周，或104 IU 1次/周，皮下/静脉。（2）推荐根据患者血红蛋白水平、身体质量、临床情况、ESAs/EPO类型、给药途径等决定初始用药剂量。（3）治疗目标，血红蛋白（1020 ）g/L/月，避免Hb20 g/L/月。（4）监测血红蛋白Hb水平，初始治疗期间至少1次/月；维持治疗期问，CKD非透析患者至少1次/3月，CKD 5D至少1次/月。,三、红细胞生
13、成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO用量与调整（1）推荐综合分析，在ESAs/EPO治疗1个月后调整剂量。（2）如血红蛋白Hb未达目标值，则剂量增加，每次20 IU/kg，每周3次；或104IU，每3次/2周。（3）血红蛋白Hb130g/L时，则剂量降低，大约25。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO用量与调整（4）如血红蛋白Hb持续升高，则暂停给药；直到血红蛋白开始下降，将剂量减量约25后再开始给药。 或者，检测血红蛋白Hb 1次/周，对进一步升高进行评估，尤其是网织红细胞计数及其趋势。如在任意2周内血红蛋白Hb10g/L，则剂量降低约25。（5）需
14、要注意，已经达标的血红蛋白Hb值很容易或者高或者低于理想范围，调整ESAs/EPO剂量的频率，应该根据初始治疗Hb速度、维持治疗Hb稳定情况、Hb监测频率等决定。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO用量调整：（6）需要下调，已经达标的血红蛋白Hb时，则应减量ESAs/EPO，但不建议停药，因长时间停药可能导致Hb持续降低。（7）严重感染、手术后等均可明显改变患者对ESAs/EPO的反应性。（8）当贫血特别严重、ESAs/EPO治疗反应性极差时，主张给予输血。禁止增加ESAs/EPO剂量/原剂量继续给药。（9）积极查找ESAs/EPO低反应性的原因，详细参见其诊断和处
15、理。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO用药途径：（1）CKD肾性贫血非透析患者、腹膜透析患者，建议采用皮下注射给药。 （相对疗效：皮下注射静脉注射）（2）血液透析/滤过患者，建议采用静脉注射给药。 （相对剂量：静脉注射皮下注射）。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO低反应性原因（1）初始性ESAs/EPO反应低下-按照患者体重计算的适量ESAs/EPO治疗1个月后，血红蛋白Hb水平与基线值相比无增加。（2）获得性ESAs/EPO反应低下-维持ESAs/EPO剂量治疗后，为维持血红蛋白Hb稳定，曾两次增加剂量50。,三、红细胞生成刺激剂(
16、ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO低反应性原因：（3）ESAs/EPO低反应性原因，最常见的是铁缺乏，其次是合并感染炎性疾病、慢性失血、甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、维生素缺乏、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、营养不良、溶血、透析不充分、应用ACEI/ARB和免疫抑制剂、脾功能亢进、红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血PRCA等情况。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO低反应性处理（1）评估患者ESAs/EPO低反应性的类型，对因治疗。（2）对因治疗后仍疗效不佳者，建议采用个体化方案治疗，并评估血红蛋白Hb下降、继续ESAs/EPO治疗和输
17、血治疗的风险。（3）对初始和获得性治疗反应低下患者，最大剂量不应高于初始剂量或稳定剂量的2倍。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO低反应性处理（4）rh-EPOAb介导的纯红细胞性再障PRCA 诊断：rh-EPO治疗8周后，出现血红蛋白Hb（510） g/L/周；须输注红细胞悬液才可维持Hb；血小板Plat和白细胞WBC正常；且网织红细胞绝对计数104/l。确诊必须有rh-EPOAb阳性+骨髓象检查严重红系增生障碍。 治疗：疑似/确诊，停用任何ESAs/EPO，采用免疫抑制剂、雄激素、大剂量静脉丙种球蛋白治疗，必要时输血，最佳手段肾移植。,三、红细胞生成刺激剂(ES
18、As/EPO)治疗,ESAs/EPO不良反应（1）高血压：CKD监测血压，尤其是ESAs/EPO初始治疗时，对于轻度血压升高则是改善贫血正常反应，一般无须停止或中断治疗，难以控制的恶性高血压除外。（2）血管通路血栓：无论自体内瘘还是人造血管，无须增加监测，无须增加肝素用量。（3）癫痫：癫痫病史不是ESAs/EPO治疗的禁忌证，一般不限制患者活动。当患者伴有难以控制的高血压，或体重质量明显增加时，应防止癫痫发作。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO不良反应（4）肌痛与输液样反应：通常发生在应用ESAs/EPO12 h后，表现为肌肉疼痛、骨骼疼痛、低热出汗等，可持续12
19、 h，2周后自行消失。严重者可给予非类固醇类解热镇痛药，并减慢ESAs/EPO输注速度？。（5）高钾血症：该药治疗使红细胞比容增加、有效血浆容量减少，透析不充分、食量增加摄钾增多等原因可使血钾升高（？），发生率1，故无须加强监测。（语无轮次）（6）高钙血症：该药治疗使钙离子细胞内流增加，但一般不会引起血钙波动，不必频繁监测血钙水平。,三、红细胞生成刺激剂(ESAs/EPO)治疗,ESAs/EPO不良反应（7）其他并发症： 报道显示，ESAs/EPO治疗可见血管内膜增生、血管狭窄、深静脉血栓、皮疹、心悸、过敏反应、虹膜炎样反应、脱发等，但发生率很低。 回顾性纵向队列研究显示，随着ESAs/EPO
20、剂量增加，CKD患者全因死亡率、心血管疾病死亡率，以及住院率均随之上升。 药物医源性死亡率 ，提示 “是药均有三分 ”！,四、 输 血 治 疗,输血治疗原则（1）对于CKD肾性贫血，在病情允许情况下，应尽量避免输注红细胞，以减少输血反应风险。（2）对于器官移植患者，在病情允许情况下，应尽量避免输注红细胞，以减少发生同种致敏风险。,四、 输 血 治 疗,输血适应症及注意事项：（1）遵循输血法及患者情况，采取红细胞成分输血，确定属于严重贫血，输血纠正贫血的可能性较大，确定通过成分输血可以减轻相应症状及体征。如急性失血致血流动力学不稳定、手术失血急需补充血容量、ESAs/EPO治疗不敏感伴慢性失血患
21、者等。（2）对于肾性性贫血，需要权衡红细胞成分输血与ESAs/EPO治疗的利弊，下列必要情况时进行红细胞成分输血：ESAs/EPO治疗无效如血红蛋白病、骨髓衰竭、ESAs/EPO耐药；ESAs/EPO治疗的风险获益如既往或现在患有恶性肿瘤，既往有脑卒中史；主要根据贫血所导致的临床症状，判断必须就进行输血治疗时。,四、 输 血 治 疗,输血适应症及注意事项：（3）血红蛋白Hb70g/L，且需要提高血液携氧能力时；（4）血红蛋白Hb60g/L，并伴有明显缺氧症状时；（5）安静时心率100次/min，活动后心率120次/min，难以耐受贫血性心肌缺氧，或心功能衰竭，或出现奔马律时；（6）血红蛋白Hb
22、80g/L，高危患者年龄65岁，合并心血管或呼吸道疾病，对贫血耐受性差时；,四、 输 血 治 疗,输血适应症及注意事项：（7）对于急性出血、不稳定性心绞痛，术前需要快速纠正血红蛋白等紧急情况下，需要快速纠正贫血稳定患者全身情况，输注红细胞利弊时。（8）血红蛋白Hb100g/L时，不推荐输血。,四、 输 血 治 疗,输血治疗风险（1）溶血反应：发病通常急骤，可在输血开始1h左右发生，见于ABO/Rh异型输血，若可疑立刻停止输血，给予支持治疗。（2）发热反应：多为输血期间或输血后数小时内出现发热，见于多次输血、妊娠后会产生抗白细胞HLA抗体，给予对症治疗。输血时须滤除白细胞。,四、 输 血 治 疗
23、,输血治疗风险（3）过敏反应：表现为瘙痒、皮疹、胸背痛等，通常由于供血浆中存在过敏源导致，输血前或开始输血时可预防性给予抗组胺制剂。一旦发生过敏反应，应立刻停止输血。轻度抗组胺药物即可控制，输血可重新开始。严重过敏反应需要注射肾上腺素，少数情况下需要皮质类固醇治疗。,四、 输 血 治 疗,输血治疗风险（4）输血相关性急性肺损伤：表现为口唇紫绀、呼吸困难等严重缺氧，严重威胁患者生命。由于供血浆中的抗血细胞抗体在肺部凝集白细胞，其颗粒脱落阻塞呼吸引发。给予吸氧等支持对症处理。,四、 输 血 治 疗,输血治疗风险（5）枸橼酸盐ACD中毒：表现为口周麻木、恶心呕吐、腹部不适、面色苍白、心率下降等低血钙
24、症状，多见于患者体温过低、肝功能不全、血钙偏低时，给予积极补充钙剂处理。（6）高钾血症：较易发生于CKD患者输注库存7天以上的血液，以及输血期间机械性溶血、输血溶血 等，按高血钾对症处理。,四、 输 血 治 疗,输血治疗风险（7）移植物抗宿主病：通常发生在骨髓移植情况下，将有免疫能力的淋巴细胞，移植输注给免疫抑制患者。但在输血时，血液成分中的少量活性淋巴细胞，其经自发增殖后可在免疫功能受抑制的受血者中发生本病。预防方法是对血液制品进行辐射。当输人类白细胞抗原HLA相容性血液成分时，亦需滤除干细胞。,四、 输 血 治 疗,输血治疗风险（8）血液传播疾病：由于供者血液检查不严格，或处在某些感染窗口
25、期 ，或存在某些未列入常规检测的致病微生物，或血液在采集、存储和使用过程中受到污染，输血后导致血液传播相关疾病/感染。常见输血途径传播的疾病包括乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染、梅毒 等。主要预防措施是严格规范血液采集、保存和使用过程。定期进行监测。,五、肾性贫血治疗新篇章,低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂 HIF-PHI 2017年在中华医学会肾脏病学分会CSN学术年会，两项随机、多中心、大样本的III期临床研究结果公布。 罗沙司他突破肾性贫血治疗的瓶颈，为肾性贫血治疗开启了新篇章。,五、肾性贫血治疗新篇章,五、肾性贫血治疗新篇章,传统（现代医学曾经）认为，促红细胞生成素ESAs/EPO产生不足
26、，是导致肾性贫血的最最重要的原因，然而这一观点正经受挑战。 研究显示，肾性贫血是由多种致病因素、多机制导致的疾病，其中，低氧诱导因子HIF作为细胞转录因子，通过对 ESAs/EPO、铁代谢等下游靶基因表达的调控，促进红细胞生成，使机体恢复氧平衡，而其亚单位 HIF-的降解受 HIF-脯氨酰羟化酶调节。,五、肾性贫血治疗新篇章,罗沙司他（Roxadustat） 用于治疗肾性贫血，首个口服小分子 HIF-PHI，能够在氧分压正常的情况下，抑制 HIF-脯氨酰羟化酶，稳定 HIF-，促内源性ESAs/EPO 生成，改善铁吸收利用，综合、调控、促进红细胞生成。 临床研究显示出卓越的疗效，安全性良好。,五、肾性贫血治疗新篇章,研究数据显示，罗沙司他对 CKD 非透析与透析患者的肾性贫血均有显著疗效。 此外，C-反应蛋白CRP（炎症标志物）的亚组分析显示，无论患者是否合并感染炎症，罗沙司他均可有效提高和维持 Hb 水平，而EPO 对于炎症受试者，增加剂量，也难以提高 Hb 水平。 在临床安全性方面，初步研究结果尚未发现新出现或非预期的非安全信号，尚有待进一步长期观察的结果。 罗沙司他综合调控肾性贫血，有望引领新变革。,五、肾性贫血治疗新篇章,低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗 沙 司 他,感谢聆听，请批评指正！,
